細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞.ppt

第14章細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞 本章主要內(nèi)容 細(xì)胞增殖調(diào)控癌細(xì)胞 細(xì)胞增殖調(diào)控 G1期檢驗(yàn)點(diǎn) 酵母 Start 動(dòng)物細(xì)胞 RestrictionPoint 檢驗(yàn)點(diǎn) checkpoint 在細(xì)胞周期中 決定細(xì)胞周期能否繼續(xù)向前運(yùn)轉(zhuǎn)的某一特定時(shí)期 稱為檢驗(yàn)點(diǎn) 細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)是細(xì)胞周期調(diào)控的一種機(jī)制 主要是確保周期每一時(shí)相事件的有序 全部完成并與外界環(huán)境因素相聯(lián)系 G1 S檢驗(yàn)點(diǎn) 啟動(dòng)DNA的復(fù)制 S期檢驗(yàn)點(diǎn) 檢驗(yàn)DNA復(fù)制是否完畢 G2 M檢驗(yàn)點(diǎn) 能否開(kāi)始分裂 中 后期檢驗(yàn)點(diǎn) 紡錘體組裝的檢驗(yàn) 細(xì)胞周期中的主要的檢驗(yàn)點(diǎn) 細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng) 細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵組分周期性活化和失活的蛋白激酶MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用MPF與CDK激酶 周期蛋白依賴性蛋白激酶 細(xì)胞周期蛋白 cyclin 的作用 成熟促進(jìn)因子 maturationpromotingfactor MPF 又稱有絲分裂因子 Mitosis promotingfactor 是指M期細(xì)胞中存在的促進(jìn)細(xì)胞分裂的因子 1 MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用 1970年 JohnsonandRao將同步化的不同細(xì)胞周期的Hela細(xì)胞誘導(dǎo)融合PCC prematurechromosomecondensation 即早熟染色體凝縮 主要是指與M期細(xì)胞融合的間期細(xì)胞 G1 S和G2 發(fā)生的形態(tài)各異的染色體凝縮 M期細(xì)胞可以誘導(dǎo)PCC 暗示在M期細(xì)胞中可能存在一種誘導(dǎo)染色體凝縮的因子 稱為細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)因子 MPF 非洲爪蟾卵細(xì)胞成熟過(guò)程 受精和第一次卵裂示意圖 圖14 2 1 MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用 1 MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用 成熟卵細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)移植發(fā)現(xiàn)成熟促進(jìn)因子 MPF 的存在 圖14 3 激素的作用是什么 MPF的功能 G2期 M期 M Cdk誘導(dǎo)紡錘體裝配啟動(dòng)染色體凝集促使核被膜崩解促使細(xì)胞骨架重排促使高爾基體 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器重新組織 APC 中期 后期 后期促進(jìn)因子復(fù)合體 紡錘體裝配檢驗(yàn)點(diǎn) Mad2 在中期當(dāng)MPF活性達(dá)到最高時(shí) 激活A(yù)PC將泛素連接在cyclinB上 cyclinB被蛋白酶體降解 完成一個(gè)細(xì)胞周期 G1期檢驗(yàn)點(diǎn) 細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的抑制 在腫瘤治療中 如果腫瘤細(xì)胞也發(fā)生p53基因突變 則放療效果往往不好 請(qǐng)問(wèn)原因是什么 第二節(jié)癌細(xì)胞 癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命安全的疾病 動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無(wú)限增殖的細(xì)胞稱為腫瘤細(xì)胞 tumorcell 良性腫瘤 生長(zhǎng)緩慢 與周?chē)M織邊界明顯 惡性腫瘤 癌癥 cancer 生長(zhǎng)快 具有遷移性 單一細(xì)胞癌變就會(huì)形成癌癥 一 癌細(xì)胞的基本特征 癌細(xì)胞有三個(gè)顯著的基本特征即 不死性 遷移性和失去接觸抑制 不死性 遷移性 失去接觸抑制 生長(zhǎng)信號(hào)的自給自足 對(duì)程序性細(xì)胞死亡的逃逸 增長(zhǎng)血管的能力 最新研究表明 腫瘤還具備第七種特征 腫瘤相關(guān)性炎癥 如何判別 癌細(xì)胞還有許多不同于正常細(xì)胞的形態(tài)特征和生理 生化特征 1 癌細(xì)胞的形態(tài)特征 癌細(xì)胞大小形態(tài)不一 通常比它的源細(xì)胞體積要大 核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞 出現(xiàn)巨核 雙核或多核現(xiàn)象 核內(nèi)染色體呈非整倍態(tài) aneuploidy 某些染色體缺失 而有些染色體數(shù)目增加 線粒體表現(xiàn)為不同的多型性 腫脹 增生 細(xì)胞骨架紊亂 某些成分減少 骨架組裝不正常 細(xì)胞表面特征改變 產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原 tumorassociatedantigen 染色體非整倍性 2 癌細(xì)胞的生理 生化特征 1 細(xì)胞周期失控 生長(zhǎng)和分裂失控 具有無(wú)限增殖能力 成為 永生 細(xì)胞 2 具有浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性 遷移性 癌細(xì)胞的細(xì)胞間粘著性下降 具有侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性 這是癌細(xì)胞區(qū)別于良性腫瘤細(xì)胞的主要特征在分化程度上癌細(xì)胞低于良性腫瘤細(xì)胞 一定程度的去分化 且失去了許多原組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能 擴(kuò)散性 癌細(xì)胞的遷移 3 細(xì)胞間相互作用改變 識(shí)別改變 表達(dá)水解酶類(lèi) 產(chǎn)生新的表面抗原 4 表達(dá)譜改變或蛋白活性改變 往往有胚胎細(xì)胞蛋白表達(dá) 胎兒甲種球蛋白 甲胎蛋白 是胎兒所特有的 但在肝癌細(xì)胞中表達(dá) 因此可做肝癌早期檢定的標(biāo)志特征 端粒酶活性升高 纖連蛋白減少 蛋白質(zhì)合成及分解代謝都增強(qiáng) 5 體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞特征 體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞同癌細(xì)胞一樣具有無(wú)限增殖的潛能 在體外培養(yǎng)時(shí)貼壁性下降 失去接觸抑制 培養(yǎng)時(shí)對(duì)血清依賴性降低 當(dāng)將惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞注入易感動(dòng)物體內(nèi) 往往會(huì)形成腫瘤 二 癌基因與抑癌基因 腫瘤形成的內(nèi)因 涉及到兩大類(lèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因的突變 促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變 原癌基因 proto oncogene 突變形成癌基因 oncogene 抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變 腫瘤抑制基因 tumor suppressorgene 抑癌基因細(xì)胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結(jié)果 所以患者多為年長(zhǎng)者 原癌基因與腫瘤抑制基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)作用 避免細(xì)胞癌變 1 癌基因 oncogenes 癌基因oncogenes onc 可引起細(xì)胞癌變的基因 是調(diào)控細(xì)胞增殖 分裂和生長(zhǎng)的正常基因 原癌基因 的突變形式 原癌基因proto oncogenes 細(xì)胞中調(diào)控細(xì)胞增殖 分裂和生長(zhǎng)的一類(lèi)正?；?促進(jìn)因子 當(dāng)其突變會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生 即變成癌基因 癌基因按其來(lái)源可分為兩類(lèi) 細(xì)胞癌基因 原癌基因突變而來(lái) c onc 病毒癌基因 致腫瘤病毒中攜帶 v onc 原癌基因的產(chǎn)物主要包括 生長(zhǎng)因子 如sis 生長(zhǎng)因子受體 如fms 受體酪氨酸激酶 CSF 1受體 erbB 受體酪氨酸激酶 EGF受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分 如src ras raf 細(xì)胞周期蛋白 如cyclinD 細(xì)胞凋亡調(diào)控因子 如bcl 2 轉(zhuǎn)錄因子 如myc fos jun 原癌基因編碼蛋白 原癌基因激活往往是顯性突變 兩個(gè)等位基因中的一個(gè)激活即會(huì)致腫瘤 Rasoncogene RetainbindGTP Bcl 2oncogene Preventapoptosis 2 抑癌基因 Tumor suppressorgenes 抑癌基因是正常細(xì)胞增殖過(guò)程中的負(fù)調(diào)控因子 其產(chǎn)物抑制細(xì)胞增殖 促進(jìn)細(xì)胞分化 和抑制細(xì)胞遷移 通常發(fā)生于功能喪失性突變 隱性突變 抑癌基因失活往往是隱性突變 兩個(gè)等位基因都失活時(shí)才會(huì)致腫瘤 抑癌基因的種類(lèi) 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 控制細(xì)胞周期或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 如Rb p53 Rb基因突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤形成 P53基因突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡 負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 如WT 周期蛋白依賴性激酶抑制因子 CDKI 如p21 rasGTP酶活化蛋白 GAP 如NF 1 DNA修復(fù)因子 如BRCA1 BRCA2 磷酸脂酶 如PTEN 細(xì)胞粘附分子 如DCC Rb基因突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤形成 Rb作用機(jī)理 其產(chǎn)物成視網(wǎng)膜瘤蛋白 pRb 是轉(zhuǎn)錄因子E2F的抑制因子 G1期CDK激活后將pRb磷酸化 從而解除它對(duì)E2F的抑制 相關(guān)基因表達(dá) 細(xì)胞周期由G1向S期運(yùn)轉(zhuǎn) Rb基因 最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因 P53基因突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡 p53作用機(jī)理 p53基因產(chǎn)物 p53蛋白 在G1期檢查DNA損傷 如有損傷 就暫停周期運(yùn)轉(zhuǎn) 待損傷DNA修復(fù)后繼續(xù) 如修復(fù)失敗 P53蛋白引發(fā)細(xì)胞凋亡 三 致癌因素 腫瘤形成的外因 1 生物性因素2 物理因素3 化學(xué)致癌物 1 生物性因素 腫瘤病毒 逆轉(zhuǎn)錄病毒 乙型肝炎病毒 HBV 人乳頭瘤狀病毒 HPV 等 霉菌 目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性 如黃曲霉毒素 aflatoxin 是一類(lèi)雜環(huán)化合物 其中黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一 可引起肝癌 2 物理因素 電離輻射 紫外線 可引起細(xì)胞DNA斷裂 交聯(lián)和染色體畸變 抑制皮膚的免疫功能 誘發(fā)皮膚癌 基底細(xì)胞癌和黑色素瘤 3 化學(xué)致癌物 亞硝胺類(lèi) 能引起消化系統(tǒng)腫瘤 多環(huán)芳香烴類(lèi) 如苯并芘 芳香胺類(lèi) 如乙萘胺 誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥 烷化劑類(lèi) 如芥子氣 環(huán)磷酰胺等 氨基偶氮類(lèi) 如奶油黃 可引起肝癌 堿基類(lèi)似物 如5 溴尿嘧啶 5 氟尿嘧啶 氯乙烯 與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān) 元素 如鉻 鎳 砷 四 腫瘤干細(xì)胞 判斷依據(jù)腫瘤細(xì)胞異種移植實(shí)驗(yàn) 需要一定數(shù)量化療藥