ASCO胰腺癌進展ppt課件.pptx

2018年ASCO胰腺癌新進展中山大學附屬第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科陳展洪2018年9月7日 內(nèi)容提綱 轉化性研究 吸煙與胰腺癌 超聲內(nèi)鏡彈性應變率比值與化療個體化選擇 LewisA陰性的胰腺癌改變臨床實踐 胰腺癌FOLFIRINOX輔助化療新輔助治療越發(fā)受重視 改善患者生存晚期患者化療 維持化療 輪替化療及S1 IROX 二線化療劑量調(diào)整免疫治療 理論與標志物 轉化性研究 吸煙與胰腺癌超聲內(nèi)徑彈性應變率比值與化療個體化選擇LewisA陰性的胰腺癌 吸煙的胰腺癌患者壽命縮短 JClinOncol 2017Jun1 35 16 1822 1828 吸煙 m6A甲基化修飾與胰腺癌 m6A甲基化修飾 m6A N6 甲基腺嘌呤 是最常見 最豐富的真核生物mRNA轉錄后修飾形式之一 該修飾過程是動態(tài)可逆的 并由甲基轉移酶復合體 METTL3 WTAP和METTL14組成 去甲基酶 FTO和ALKBH5 和相應的閱讀器 YTHDF或YTHDC等 協(xié)同調(diào)控 目前 m6A的生物學功能已備受關注 并成為生命科學熱門研究領域之一 胰腺癌間質(zhì) 超聲內(nèi)鏡彈性應變率比值SR 胰腺癌豐富的間質(zhì)是其化療敏感性差的原因之一 間質(zhì)影響了化療藥物的運輸和彌散 明確胰腺癌間質(zhì)比例可能有助于胰腺癌化療療效預測和方案選擇 胰腺癌術后患者可以通過病理切片分析獲知間質(zhì)比例 但對于非手術患者而言 細針穿刺獲得的少量標本并不足以準確分析間質(zhì)比例 胰腺癌間質(zhì)的主要成分是成纖維細胞 成纖維細胞越多 腫瘤相對越硬 超聲內(nèi)鏡彈性應變率比值SR可以反映胰腺腫瘤的硬度 AnnSurg 2018Aug3 AnnSurg 2018Aug3 在高SR的患者中 可選擇吉西他濱 白蛋白紫杉醇 首先在可切除胰腺癌患者中證實了SR和術后病理切片中的間質(zhì)比例呈正相關 并且可以預測預后 高SR患者預后較低SR患者差 SR是可切除胰腺癌的獨立預后因素 其次 分析了局部進展期胰腺癌患者中超聲內(nèi)鏡彈性應變率比值SR的預后價值 令人驚訝的是其并不與預后相關再次進行分層分析 發(fā)現(xiàn)含有白蛋白結合型紫杉醇這一具有去間質(zhì)化功能藥物的AG方案中 SR高的患者預后較SR低的患者好 而對于其他不含白蛋白結合型紫杉醇的基于吉西他濱的化療方案 SR低的患者效果較好 AnnSurg 2018Aug3 LewisA陰性的胰腺癌 CEA CA125的價值 部分胰腺癌患者CA199不升高 其中一個原因就是CA199是LewisA血型抗原的一部分 某些人群由于缺少這種基因 不表達CA199 即使發(fā)生胰腺癌也不能合成CA199而產(chǎn)生假陰性 白種人群占5 10 AnnSurg 2017Apr 265 4 800 805 改變臨床實踐 FOLFIRINOX輔助化療輔助化療史上最長生存期 PRODIGE24 CCTGPA 6 StudyDesign PRODIGE24 CCTGPA 6 Conclusions Inpatientswithresectedpancreaticductaladenocarcinoma adjuvantmFOLFIRINOXsignificantlyprolongedDFS MFS OS anddisease specificsurvivalvsgemcitabineMedianDFS 21 6vs12 8mos HR 0 58 95 CI 0 46 0 73 P 0001 MedianMFS 30 4vs17 7mos HR 0 59 95 CI 0 46 0 75 P 0001 MedianOS 54 4vs35 0mos HR 0 64 95 CI 0 48 0 86 P 003 DFSbenefitfavoredmFOLFIRINOXacrossallanalyzedsubgroupsmFOLFIRINOXassociatedwithmoretoxicitythangemcitabinebutAEsgenerallymanageableInvestigatorsconcludethatinWesterncountriesmFOLFIRINOXshouldbeconsideredasnewSoCfollowingresectionforpatientswithpancreaticcancerandgoodperformancestatus ConroyT etal ASCO2018 AbstractLBA4001 新輔助治療越發(fā)受重視 改善生存 PREOPANC研究可手術胰腺癌患者接受新輔助化療預后更好新輔助治療 手術胰腺癌患者生存期長 PREOPANC研究 PREOPANC Conclusions Inpatientswithresectableorborderlineresectablepancreaticcancer investigatorssuggestthatpreoperativeradiochemotherapymayimproveoutcomescomparedwithimmediatesurgeryMedianOS 17 1vs13 7mos respectively P 074 MedianDFS 9 9vs7 9mos respectively P 023 R0resection 63 vs31 P 001 ToxicitycomparablebetweenarmsSeriousAEs 46 vs39 P 28 vanTienhovenG etal ASCO2018 AbstractLBA4002 可手術胰腺癌患者接受新輔助化療預后更好 JClinOncol 2017Feb10 35 5 515 522 doi 10 1200 可手術胰腺癌患者接受新輔助化療預后更好 中位生存期 UR 21mvsNAT 26m 真實世界研究 新輔助治療后接受手術治療局部進展期胰腺癌患者預后好 415局部進展期胰腺癌患者均有接受新輔助治療接受超過5個月化療但未行手術治療患者 19 9個月接受超過5個月化療但未行手術治療患者 SBRT 25 5月新輔助治療 手術 35 3個月 晚期胰腺癌患者化療 維持化療 PRODIGE35 PANOTIMOX輪替化療 GABRIOX 期結果S1 IROX二線化療劑量調(diào)整 NAPOLI 1 FOLFIRINOX直至進展 FOLFIRINOX誘導后LV5FU維持治療 或序貫吉西他濱和FOFIRI 3一線治療在轉移性胰腺癌 一項隨機II期研究 PRODIGE35 PANOTIMOX 背景 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 CanrayTetal NEJM2011 364 1817 25 背景 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 背景 FOLFIRINOX方案限制性毒性有血液學及非血液學 消化道 神經(jīng)毒性 我們研究評估奧沙利鉑 stopandgo 策略 如結直腸癌OPTIMOX1研究 以及一個可供選擇的后續(xù)策略 TournigondC JCO2006 20 394 400 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 PRODIGE35PANOPTIMOX的研究設計 轉移性胰腺癌患者未接受過化療 R A組 12個周期的Folfirinox B組 Folfirinox 8個周期 隨后LV5FU2 用于疾病控制 假使發(fā)生進展 引入Folfirinox C組 Folfiri3 2個月 以及吉西他濱 連續(xù)治療 2個月 分層因素中心膽道支架年齡65歲 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 首要終點來評估6個月PFS率 PRODIGE35PANOPTIMOX的研究設計 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 基線特征 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 首要終點 mITT 6個月無進展生存率 A組結果與PRODIGE4生存率結果相一致Firgem C組 考慮為無效的Folfirinox與5FU B組 維持治療考慮為有效的 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 無進展生存期 PFS LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 總生存期 OS LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 耐受性 最常見3 4級不良事件 兩個患者死于治療相關原因 一個是敗血癥來自folfirinox組 一個是高滲性昏迷來自firgen組 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 耐受性 治療中止 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 結論 胰腺癌患者在4個月的誘導化療控制后使用FOLFIRINOX與維持治療LV5FU2似乎是可行和有效的 Firgem化療方案在試驗里似乎是無效的未預料到最大程度的神經(jīng)毒性比維持治療組發(fā)生率更高 主要是由于奧沙利鉑的更高的累積毒性 更有甚者 3 4度的神經(jīng)毒性發(fā)生在維持治療組其他分析仍在進展中 我們正在等待生活質(zhì)量的結果 疾病控制的時間 和亞組分析一項 期試驗對照folfirinox對比folfirinox聯(lián)合5FU維持治療來確認這些結果是必要的 LaetitiaDahan etal 2018ASCOAbstract4000 白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和FOLFIRINOX序貫治療轉移性胰腺癌 GABRIOX 期結果 研究背景 EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 FOLFIRINOX FFX 和白蛋白結合型紫杉醇 吉西他濱 AG 在轉移性胰腺癌 MPC 中與吉西他濱單藥相比有顯著的療效改善 GA和FFX交替可以克服耐藥性和延緩腫瘤進展 我們設計了評估AG序貫FFX一線治療方案的多中心I II期臨床試驗 I期建立了推薦劑量 并在12例患者的擴展隊列中證實了其可行性 Assenatetal ESMO2016 II期評估推薦劑量的療效 研究方法 II期研究中 AG和FFX方案按順序給藥 每周期AG方案后序貫2周期FFX AG給藥時間為1 8 15 所有的化療按照標準進行 除了吉西他濱 10mg m2 min 主要研究終點 提高ORR 次要研究終點 評估安全性 PFS和OS 聯(lián)合治療方案在53例可評估患者中22例客觀緩解的話被認為是充分有效的 EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 患者特征 EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 腫瘤緩解ORR64 9 達到研究終點 預設ORR42 EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 PFS達到9 6m EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 OS 17 8m EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 療效 腫瘤緩解 RECIST1 1 3 5 的患者達CR 部分緩解為59 7 疾病穩(wěn)定占21 患者 疾病進展為15 8 達到主要研究終點 ORR為64 9 95 CI 49 3 75 5 EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 結論 該II期研究證實了I期的數(shù)據(jù) 這種交替的AG和FFX治療方案具有可接受的毒性和高緩解率 生存的結果是有希望的 并考慮在進一步的隨機試驗中加以驗證 EricAssenat etal 2017ASCOAbstract4109 S1 L OHP IRI DoseModificationsofLiposomalIrinotecan 5 Fluorouracil LeucovorininNAPOLI 1 ImpactonEfficacy 62 實驗組患者需要調(diào)整劑量 免疫治療 理論與標志物 PD1聯(lián)合化療治療胰腺癌 入組晚期胰腺癌患者11名 接受派姆單抗聯(lián)合吉西他濱以及白蛋白紫杉醇的治療方案 最終評估其中10人 2人PR 6人SD 2人PD 則ORR為20 BrJCancer 2017Jun27 117 1 33 40 未接受過治療或手術及輔助治療后一線治療的轉移性胰腺癌患者 給予indoximod 1200mg bid 和G N G 1000mg m2 N 125mg m2 每周1次 3周后停用1周 4周為1周期 直至疾病進展或毒性反應 主要終點是中位OS期 目標由歷史對照組8 5個月提高到12 1個月 HR0 70 次要終點是ORR 共104例患者療效可評估 EE EE患者的ORR為46 2 48 104 其中完全緩解 CR 占1 1 104 部分緩解 PR 占45 2 47 104 中位OS期為10 9個月 乏力 惡心和貧血是最常見的不良反應事件 但總體可耐受 通過免疫組化從活檢樣本 n 11 中獲得的免疫學數(shù)據(jù)表明 與治療無緩解患者相比 緩解患者在治療2個周期后瘤內(nèi)CD8表達增加 抗CTGF人重組單克隆抗體pamrevlumab聯(lián)合吉西他濱 白蛋白結合型紫杉醇治療局部晚期胰腺癌患者對可切除性和切除率的影響基于抗CTGF人重組單克隆抗體pamrevlumab可以抑制結締組織粘附的進展 在這項 期研究中 37例未接受過治療的LAPC患者按2 1隨機進入A B兩組 A組接受pamrevlumab 吉西他濱 白蛋白結合型紫杉醇 G N 治療 B組接受G N治療 完成6個周期治療的患者接受可切除性評估 符合條件者行手術切除 不行輔助治療 是否給予二線治療參考研究者意見決定A組患者符合手術條件比例和手術切除率均高于B組 70 8對15 4 33 3 對7 7 在OS方面 手術切除者較不能手術者 NE對18 56個月 P 0 0141 明顯提高 而PFS方面無顯著差別 16 39個月對10 09個月 P 0 1049 16 39個月對10 38個月 P 0 3778 未來將是免疫治療聯(lián)合治療的時代 免疫治療標志物 dMMR MSI H PDL1表達 腫瘤浸潤淋巴細胞TILCD8CD28CD39 PD 1 PD L1抑制劑發(fā)揮作用 也需要腫瘤附近淋巴細胞的參與 所以TIL的豐度也可以作為預測PD 1 PD L1抑制劑療效的標志物 這通常是使用免疫組化評估腫瘤組織CD8 T細胞的浸潤情況來實現(xiàn)的 而CD28 作為一種共刺激因子信號 也得到了關注 TIL細胞中CD28 的比例越高 通常也預示著治療得到響應的可能性越大 這也可以通過免疫組化來進行檢測 在CD8 的TIL中 只有一小部分對腫瘤的抗原敏感 繼續(xù)深入地研究發(fā)現(xiàn) CD39的表達差異是區(qū)分CD8 TIL是否對腫瘤敏感的關鍵因子 CD39是一種與慢性免疫細胞刺激有關的分子 通常在多種惡性實體瘤中明顯上調(diào) CD8 CD39 的TIL與慢性抗原持續(xù)刺激特征符合 表明這類TIL的活性被抑制住了 但是其抗腫瘤能力依然存在 只是需要有外來力量來解除其抗腫瘤能力的抑制 而PD 1 PD L1抑制劑剛好就可以解除該類抑制 所以CD8 TIL中CD39 的比例越高 就越可能讓PD 1 PD L1發(fā)揮作用 腫瘤突變負荷TMB tumormutationburden 哪些患者推薦行TMB檢測 Chalmers教授分析過來自167種癌癥的10萬份腫瘤組織標本的數(shù)據(jù) 結論是如下20種癌癥 TMB高的概率超過10 非常值得去測一測 皮膚基底細胞癌 皮膚鱗狀細胞癌 皮膚惡性黑色素瘤 皮膚Merkel細胞癌原發(fā)不明的惡性黑色素瘤 頭頸惡性黑色素瘤 肺大細胞癌 原發(fā)不明的鱗狀細胞癌 肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 肺肉瘤樣癌 胃腺癌 腸型 子宮內(nèi)膜癌 內(nèi)膜型 彌漫大B細胞淋巴瘤 子宮內(nèi)膜癌 膀胱癌 原發(fā)不明的尿路上皮癌 軟組織血管肉瘤 肺腺癌 肺腺鱗癌 皮膚附件癌 膀胱移行細胞癌 B細胞淋巴結淋巴瘤 肺鱗癌 原發(fā)不明腫瘤 頭頸部鱗癌 血TMB DNA甲基化評分系統(tǒng) 柳葉刀 呼吸醫(yī)學 就發(fā)表了一篇新的文章 表示DNA甲基化可能成為PD 1免疫治療最新預測標志物 該研究通過腫瘤組織DNA的甲基化芯片分析 發(fā)現(xiàn)了301個CpG島的甲基化水平與非小細胞肺癌患者接受PD 1阻斷治療的臨床響應顯著相關 而基于這301個CpG島甲基化水平組合而成的EPIMMUNE特征 則是無進展生存率 PFS 和整體生存率 OS 的獨立預測指標 正向預測指標 基因突變 POLE突變 腸癌POLE基因的致病性變異 6 182 3 3 TMB值遠高于組內(nèi)患者的中位TMB值 305vs11muts Mb 但其中五例為MSS 肺癌及子宮內(nèi)膜癌 PBRM1突變的腎癌 PD1有效率78 8 DNA損傷修復基因缺陷的尿路上皮癌 PD1有效率80 負責DNA損傷修復 DNAdamagerepair DDR 的基因 發(fā)生了錯誤 那么細胞就亂套了 甚至就會癌變 事實上 的確部分癌細胞存在著各種各樣的DDR基因缺陷 這些基因包括 BRCA POLE突變 ATM MSH2 MSH6 ERCC2 FANCA CHEK2等 攜帶有明確致病性DDR突變的患者 有效率為80 攜帶懷疑致病性DDR突變的患者 有效率為54 無DDR突變的患者 有效率為18 8 差異顯著在泌尿系統(tǒng)中 MMR缺陷發(fā)生率很低 DDR缺陷發(fā)生率卻不低 其主要形式是DNA雙鏈斷裂修復機制缺陷 DDR或者MMR缺陷的病人 TMB都會高 肺癌中TP53 KRAS突變導致TMB高 KRASG12D突變能夠產(chǎn)生與HLA C 08 02高親和力結合的新抗原 而被T細胞識別 ClinCancerRes 2017Jun15 23 12 3012 3024NEnglJMed373 17nejm orgOctober22 2015 TheNewEnglandjournalofmedicine2016 375 2255 62 TheNewEnglandjournalofmedicine2016 375 2286 9 負向預測指標 MDM2 4與DNM3TA基因擴增 疾病爆發(fā)性進展B2M和HLA基因 評