阿加曲班合成工藝流程設(shè)計.doc

。合肥工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)院項目設(shè)計作業(yè) 設(shè)計題目：20t/a阿加曲班的合成工藝流程設(shè)計 精選資料，歡迎下載 目錄1、 綜述-22、 工作流程說明-3（1） 、工藝流程框圖-4（2） 、物料衡算-5（3） 、設(shè)備類型與大小-15（4） 、帶控制點的工藝流程圖-19（5） 、工藝優(yōu)化說明-20（6） 、工藝流程與安全操作說明-21（7） 、三廢排放及防治-26（8） 、過程技術(shù)與GMP規(guī)范響應(yīng)性-30三、小結(jié)-32精選資料，歡迎下載一、綜述 阿加曲班為白色、無臭的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S構(gòu)型混合物組成，其比例約為6535。從乙醇結(jié)晶，熔點188191。其一水合物：C23H36N6O5SH2O。 141396-28-3。從含水乙醇結(jié)晶，熔點176-180。D27+76.1(C=1，0.2mol/L鹽酸)。 阿加曲班是一種合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性地結(jié)合，從而發(fā)揮競爭性的抑制作用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶。 本組的課程設(shè)計題目是：20t/a阿加曲班的合成工藝流程設(shè)計。經(jīng)過查閱相關(guān)的文獻資料，本組確定的阿加曲班合成路線如下： 該阿加曲班-水合物合成路線共涉及五步反應(yīng)、各步反應(yīng)收率較高，操作簡單，工藝穩(wěn)定，純度較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。二、工作流程說明細化單元操作工藝流程框圖工藝路線選擇查閱相關(guān)資料 物料衡算、繪制物料平衡圖確定生產(chǎn)工藝流程、繪制生產(chǎn)工藝流程示意圖確定設(shè)備類型與大小工藝流程與安全操作說明、三廢排放及防治、過程技術(shù)與GMP規(guī)范響應(yīng)性帶控制點的工藝流程圖 （1） 工藝流程框圖（2） 物料衡算2.1生產(chǎn)周期：工序一二三四五六七八九十十一時間3.5h4.5h2h20h3h17h0.5h6.5h1h12.5h1h總時間78h具體工序時間說明：工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氫氧化鈉水溶液、縛酸劑碳酸鈉加入反應(yīng)釜并攪拌使其溶解，降溫至-50，需0.5h（包括開工前設(shè)備檢查），將3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氫呋喃溶液滴加至反應(yīng)釜中，需0.5h，升溫至2530，繼續(xù)攪拌兩小時，將反應(yīng)體系PH調(diào)為2.7，合計2.5h?？倳r間3.5h。工序二：濃縮，加甲醇，再次濃縮，總時間4.5h。工序三:殘余物過濾，濾餅用純化水洗滌3次，計1h,干燥得中間體1，四氫呋喃加入攪拌使其溶解，計1h?？倳r間2h。工序四：中間體1的四氫呋喃溶液加入反應(yīng)釜中，三氯氧化磷溶于四氫呋喃緩慢滴入反應(yīng)釜中，然后將（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氫呋喃溶液加入反應(yīng)釜中，半個小時滴加完畢，合計1.5h，滴加三乙胺，升溫至05，攪拌反應(yīng)兩小時，合計3h，反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層，需時1h，反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層，需時1h。濾液進行減壓濃縮，計2h，無水乙醇加入反應(yīng)釜，2530下攪拌至全溶，調(diào)PH至910，計時1h，室溫下攪拌反應(yīng)至原料點消失，計時10h，反應(yīng)液減壓濃縮，計時2h，加入水，調(diào)PH為9，計時0.5h,總時間20h。工序五：將上工序料液用乙酸乙酯萃取兩次，計時1.5h，調(diào)PH為5，用四氫呋喃萃取兩次，計時1.5h，總時間3h。工序六：將上工序料液用飽和氯化鈉洗滌兩次，合并有機相，減壓濃縮，計時3h，加入無水乙醇溶解，加入冰醋酸，鈀碳，加入高溫反應(yīng)釜內(nèi)，用氫氣置換，7080反應(yīng)十二小時，合計14h，總時間17h。工序七：將上工序反應(yīng)液用硅藻土過濾,總時間0.5h。工序八：濾液減壓濃縮，計2h，殘余物中加三氯甲烷，調(diào)PH為57，計0.5h,靜置分層，收集有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，計1.5h,濾液在4050下減壓濃縮計時2h,總時間6.5h。工序九：回流，總時間1h。工序十：攪拌結(jié)晶，總時間12.5h。工序十一：過濾干燥，總時間1h。2.2 生產(chǎn)過程中各物質(zhì)的理化性質(zhì)性質(zhì)物質(zhì)N-硝基-L-精氨酸3-甲基喹啉-8-磺酰氯三乙胺（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯四氫呋喃無水乙醇三氯甲烷乙酸乙酯三氯氧化磷甲醇熔點（）257158-159-114.8閃點：90.5C -108.4-114.1-63.5-841.25-98沸點（）371.589.5226.165-6678.361.377105.864.5-64.7分子式C6H13N5O4C10H8ClNO2SC6H15NC9H17NO2C4H8OC2H6OCHCl3CH3COOC2H5POCl3CH3OH相對密度1.6591.4240.70.9690.890.791.500.9021.6450.7918摩爾質(zhì)量（g.mol1)219.1985241.69101.19171.236872.1146.068119.3988.11153.3332.04備注室溫下保存閃點178.5外觀無色油狀液體，有強烈氨臭水溶性微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多數(shù)有機溶劑閃點90.5密封保存儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房在光照下遇空氣逐漸被氧化生成劇毒的光氣，故需保存在密封的棕色瓶中。無色透明液體，易揮發(fā)，對空氣敏感，能吸收水分無色透明的帶刺激性臭味的液體密封保存2.3 物料衡算年目標(biāo)產(chǎn)量20t生產(chǎn)余量1.3t年工作日320d批產(chǎn)量35kg批投料時差12.5h 每批次產(chǎn)量：35kg，則由實驗放大5310倍，令最后阿加曲班原料藥的純度為99%，其他各中間體及原料的純度為95%。依據(jù)工業(yè)生產(chǎn)實際各個單元操作中產(chǎn)生的損失如表格所示：單元操作投料轉(zhuǎn)移物料濃縮冷卻結(jié)晶干燥抽濾總計損失0.2%0.1%0.2%0.3%0.4%0.2%1.4% 一：中間體一的制備產(chǎn)率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,質(zhì)量84kg，投入氫氧化鈉溶液723.78L（922.81kg），碳酸鈉57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯434.268mol(105kg)，四氫呋喃724L(644.36kg)，甲醇977L（773.588kg），純化水362*3L。1、 反應(yīng)方程式2、 物料平衡表輸入輸出名稱質(zhì)量組分名稱質(zhì)量組分N-硝基-L-精氨酸84kg（361.89mol）2.287%中間體一140kg(315.57mol)3.812%3-甲基喹啉-8-磺酰氯105kg（434.268mol)2.859%3-甲基喹啉-8-磺酰氯17.5kg0.476%氫氧化鈉溶液723.78L（922.81kg25.124%碳酸鈉57.540kg1.567%碳酸鈉54.663kg1.487%四氫呋喃724L(644.36kg)17.533%四氫呋喃641.1382kg17.45%甲醇977L（773.588kg）21.045%甲醇768.173kg20.909%純化水三次投入量362*3L（1086kg）29.567%水1949.7kg53.0569%副產(chǎn)物及雜質(zhì)31.5kg0.8576%損失70.4279kg1.906%總計3673.298kg100%總計3673.298kg100%二：由中間體一合成中間體二產(chǎn)率82.2%，需中間體一259.4/82.2%=315.57mol,質(zhì)量315.57*422/ 0.95=140kg,需四氫呋喃1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol(67.452kg)，需三乙胺94.67kg，需飽和食鹽水2367L（3148kg）分兩次投入。1、反應(yīng)方程式（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 2、物料平衡表輸入輸出名稱質(zhì)量組分名稱質(zhì)量組分中間體一140kg(315.57mol)2.656%中間體二178kg(259.4mol)3.377%（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯67.452kg(394.46mol)1.2796%（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯13.49kg0.2559%四氫呋喃1959L（1743.51kg）33.068%四氫呋喃1728.67kg32.796%三氯氧化磷78kg1.48%三氯氧化磷29.529kg0.5597%飽和食鹽水2367L（3148kg）59.734%飽和食鹽水3138.556kg59.53%三乙胺94.67kg1.796%副產(chǎn)物及雜質(zhì)110.632kg2.099%損失72.761kg1.38%總計5271.632kg100%總計5271.632kg100%三：由中間體二合成中間體三產(chǎn)率為75.4%，中間體二的物質(zhì)的量195.6/75.4%=259.4mol，質(zhì)量 259.4*570/0.95=178kg.需無水乙醇1297L(1024.63kg)，需水217L(217kg)，乙酸乙酯434L(348.068kg)，四氫呋喃872L(776.08kg)，飽和氯化鈉436L(579.88kg),假設(shè)加入氫氧化鈉600mol（2.4kg）.1、反應(yīng)方程式氫氧化鈉 2、 物料平衡表輸入輸出名稱質(zhì)量組分名稱質(zhì)量組分中間體二178kg(259.4mol)5.694%中間體三113kg(159.6mol)3.61%無水乙醇1024.63kg(1297L)32.778%副產(chǎn)物及雜質(zhì)65.646kg2.1%氫氧化鈉2.4kg(600mol)0.076%無水乙醇1021.556kg32.68%乙酸乙酯348.068kg(434L)11.13%乙酸乙酯347.024kg11.1%水217kg(217L)6.94%四氫呋喃771.423kg24.664%四氫呋喃776.08kg(873L)24.82%水214.83kg6.87%飽和氯化鈉溶液579.88kg(436L)18.55%氯化鈉溶液576.9806kg18.457%氫氧化鈉1.36kg0.0435%損失14.2384kg0.455%總計3126.058kg100%總計3126.058kg100%四：由中間體三合成中間體四，產(chǎn)率49.8%。中間體三物質(zhì)的量97.4/49.8%=195.6mol，質(zhì)量195.6*553/95%=113.86kg，需無水乙醇1485L(1173kg),需三氯甲烷435L(652.5kg),假設(shè)反應(yīng)釜中沖入400mol（0.8kg）氫氣。1、 反應(yīng)方程式：氫氣 2、 物料平衡表 輸入 輸出名稱 重量組成名稱 重量組成中間體3113.86kg（195.6mol）5.86%中間體453kg(97.4mol)2.73%副產(chǎn)物及雜質(zhì)61.26kg3.16% 氫氣0.8kg(400mol)0.04%氫氣0.4kg（200mol）0.02%三氯甲烷435L(652.5kg)33.63%三氯甲烷647.9325kg33.40% 無水乙醇1485L（1173kg）60.46%無水乙醇1164.789kg60%損失12.7785kg0.65%總計1940.16kg100%總計1940.16kg100%五：由中間體四精制得阿加曲班，實驗室產(chǎn)率為71%，實際工業(yè)產(chǎn)率為70%。則批產(chǎn)量35kg阿加曲班原料藥中含純阿加曲班 35*99%=34.65kg（68.2mol）。中間體四物質(zhì)的量為68.2/70%=97.4mol，質(zhì)量97.4*508/95%=53kg。由計算得，需純化水2061L。1、 反應(yīng)方程式： 2、物料平衡表：輸入輸出名稱 質(zhì)量 組分名稱 質(zhì)量組分粗阿加曲班53kg(97.4mol) 2.5%精制阿加曲班35kg1.656%純化水2061kg（2061L）97.5%水2000kg94.61%雜質(zhì)18kg2.89%損失61kg2.89%總計2114kg100%總計2114kg100%2.4 物料平衡圖 （三）確定設(shè)備類型及大?。?） 工序一（縮合）加入物料：氫氧化鈉723.78L四氫呋喃724L選型：一臺公稱容積2000L的K系列K2000不銹鋼反應(yīng)釜,具體參數(shù)如下；部件名稱罐內(nèi)夾套填料密封機械密封設(shè)計壓力（Mpa)0.20.40.6設(shè)計溫度（）200200200工作溫度（）0180高電壓實驗（KV)20瓷層厚度（mm)0.82.0耐溫差急變性（）冷沖擊110 熱沖擊120本反應(yīng)溫度在-50,廠家可以根據(jù)溫度提供定制。（2）工序二（減壓濃縮）上一步反應(yīng)液1400L選型：1臺實際容積V=2000L的ZN-2000減壓濃縮罐.參數(shù)加熱釜容積（L)夾套壓力(Mpa)蒸發(fā)能力（kg/h加熱面積（）冷凝面積（）冷卻面積（）受液槽容積（L)耗能（kg/h)真空度（Mpa)ZN-200020000.093505.5143185000403-0.09（3）工序三（過濾洗滌干燥）選型：洗滌過濾干燥一體機，日過濾量約1300L，工作量較小可以選用過濾效果較好，功能較多的一體機。具體參數(shù)如下。標(biāo)準型號過濾面積（）內(nèi)直徑（mm)公稱容積（L)簡體高度（mm)濾餅高度（mm)漿葉提升高度（mm)攪拌電機功率（KW)設(shè)備凈重（Kg)設(shè)備總高（mm)12001.01200128010002503507.541473835 （4）工序四（縮合+水解）縮合加入物料：四氫呋喃（總體積）1959L三乙胺135L飽和食鹽水2367L 酯水解加入無水乙醇1297L兩步反應(yīng)在一個反應(yīng)釜里進行，因此滿足最大工作量的需求即可，又反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，且涉及到溫度切換，所以我們選用耐堿且易于溫控的工程容量為6000L的外盤管式不銹鋼反應(yīng)釜，具體參數(shù)如下：公稱容量（L)實際容量（L)電熱功率（kw)簡體直徑（mm)外盤管傳熱面積（m）內(nèi)盤管傳熱面積（m）結(jié)構(gòu)類型電機功率（kw)攪拌速度（n/min)60006600非電加熱180010.3238.7閉式150160（5）工序五（萃?。┻x型：一臺逐級逆流篩板塔，基本原理是輕、重相在每塊塔板上錯流流動，結(jié)構(gòu)簡單，萃取效率高，滿足我們工藝上需要快速分離的要求，是常用的液-液萃取設(shè)備，為了適應(yīng)我們的生產(chǎn)量，具體參數(shù)如下；型號塔身規(guī)格塔身材質(zhì)有效高度CQ-Z150-S1500mm不銹鋼1500mm/2000mm（6）工序六(氫化還原高溫高壓)無水乙醇（反應(yīng)釜中加入的最大液體體積）1485L選型：一臺WHF系列強磁力驅(qū)動攪拌高壓釜容積內(nèi)徑/內(nèi)高盤管傳熱面積設(shè)計壓力Mpa工作溫度 加熱方式夾套工作壓力攪拌轉(zhuǎn)速 r/min電機功率 kw3000L1300/3050582.5-10-40+450夾套蒸汽0.1-1.60500r/min11/15（7）工序七選型：硅藻土過濾機其參數(shù)如下；根據(jù)我們的工作需求（約2t），我們選用面積為0.25,筒體直徑為300mm的過濾機。（8） 工序八（靜置分層+減壓濃縮）加入液體總體積520L由于反應(yīng)釜中加入三氯甲烷，所以我們選用氟樹脂靜電圖層的公稱容積為1000L的反應(yīng)釜。具體參數(shù)如下公稱容積（L）實際容積（L）內(nèi)鍋尺寸(mm)外鍋尺寸(mm)減速機型號電機功率kw攪拌速度n/min1000L1215L12001400B35.560-80(9)工序九（回流）加入純化水體積2061L選型：一臺容量為2500L的回流釜，冷凝裝置為列管式冷凝器。 （10）工序十（結(jié)晶）選型：一臺容積為2500L的結(jié)晶罐（倒錐型），其相關(guān)參數(shù)如下規(guī)格L內(nèi)筒直徑mm夾套直徑mm保濕層mm電動機動率KW攪拌轉(zhuǎn)速25001400150017007.590-120（11）工序十一（過濾干燥）選用和工序三一樣的洗滌過濾干燥機 說明：對于逐級逆流篩板塔的選擇，主要有以下幾個方面的原因：1.逐級逆流篩板塔耗能較少，相比于離心萃取設(shè)備有較高的經(jīng)濟效益。2.逐級逆流篩板塔雖然在一次處理量上少去離心萃取設(shè)備，但是此工藝一次所需萃取量較少，能夠符合萃取要求。3.逐級逆流篩板塔運用于第三步的酯水解反應(yīng)后的萃取分離，對于分離效果有較高的要求，而逐級逆流篩板塔分析其內(nèi)部結(jié)構(gòu)可知：重液在重力以及篩板的作用下，會分散成小液滴，易于輕液萃取劑與之接觸，大幅度的提高萃取效果。（四）帶控制點的工藝流程圖 （五）工藝優(yōu)化說明1、 生產(chǎn)甘特圖由甘特圖可以看出，我們在工序四和工序六會存在物料積存的情況，所以在這兩步中我們都安排了兩臺反應(yīng)釜。2、 工藝優(yōu)化在實驗室合成中，工序四和工序六中分別有8h和12h的無水硫酸鈉干燥過程，據(jù)分析，實驗室中進行干燥是為了提高產(chǎn)率，但在后續(xù)的工序中又加入了水，所以我們認為在工業(yè)生產(chǎn)上不必進行此步驟，這樣我們就節(jié)省了20h的生產(chǎn)時間，大大縮短的生產(chǎn)周期。我們每隔12.5h投一批料，為設(shè)備的清洗維修留足了時間采用部分步驟雙臺設(shè)備的設(shè)計，使批產(chǎn)量減少，一方面我們可以選用較小的設(shè)備，容易生產(chǎn)操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反應(yīng)條件更接近實驗室條件，提高產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量。另反應(yīng)中中有溫度的變化，較小的設(shè)備也可以更快的調(diào)節(jié)溫度。我們生產(chǎn)的阿加曲班合成步驟較多，為了減少設(shè)備，縮小生產(chǎn)車間面積及降低能耗，我們把在多個步驟合并在一臺反應(yīng)釜里進行，如工序四進行縮合和水解兩步反應(yīng)，工序六進行濃縮和氫化還原，符合工業(yè)上盡量減少不必要的閑置設(shè)備的要求。（六）工藝流程與安全操作說明1.工藝流程說明：（1）中間體一的合成：將84kg N-硝基-L-精氨酸、723.78L25%氫氧化鈉水溶液在混料器中混合，然后加入反應(yīng)釜中，再將儲物罐中的和57.540kg縛酸劑碳酸鈉加入反應(yīng)釜中，攪拌使其溶解，冷凍水通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜使反應(yīng)溫度維持在-50。反應(yīng)釜上裝有流量控制閥和溫度顯示裝置，通過控制冷凍水的流速可控制反應(yīng)體系的溫度。將105kg3-甲基喹啉-8-磺酰氯加入混料器使其溶解于724L四氫呋喃中，緩慢滴加入反應(yīng)釜中，換熱器保持體系溫度-50?；旌掀飨露搜b有流量控制裝置以控制混合液的滴加速度。滴加完畢后，熱的水蒸氣通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜使反應(yīng)溫度升溫到2530，繼續(xù)攪拌反應(yīng)兩小時，然后將反應(yīng)物加入減壓濃縮罐中。將儲物罐中的1mol/L稀鹽酸加入減壓濃縮罐中以調(diào)節(jié)體系PH值為2.7，在減壓濃縮罐中減壓濃縮。殘余物通入過濾干燥機，并將儲物罐中的977L甲醇加入過濾干燥機中，再次減壓濃縮。將剩余的甲醇和四氫呋喃殘余物通過冷凝器冷凝，并通過回收罐回收。過濾，濾餅在洗滌、干燥、過濾一體機362L純化水洗滌3次，得到中間體一140kg。 （2）中間體二的合成：將140kg中間體一和1243L四氫呋喃混合加入儲物罐中，因加料速度比反應(yīng)速度快，故將混合物分成兩份分別加入到兩個反應(yīng)釜中，使兩個反應(yīng)釜同時進行反應(yīng)，并使冷凍水通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜以維持反應(yīng)溫度為（-105）。將78kg三氯氧化磷和369L四氫呋喃在混合器中混合后緩慢滴加入兩個反應(yīng)釜中，冷凍水通過管道流經(jīng)混合器以控制滴加溫度為（-105），滴加完畢后，將67.452 kg（2R，4R）-4 甲基-2- 哌啶甲酸乙酯和355L四氫呋喃在混合器中混合，緩慢滴加入兩個反應(yīng)釜中，用冷凍水通過管道流經(jīng)混合器以控制滴加溫度為（-105），30min 滴加完畢后，將94.67kg三乙胺滴加入兩個反應(yīng)釜中。滴加完畢后，冷水通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜以保持體系溫度為05，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h后，反應(yīng)體系在洗滌、干燥、過濾一體機用2367L飽和食鹽水洗滌2 次，再收集、合并有機層，得到中間體二178kg。殘余的四氫呋喃通過回收罐回收。 （3）中間體三的合成：將第一批生產(chǎn)出來的中間體2和1297L無水乙醇加入反應(yīng)釜。在2530下攪拌至全溶，滴加氫氧化鈉溶液調(diào)PH至910，室溫下繼續(xù)攪拌10h至反應(yīng)原料點消失。然后通過調(diào)節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度4045，將反應(yīng)液進行減壓濃縮。加入217L水，NaOH2.4Kg，調(diào)PH為9。加入434L乙酸乙酯萃取兩次，棄去有機相，并將有機相通入廢料存儲罐，回收乙酸乙酯。在水相中加入鹽酸調(diào)節(jié)PH為5，再加入873L四氫呋喃萃取兩次，用436L飽和氯化鈉洗滌兩次，將水相導(dǎo)出反應(yīng)釜到廢料存儲罐中。將釜中有機相進行減壓濃縮。得到中間體3，并將濃縮出來的四氫呋喃通入冷凝器，冷凝后進入廢料存儲罐進行回收。在第一批進入反應(yīng)釜12.5h后，將下一批生產(chǎn)出的中間體2加入到另一反應(yīng)釜中，并進行和第一批相同的操作。從而提高生產(chǎn)效率。（4） 中間體三的合成：在混料槽中將上一步生產(chǎn)出的中間體三用1173Kg無水乙醇溶解，并加入冰醋酸，鈀碳，倒入高溫反應(yīng)釜內(nèi)。打開氫氣閥門，通入氫氣，用氫氣進行置換。通過調(diào)節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度為7080反應(yīng)十四小時，然后將反應(yīng)液通入硅藻土過濾機中過濾，濾液重新通入反應(yīng)釜中減壓濃縮。將濃縮出的無水乙醇等物質(zhì)通入冷凝器中，冷凝后通入到廢料存儲罐中。在殘余物中加入435L三氯甲烷，并用碳酸氫鈉調(diào)PH為57，靜置分層，將水相導(dǎo)出反應(yīng)釜，處理回收。剩余的有機相用2367L飽和氯化鈉溶液洗滌，過濾。通過調(diào)節(jié)熱蒸汽進入量控制溫度為4050，進行減壓濃縮。得到中間體四，并將濃縮出來的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到廢料存儲罐中，（5）阿加曲班一水合物的制備：將中間體四加入回流罐中。打開純化水控制閥，加入2061kg純化水。加熱回流1h后，將反應(yīng)液通入冷凝器緩慢冷卻至0，結(jié)晶12.5小時后，再通入過濾機中過濾，得到阿加曲班。2.安全操作說明：阿加曲班的合成過程中會產(chǎn)生大量的中間產(chǎn)物和雜質(zhì)，它們和原料、溶劑等或多或少都會對人體和生產(chǎn)安全造成不良影響。因此，我們必須首先了解它們的安全性和防治措施。（1） 碳酸鈉為反應(yīng)過程中的縛酸劑，合成中間體一時用于促進反應(yīng)的進行，消耗反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。它具有刺激性和腐蝕性。直接接觸可引起皮膚和眼灼傷。生產(chǎn)中吸入其粉塵和煙霧可引起呼吸道刺激和結(jié)膜炎，還可有鼻粘膜潰瘍、萎縮及鼻中隔穿孔。接觸本品的作業(yè)工人呼吸器官疾病發(fā)病率升高。誤服可造成消化道灼傷、粘膜糜爛、出血和休克。建議操作人員佩戴自吸過濾式防塵口罩，戴化學(xué)安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴橡膠手套。避免產(chǎn)生粉塵。避免與酸類接觸。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。倒空的容器可能殘留有害物。稀釋或制備溶液時，應(yīng)把堿加入水中，避免沸騰和飛濺。（2） 四氫呋喃為反應(yīng)過程中的溶劑、萃取劑，便于物料的反應(yīng)運輸及分離。該物質(zhì)有毒、具刺激性且極度易燃。高濃度吸入后可出現(xiàn)頭暈、頭痛、胸悶、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、惡心、嘔吐等癥狀。其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物。遇高熱、明火及強氧化劑易引起燃燒。接觸空氣或在光照條件下可生成具有潛在爆炸危險性的過氧化物。其蒸氣比空氣重，能在較低處擴散到相當(dāng)遠的地方，遇火源會著火回燃。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩)，戴安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿類接觸。灌裝時應(yīng)控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（3） 稀鹽酸為調(diào)PH用，接觸其蒸氣或煙霧，可引起急性中毒，出現(xiàn)眼結(jié)膜炎，鼻及口腔粘膜有燒灼感，鼻衄、齒齦出血，氣管炎等。眼和皮膚接觸可致灼傷。操作盡可能機械化、自動化。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具(全面罩)，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。遠離易燃、可燃物。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與堿類、胺類、堿金屬接觸。搬運時要輕裝輕卸，防止包裝及容器損壞。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（4） 甲醇在第一步被用來溶解殘余物，以便過濾殘余物，在第三步被用作展開劑。它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有麻醉作用；對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜有特殊選擇作用，引起病變；可致代謝性酸中毒。皮膚出現(xiàn)脫脂、皮炎等。生產(chǎn)時應(yīng)遠離火源，保持容器緊密封閉，穿戴合適的防護服和手套。采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)施。禁止使用易產(chǎn)生火花的機械設(shè)備和工具。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩)，戴化學(xué)安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿金屬接觸。灌裝時應(yīng)控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（5） 三氯氧化磷為第一步反應(yīng)的原料，非常易燃，具劇毒性、強腐蝕性、強刺激性，可致人體灼傷。車間溫度高及相對濕度低時，易發(fā)生吸入中毒。操作盡可能機械化、自動化。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具(全面罩)，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。避免產(chǎn)生煙霧。防止煙霧和蒸氣釋放到工作場所空氣中。避免與還原劑、活性金屬粉末、醇類接觸。尤其要注意避免與水接觸。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（6） 無水乙醇為第三步反應(yīng)溶解中間體二的溶劑，易燃，具刺激性。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩)，穿防靜電工作服。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿金屬、胺類接觸。灌裝時應(yīng)控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（7） 三乙胺為第三步反應(yīng)的縛酸劑，易燃，對呼吸道有強烈的刺激性，吸入后可引起肺水腫甚至死亡。眼及皮膚接觸可引起化學(xué)性灼傷。生產(chǎn)時應(yīng)降低環(huán)境溫度，遠離火源，萬一接觸眼睛，立即使用大量清水沖洗并送醫(yī)診治；出現(xiàn)意外或者感到不適，立刻到醫(yī)生那里尋求幫助；穿戴合適的防護服、手套并使用防護眼鏡或者面罩。、建議操作人員佩戴導(dǎo)管式防毒面具，穿防毒物滲透工作服，戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類接觸。充裝要控制流速，防止靜電積聚。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（8） 氫氧化鈉用來調(diào)節(jié)PH，使反應(yīng)溶液呈堿性，有強烈刺激性和腐蝕性。粉塵刺激眼和呼吸道，腐蝕鼻中隔；皮膚和眼直接接觸可引起灼傷。建議操作人員佩戴頭罩型電動送風(fēng)過濾式防塵呼吸器，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。遠離易燃、可燃物。避免產(chǎn)生粉塵。避免與酸類接觸。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。倒空的容器可能殘留有害物。稀釋或制備溶液時，應(yīng)把堿加人水中，避免沸騰和飛濺。（9） 二氯甲烷為展開劑，有麻醉作用，主要損害中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)。輕者可有眩暈、頭痛、嘔吐以及眼和上呼吸道粘膜刺激癥狀；較重者則出現(xiàn)易激動、步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)、嗜睡，可引起化學(xué)性支氣管炎。重者昏迷，可有肺水腫。密閉操作，局部排風(fēng)。建議操作人員佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化學(xué)安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴防化學(xué)品手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與堿金屬接觸。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（10） 乙酸乙酯為萃取劑，分離第三步反應(yīng)中的水相和有機相，對眼、鼻、咽喉有刺激作用。高濃度吸入可引進行性麻醉作用，急性肺水腫，肝、腎損害。持續(xù)大量吸入，可致呼吸麻痹。有致敏作用，因血管神經(jīng)障礙而致牙齦出血；可致濕疹樣皮炎。操作時建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具(半面罩)，戴化學(xué)安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠耐油手套。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿類接觸。灌裝時應(yīng)控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。（11） 冰醋酸為催化劑，促進中間體四的生成，吸入蒸氣對鼻、喉和呼吸道有刺激性。對眼有強烈刺激作用。皮膚接觸，輕者出現(xiàn)紅斑，重者引起化學(xué)灼傷。操作環(huán)境應(yīng)通風(fēng)良好，遠離火種、熱源，避免與氧化劑、堿類接觸。（12） 氫氣為反應(yīng)還原劑，置換反應(yīng)釜，與空氣混合能形成爆炸性混合物，遇熱或明火即爆炸建議操作人員穿防靜電工作服。遠離火種、熱源，工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止氣體泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、鹵素接觸。在傳送過程中，鋼瓶和容器必須接地和跨接，防止產(chǎn)生靜電。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（13） 三氯甲烷用于溶解第四步反應(yīng)中的殘余物，有毒，為可疑致癌物，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有麻醉作用，對心、肝、腎有損害。 吸入或經(jīng)皮膚吸收引起急性中毒。液態(tài)可致皮炎、濕疹，甚至皮膚灼傷。 主要引起肝臟損害，并有消化不良、乏力、頭痛、失眠等癥狀，少數(shù)有腎損害及嗜氯仿癖。密閉操作，局部排風(fēng)。建議操作人員佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化學(xué)安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴防化學(xué)品手套。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與堿類、鋁接觸。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備?？梢姡糠治镔|(zhì)具有刺激性、毒性、易燃易爆性，操作人員必須經(jīng)過專門培訓(xùn)，嚴格遵守操作規(guī)程。我們應(yīng)做好生產(chǎn)裝置的密閉性，加強通風(fēng)，避免人為或機器發(fā)出的明火和電火花，隨時做好突發(fā)事故應(yīng)急工作。（七）三廢排放及防治按日產(chǎn)量35KG計算物質(zhì)三氯甲烷甲醇乙醇乙酸乙酯四氫呋喃飽和氯化鈉溶液三氯氧化磷質(zhì)量（KG）65077021903503150372030 1.三乙胺的回收處理：為改進制藥生產(chǎn)中敷酸劑三乙胺的回收方法，通過用氨水洗滌處理含三乙胺鹽酸鹽、苯混合物的方法，研究模擬了用氨回收三乙胺的可行性，結(jié)果表明在油水兩相共存的條件下，氨可以置換出三乙胺鹽酸鹽中的三乙胺，三乙胺溶解在苯中，可與苯一起蒸出。三乙胺與氨在水溶液中的PKb值分別為3.25、4.76，表明三乙胺的堿性強于氨，氨不能置換出三乙胺鹽酸鹽中的三乙胺。按此常識，水洗可除去殘存于苯相中過量的氨，隨著水洗次數(shù)的增加，殘存的氨逐漸減少，廢水pH值應(yīng)逐漸變小，但事實卻是pH 先逐漸變大，然后逐漸變小，最后趨于穩(wěn)定。對此異?，F(xiàn)象的解釋，我們認為，三乙胺易溶于苯而微溶于水，在苯、水兩相間存在相平衡，在用氨水洗滌發(fā)生了如下反應(yīng)：析出的三乙胺絕大部分進入苯相，只有微量存在于水相中。在反應(yīng)混合物中，存在水溶性的氯化銨及過量的未反應(yīng)的氨，由于氨易揮發(fā)存在于氣相及苯相微量的水中，氨比氯化銨更難洗去。在初始階段即氨水洗滌(0次水洗)到第3次水洗，洗滌廢水中氯化銨的水解(強酸弱堿鹽水解呈酸性)及氨與三乙胺在水中離解的綜合作用決定pH 值的大小，隨著水洗次數(shù)的增加，廢水中氯化銨的含量越來越少，其水解對pH 的降低作用越來越弱，氨與三乙胺在水中的離解逐漸成為決定pH 的主要因素，廢水pH 值逐漸變大，直至第3 次水洗，氯化銨被完全洗去，廢水pH 達到最大值；在第2階段即第3次水洗到第5次水洗，隨著氨的逐漸洗去，氨在水中離解對 pH 的增大作用逐漸變?nèi)?，pH 值逐漸降低；在第3 階段即第 5 次水洗以后，氨被完全洗去，三乙胺在水中離解是決定pH 的唯一因素，由于三乙胺在水相中濃度基本不變，pH 趨于穩(wěn)定。第5 次以后，pH 稍有波動，是由于酸度計測量誤差所致?？梢?，洗滌廢水pH 出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，是在相平衡存在下，較弱的堿“氨”置換較強的堿“三乙胺”的結(jié)果。 2.四氫呋喃的回收處理：利用四氫呋喃-水體系的共沸物組成隨著壓力出現(xiàn)較大變化的特性,建立了常壓塔-高壓塔雙塔精餾系統(tǒng)。應(yīng)用Aspen Plus軟件對構(gòu)建的雙塔精餾系統(tǒng)進行系統(tǒng)的模擬研究,在此基礎(chǔ)上進一步優(yōu)化了相關(guān)的操作,獲得了一套優(yōu)化的操作參數(shù)數(shù)據(jù)。在最優(yōu)操作參數(shù)下,四氫呋喃從制藥廢液中的回收率達到99.0%以上,四氫呋喃產(chǎn)品的純度達到99.0%。四氫呋喃(THF)是一種重要的有機化工及精細化工原料,又是優(yōu)良的工業(yè)溶劑,在工業(yè)生產(chǎn)中,它作為溶劑使用時經(jīng)常會帶入水等雜質(zhì)1,使四氫呋喃因含有雜質(zhì)而不能重復(fù)使用,直接廢棄,既浪費,又污染環(huán)境,不符合節(jié)能減排的發(fā)展要求。為建立四氫呋喃的回收工藝系統(tǒng),必須首先了解THF-H2O體系的物理性質(zhì)。本文中采用AspenPlus軟件得到THF-H2O二元物系在不同壓力下氣液組成關(guān)系圖,如圖1所示(圖中壓力單位為標(biāo)準大氣壓atm,1 atm=101133 kPa,下同)。從圖1可以看出THF-H2O二元物系中存在著共沸點,且共沸物組成隨著壓力的改變而出現(xiàn)較大變化。為此,可以建立常壓、高壓雙塔差壓串聯(lián)精餾系統(tǒng)6,應(yīng)該能達到提純四氫呋喃的目的。(1)根據(jù)THF-H2O體系的共沸組成隨壓力發(fā)生較大變化的特性,建立雙塔差壓精餾系統(tǒng)回收四氫呋喃,采用Aspen Plus軟件模擬該系統(tǒng)的回收工藝能夠充分回收四氫呋喃。(2)采用Aspen Plus軟件中RADFRAC模型確定了差壓精餾系統(tǒng)中雙塔的操作參數(shù)。運用AspenPlus中靈敏度分析工具,對雙塔進料位置、回流比及高壓塔操作壓力進行靈敏度分析,得到了操作參數(shù)的最優(yōu)變量范圍,同時作為THF回收精餾操作的控制變量和調(diào)優(yōu)變量,為THF回收精餾系統(tǒng)的優(yōu)化提供依據(jù)。(3)運用Aspen Plus的優(yōu)化工具對雙塔操作參數(shù)進行優(yōu)化,在保證四氫呋喃純度的前提下,得出了雙塔精餾操作的最優(yōu)操作參數(shù)分別為:常壓塔進料位置為第9塊板,回流比119;高壓塔進料位置為第9塊板,回流比為319,操作壓力為9 atm。運用最優(yōu)操作參數(shù),雙塔差壓精餾使回收的四氫呋喃純度達到99.0%,通過差壓精餾實驗得到的結(jié)果與模擬結(jié)果基本吻合,達到了四氫呋喃的回收目的。 3.三氯甲烷的回收處理：三氯甲烷是無色透明易揮發(fā)液體， 有特殊甜味。特點為：沸點 616 ，微溶于水；不易燃燒，但長期暴露在空氣中可以燃燒， 發(fā)出火焰或高溫；有麻醉性，有毒，被認為是致癌物質(zhì)。 在水中的溶解度為 0.8 g/100 mL。我們通過查閱資料發(fā)現(xiàn),用蒸餾法對三氯甲烷廢液進行回收,并用回收試劑(以下簡稱試劑1)與市售分析純?nèi)燃淄樵噭?以下簡稱試劑2)做對比實驗,具有良好的效果,并取得一定經(jīng)濟效益。經(jīng)大量實驗證明,三氯甲烷的最佳回收實驗條件是:水浴鍋溫度為88 92e,冷凝水流量為150 ml/min,三氯甲烷沸點為5915 6215e,平均回收率為78%。試劑1與試劑2對比實驗結(jié)果分別用試劑1和試劑2做標(biāo)準曲線、五日空白實驗及測定樣品實驗,測定方法同5水和廢水監(jiān)測分析方法6(第3版)。標(biāo)準曲線對比實驗結(jié)果標(biāo)準曲線對比實驗結(jié)果見表1。根據(jù)實驗結(jié)果,對2條曲線的剩余標(biāo)準偏差和曲線斜率(b值)作統(tǒng)計學(xué)檢驗,剩余標(biāo)準偏差F=1101,小于F(6,6)=4128;斜率統(tǒng)計檢驗t=01028,小于t(0105,12)=21129。結(jié)果表明二者均無顯著性差異。五日空白對比結(jié)果見表2。由表2可看出,試劑1和試劑2最低檢出限值均低于規(guī)定值(01050 mg/L)。4.三氯氧化磷的排放處理：三氯氧磷是一種工業(yè)化工原料，為無色透明的發(fā)煙液體。無色透明的帶刺激性臭味的液體，在潮濕空氣中劇烈發(fā)煙，水解成磷酸和氯化氫，進一步生成HP2O4Cl3。排放處理前應(yīng)參閱國家和地方有關(guān)法規(guī)。倒入碳酸氫鈉溶液中，用氨水噴灑，同時加碎冰，反應(yīng)停止后，用水沖入廢水系統(tǒng)。5.甲醇、乙醇的處理：對于這兩種物質(zhì)，它們都作為溶劑使用，而且沸點較低，使用量較大，因此，我們可以再各步濃縮反應(yīng)時，將其蒸餾回收，從而達到物質(zhì)的循環(huán)利用。6.乙酸乙酯的回收處理：乙酸乙酯在此工藝中作為萃取劑使用，可以回收利用?？梢允褂谜麴s法回收利用。7.鈀碳的回收：（1）浸出法是用酸(鹽酸一氯酸鈉、鹽酸一雙氧水或王水)將鈀從廢催化劑中浸出，過濾后，用鐵粉或鋅粉置換濾液中的鈀。得到的粗鈀再次用昆酸或王水溶解后，采用氯鈀酸銨沉淀法和二氯二胺絡(luò)亞鈀法提純，得到高純度的海綿鈀。該法的鈀浸出率低、浸出時間較長，但廢催化劑中的鈀不易流失。（2） 燒法是將廢催化劑高溫下焙燒，除去其中的碳和有機物，以堿性甲醛溶液或甲酸還原燒渣，過濾后，用鹽酸一雙氧水或王水將濾渣溶解，得到鈀溶液。鈀溶液通過離子交換樹脂得到氯化亞鈀或采用氨水絡(luò)合和酸化沉鈀，最后用水合肼還原得到純海綿鈀。用此法應(yīng)設(shè)法減少在焚燒過程中鈀的流失。1）焚燒法處理廢鈀碳催化劑可將碳與鈀有效地分離，焚燒后需用還原劑充分還原，過程簡單、技術(shù)可靠、成本低、回收率高。2)氨水絡(luò)合和酸化沉鈀能最大程度地除去雜質(zhì)，提高鈀的純度。3)參照本法，可處理其他種類的含鈀廢催化劑，具有良好的經(jīng)濟效益和社會效益。8.氯化鈉的回收處理：對于氯化鈉溶液，我們在此工藝中大量使用氯化鈉溶液作為洗滌液,每批使用量共計3720L。如果使用一般的方法回收，將會浪費大量的能源。因此，我們想到能夠修建兩個大型的水池，通過太陽光的晾曬，將水分蒸發(fā)，從而粗制出氯化鈉，然后再精制得到氯化鈉的純品?？偨Y(jié)：使用整套三廢處理及物質(zhì)回收方案，我們可以將四氫呋喃、乙醇、甲醇、三乙胺、鈀碳等物質(zhì)進行反復(fù)利用，達到節(jié)能減排的效果；而對于三氯氧化磷等有害物質(zhì)，我們采取了排放措施，對其進行了處理，使其排放不影響環(huán)境，從而實現(xiàn)清潔生產(chǎn)的目的，這也是每個制藥人內(nèi)心的期許?。ò耍┻^程技術(shù)與GMP規(guī)范響應(yīng)性1.GMP規(guī)范參考： 第四十六條 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告； 第七十一條 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合