單抗藥物研究進展PPT課件.ppt

單克隆抗體藥物研究進展 匯報 宋瑩瑩資料整理 汪超 2020 1 9 發(fā)展歷程 抗體藥物偶合物 雙特異性抗體 小分子抗體 免疫抑制性抗體 2 2020 1 9 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 3 2020 1 9 2015年7月截止已批準上市的抗體類藥物 4 2020 1 9 5 2020 1 9 在抗體藥物的發(fā)展歷史及研發(fā)趨勢 研發(fā)趨勢 抗體偶聯(lián)藥物小分子抗體雙特異性抗體 單克隆抗體藥物 鼠源 人鼠嵌合 人源化 全人源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 6 2020 1 9 鼠源單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 1986年FDAMuromonab CD3腎移植時急性器官排斥 異源蛋白免疫原性HAMA對腫瘤細胞的殺傷能力較弱易被清除半衰期短 7 2020 1 9 人鼠嵌合單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū) 保留鼠單克隆抗體的可變區(qū)序列 減少了鼠源序列但它仍保留著30 的鼠源序列可引起不同程度的HAMA反應系統(tǒng)性炎癥反應綜合征 8 2020 1 9 人源化單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 人源化抗體主要方法包括表面重塑技術和重構抗體 重構抗體就是互補決定區(qū) Complementarity determiningregion CDR 移植該方法是人源化單抗最常用 最基本的方法 9 2020 1 9 全人源單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 全人源抗體是用于人類疾病治療的理想抗體噬菌體抗體庫技術核糖體展示技術轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術 10 2020 1 9 1985年 Smith第一次將外源基因插入絲狀噬菌體的基因 使目的基因編碼的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌體表面 從而創(chuàng)建了噬菌體展示技術第一個全人源單克隆抗體Humira適于類風濕性關節(jié)炎等自身免疫疾病的治療2002年上市 2016年取得了161億美元的銷售額 噬菌體抗體庫技術 全人源單克隆抗體 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 11 2020 1 9 1997年 Pl ckthun實驗室在前人研究結(jié)果的基礎上 創(chuàng)建了核糖體展示技術 核糖體展示技術是將正確折疊的蛋白及其m NA同時結(jié)合在核糖體上 形成m NA 核糖體 蛋白質(zhì)三聚體 在無細胞體系中完成轉(zhuǎn)錄和翻譯 使目的蛋白的基因型和表型聯(lián)系起來 翻譯出來的抗體可用抗原進行篩選 與噬菌體展示技術相比 具有建庫簡單 庫容量大 分子多樣性強 無需選擇壓力等優(yōu)點 核糖體展示技術 全人源單克隆抗體 1994年 Genpharm公司和CellGenesys公司幾乎同時宣布利用轉(zhuǎn)基因小鼠生產(chǎn)出全人源抗體 轉(zhuǎn)基因小鼠技術是用人免疫球蛋白基因位點取代鼠免疫球蛋白基因位點 形成轉(zhuǎn)基因鼠 在抗原的刺激下 該轉(zhuǎn)基因鼠可分泌合成全人源抗體 由于轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的全人源抗體經(jīng)歷了正常裝配和成熟的過程 因此具有功效高 靶親和力強的優(yōu)點 但也存在一些缺陷 即該技術生成的抗體具有不完全的人序列和鼠糖基化模式 轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 12 2020 1 9 兩部分構成小分子藥物常是藥物或毒素通過抗體的靶向作用ADC對腫瘤細胞表面抗原特異性識別并結(jié)合 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 AntibodyDrugConjugatesADC 13 2020 1 9 2013年2月22日FDA批準Kadcyla為有HER2 陽性 晚期 轉(zhuǎn)移 乳癌患者一種新治療作用機理 一種新型抗體藥物 由曲妥珠單抗和小分子微管抑制劑DM1偶聯(lián)而成 產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用 在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25 30 的患者HER2過度表達 曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 選擇性地作用于HER 2的胞外部位 14 2020 1 9 小分子抗體抗體分子與抗原的結(jié)合部位主要在可變區(qū)組成的Fv段可以構建分子質(zhì)量較小的具有抗原結(jié)合功能的分子片段龐大的抗體或偶聯(lián)物分子難以通過毛細管內(nèi)皮層和細胞外間隙到達組織深部的靶細胞小分子抗體較易穿透細胞外間隙到達深部的腫瘤細胞 與完整抗體相比 小分子抗體的免疫原性較弱 可以降低人體的抗體反應 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 15 2020 1 9 雙特異性抗體含有2種特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體 能在靶細胞和功能分子 細胞 之間架起橋梁 激發(fā)具有導向性的免疫反應 是基因工程抗體的一種 現(xiàn)已成為抗體工程領域的熱點 在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應用前景 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 16 2020 1 9 首個雙特異性抗體2009年 德國費森尤斯適用癥是惡性腹水能明顯推后腫瘤出現(xiàn)進展的時間 17 2020 1 9 腫瘤細胞可通過一些免疫抑制信號通路降低腫瘤毒性T淋巴細胞活性 這些免疫抑制信號通路不僅在正常機體控制過度的免疫反應 而且也是腫瘤逃避免疫系統(tǒng)攻擊的主要方式 阻斷這些免疫抑制信號 如CTLA 4 PD 1及其配體等對于一些實體瘤的治療有較好臨床價值 需要注意的是 PD 1與CTLA 4雖然都是免疫抑制性受體 但CTLA 4主要在淋巴結(jié)內(nèi)抗原提呈細胞誘導T細胞活化階段發(fā)揮作用 而PD 1是在腫瘤部位T細胞的效應階段發(fā)揮作用 以上研究表明 PD 1 PD L1抗體的抗瘤活性可能優(yōu)于CTLA 4抗體 且副作用更小 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 18 2020 1 9 英文藥名 KEYTRUDATrockensub Pembrolizumab 中文藥名 派姆單抗注射劑生產(chǎn)廠家 MSD默沙東瑞士公司藥品介紹 Keytruda pembrolizumab 第一個被批準治療黑色素瘤 肺癌患者腫瘤表達PD L1藥物作用機制 PD 1配體 PD L1和PD L2 與T細胞上發(fā)現(xiàn)的PD 1受體的結(jié)合 抑制T細胞增殖和細胞因子的產(chǎn)生 在某些腫瘤中發(fā)生PD 1配體的上調(diào)和通過這個途徑信號對腫瘤活性的T 細胞免疫監(jiān)視抑制作用可能有貢獻 Pembrolizumab是一個單克隆抗體結(jié)合至PD 1受體和阻斷其與PD L1和PD L2相互