腫瘤治療的進(jìn)展ppt課件.ppt

腫瘤治療的進(jìn)展 每年因?yàn)榘┌Y全球死亡人數(shù)超過七百萬 我國每年因癌癥死亡為135 9 10萬 其中肺癌死亡為40 3 10萬 肝癌20 87 10萬 胃癌17 10萬 結(jié)直腸癌10 25 10萬食管癌7 77 10萬 癌癥是嚴(yán)重威協(xié)人類生命的重要疾病之一 死亡人數(shù)僅次于心血管疾病 WHO估計(jì) 1 3癌癥可預(yù)防1 3癌癥可治愈1 3癌癥經(jīng)治療可以延長生存時(shí)間 減輕痛苦 癌癥治療的手段 手術(shù)治療放射治療藥物治療 化學(xué)治療 中藥治療 物理治療 熱療 高能聚焦超聲治療 射頻 微波治療 冷凍治療 氬氦刀 液氮腫瘤生物學(xué)治療 手術(shù)治療 手術(shù)是腫瘤治療的重要手段 早期病人可以達(dá)到根治 中 晚期病人手術(shù)還需配合其它治療方法 近年來手術(shù)治療的進(jìn)展有兩個(gè)方面 1 手術(shù)配合放 化療 切除范圍縮小盡量保留生理功能 提高生活質(zhì)量 2 根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特性 決定手術(shù)范圍 如直腸癌 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)從腫瘤邊緣向下生長有限 主要是沿腸壁向上生長 因此保肛手術(shù)增多 提高了病人生活質(zhì)量 放射治療 70 的腫瘤病人在病程的不同階段需要放射治療 1 放射線的生物效應(yīng) 氫氧自由基OH是高度活躍的自由基 彌散進(jìn)入細(xì)胞核直接使DNA損傷 2 放射源的進(jìn)步20世紀(jì)60年代以前用鈷60 深部X線 鐳 20世紀(jì)70年代相繼出現(xiàn) 直線加速器產(chǎn)生的高能X線 中子線 3 治療方式體外照射腔內(nèi)照射血管內(nèi)注射同位素立體放療 刀 刀適形放療 4 放射敏感性和放射可治愈性放射敏感性是指腫瘤對(duì)照射的反應(yīng) 即腫瘤縮小的程度和速度 可分為三種 放射敏感的腫瘤 淋巴瘤 精原細(xì)胞瘤 無性細(xì)胞瘤 小細(xì)胞肺癌放射中度敏感腫瘤 大部分上皮性腫瘤 乳腺癌 食管癌 肺癌放射抗拒腫瘤 起源于間質(zhì) 軟組織和骨的腫瘤 放射性敏感和放射可治愈性之間沒有明顯的相互關(guān)系 一個(gè)腫瘤放射敏感但不能治愈 反之 雖然相對(duì)抗拒 但能為單純放療或與其他措施結(jié)合而被治愈 如乳腺癌或前列腺癌 這兩個(gè)癌放療后體積縮小很慢 但治愈可能性很大 相反彌漫性淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤幾次照射腫瘤可能完全消退 然而治愈困難 藥物治療 一 化學(xué)治療化療藥物的種類及作用點(diǎn) 烷化劑類直接破壞DNA42種抗代劑類作用于DNA的合成原料39種抗腫瘤抗生素作用DNA RNA33種天然藥物抑制RNA合成 阻止細(xì)胞有分裂抑制托普異構(gòu)酶 CPT 11其他抗腫瘤藥物作用作DNA或抑制有絲分裂或抑制單胺氧化酶 二 藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用方式1 通過抑制DNA的合成 使細(xì)胞死亡 大部分化療藥物屬于此類 2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化3 促使腫瘤細(xì)胞凋亡 腫瘤誘導(dǎo)分化療法 腫瘤細(xì)胞均為分化不成熟的細(xì)胞 用藥物使其分化成熟 即達(dá)治療目的 常用的誘導(dǎo)分化藥物有以下幾類 維生素類 研究最多的是維生素A類化合物 如13 順維甲酸及全反式維甲酸 ATRA 對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病有效 完全緩解達(dá)84 其次是維生素D研究也較多 但還未臨床應(yīng)用的報(bào)告 抗腫瘤藥物 大劑量可殺死腫瘤細(xì)胞 小劑量分次應(yīng)用也可以誘導(dǎo)分化腫瘤細(xì)胞 在白血病治療中應(yīng)用較多 Ara c及衍生物對(duì)白血病細(xì)胞 ADM對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤細(xì)胞 阿克拉霉素 三尖杉酯堿對(duì)白血病細(xì)胞 IFN 治療慢粒 毛細(xì)胞白血病 多發(fā)性骨髓瘤 腫瘤誘導(dǎo)凋亡療法 正常細(xì)胞凋亡是一個(gè)自然過程 腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制紊亂 不能自然凋亡 因而出現(xiàn)無限制生長 一 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑1 通過細(xì)胞凋亡過程中重要信號(hào)傳遞系統(tǒng) CD95單抗 TNF 香菇多糖 云芝多糖 小柴胡湯 柴胡 當(dāng)歸 川芎桂枝茯苓 2 通過其他途徑或祛除抑制凋亡的因素誘導(dǎo)凋亡 1 激素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 地塞米松治療淋巴細(xì)胞白血病 淋巴瘤 糖類皮質(zhì)激素可以下調(diào)C myc的mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá) C K ras基因也可下調(diào) 2 撤除激素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 如摘除睪丸或用雌激素治療前列腺癌 3 放療 與劑量大小 分次 間隔有關(guān) 4 化療藥物 多數(shù)腫瘤化療藥物可誘導(dǎo)凋亡 5 免疫細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞 NK細(xì)胞經(jīng)激活可誘導(dǎo)凋亡 6 P53基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)凋亡 二 砷劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證明三氧化二砷對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用 臨床應(yīng)用于食管癌 淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤 肝癌 骨髓增生異常綜合征有效 特別是APL 早幼粒細(xì)胞白血病 療效顯著 CR93 95 三 腫瘤化療藥物的使用方法70年代以前為單一用藥 70年代初期根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的原理 采用聯(lián)合用藥大大提高了療效 聯(lián)合用藥的原則1 單藥有效2 作用原理不同3 作用于細(xì)胞周期的不同時(shí)相4 藥物的毒性不重疊惡性淋巴瘤的COMP方案CTXVCRMTXPred 腫瘤的生物治療 盡管腫瘤的生物治療總的來說處于實(shí)驗(yàn)階段和臨床試驗(yàn)階段 它還是一種輔助治療方法 但它本質(zhì)上是一種生理性的 著眼于調(diào)動(dòng)機(jī)體的抗癌能力的比較理想的新療法 在臨床上已顯示初步的療效 必將成為腫瘤治療的主要方法之一 一 機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫防御機(jī)制體液免疫 IgG和IgM在補(bǔ)體輔助下可以殺死腫瘤細(xì)胞 細(xì)胞免疫 TC 通過抗原受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞上特異性抗原與之結(jié)合直接殺傷 或釋放淋巴毒素殺傷腫瘤細(xì)胞 TH 致敏的TH細(xì)胞再次接觸瘤細(xì)胞時(shí) 產(chǎn)生一系列白細(xì)胞因子 激活TC細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 NK細(xì)胞和B細(xì)胞 共同發(fā)揮抗腫瘤作用 NK細(xì)胞 借表面受體識(shí)別易感細(xì)胞表面靶結(jié)構(gòu) 并與之結(jié)合直接殺滅之 或通過釋放自然殺傷細(xì)胞因子可溶性介質(zhì) 溶解瘤細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞密切接觸 巨噬細(xì)胞內(nèi)的溶酶體直接轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞內(nèi) 當(dāng)溶酶體達(dá)相當(dāng)水平時(shí) 腫瘤細(xì)胞即溶解破壞 二 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的作用1 激活巨噬細(xì)胞 2 激活NK細(xì)胞 3 促進(jìn)T細(xì)胞分裂 增殖 成熟和分化 調(diào)整抑制性T細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞的比例 4 增強(qiáng)體液免疫 5 誘生干擾素6 通過產(chǎn)生某些細(xì)胞因子如IL 2 IFN等進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用 三 常用的生物調(diào)節(jié)劑1 干擾素INF分 三種適應(yīng)癥 多發(fā)性骨髓瘤 毛細(xì)胞白血病 慢粒 黑色素瘤 腎癌等2 白介素 II適應(yīng)癥 惡嚴(yán)性黑色素瘤 腎癌 結(jié)腸癌有效 OK432 沙培林 癌性胸腹水有效高聚生 對(duì)結(jié)腸癌 乳腺癌 肝癌有一定療效 腫瘤基因治療簡(jiǎn)介 腫瘤基因治療是將外源性的正?；蛲ㄟ^載體轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)達(dá)到糾正致病基因的目的 這一途徑在某些單基因遺傳性疾病 如腺苷脫氨酶缺乏癥 血友病已取得滿意的效果 1989年至2000年底 美國生物制品評(píng)價(jià)和研究中心已批準(zhǔn)的臨床基因項(xiàng)目共350項(xiàng) 其中70 的項(xiàng)目為腫瘤治療基因 與腫瘤有關(guān)的基因有兩種 癌基因 如Ras Myc bcl 2Myb等 被激活后 促使細(xì)胞癌變 抑癌基因 如P53 P16 P21 P27 Rb和BRCAI等 對(duì)癌變起抑制作用 基因治療產(chǎn)品 1 替代突變抑癌基因或敲除致癌基因 抑癌基因高突變率是腫瘤特征性變化 通過導(dǎo)入外源性基因補(bǔ)充或替代突變性抑癌基因 是目前較廣泛的腫瘤基因治療方法 P53基因轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)在腫瘤治療中占了較大比例 其中 以轉(zhuǎn)染野生型P53基因替代療法治療卵巢癌已進(jìn)入臨床III期試驗(yàn) 取得了一定療效 治療非小細(xì)胞肺癌 頭頸部腫瘤 肝癌 大腸癌進(jìn)入II期臨床試驗(yàn) 黑色素瘤 乳腺癌 膀胱癌臨床I期試驗(yàn)證明是可行和安全的 敲除致癌基因目的是清除致癌基因產(chǎn)物的產(chǎn)生 通常有三種常用方法 1 通過轉(zhuǎn)導(dǎo)癌基因變異體 以顯性陰的方式消除致癌基因的影響 2 插入特異DNA片斷 以阻礙癌基因RNA的表達(dá) 從而干預(yù)致癌基因的翻譯 3 應(yīng)用反義核酸技術(shù)與mRNA上特定的靶序列互補(bǔ) 降解癌基因mRNA 迄今已有16種反義寡核酸應(yīng)用于臨床 2 自殺 基因治療原理是將一些病毒或細(xì)菌基因組中前藥轉(zhuǎn)換酶基因 也稱自殺基因 導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞 該基因編碼特殊的酶 可將原先對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無毒性的前藥 ACV GCV 在腫瘤細(xì)胞中代謝為毒性產(chǎn)物 殺滅腫瘤細(xì)胞 旁觀者效應(yīng)是取得療效的重要機(jī)制 當(dāng)將自殺基因TK注射至腫瘤局部時(shí) 僅能轉(zhuǎn)導(dǎo)部分腫瘤細(xì)胞 由于腫瘤細(xì)胞代謝活躍 通過縫隙連接 細(xì)胞間通道繼續(xù)吞噬死亡細(xì)胞釋放的自殺基因TK 產(chǎn)生旁觀者效應(yīng) 從而使腫瘤的治療效應(yīng)不依賴于初始注射的轉(zhuǎn)染率 目前已發(fā)現(xiàn)和克隆的自殺基因有多種 應(yīng)用最廣泛的是單純皰疹病毒胸苷酸激酶 HSV TK 基因及胞苷脫氧酶 CD 基因 在腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療中 TK 已進(jìn)入III期臨床 肝癌 前列腺癌 黑色素瘤 卵巢癌已進(jìn)入I II期臨床試驗(yàn) 腫瘤靶向治療 隨著分子生物技術(shù)的提高和從細(xì)胞受體和增強(qiáng)調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí) 開始了針對(duì)細(xì)胞受體 關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療 人們稱之為 靶向治療 targetedtherapy 這些領(lǐng)域包括 有靶向性的表皮生長因子受體阻斷劑 針對(duì)某些特定細(xì)胞的標(biāo)志物的單克隆抗體針對(duì)某些癌基因和癌的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物 抗腫瘤血管生成的藥物抗腫瘤疫苗基因治療 肺癌分子靶向治療研究進(jìn)展 一 表皮生長因子受體 EGFR 抑制劑 EGFR在非小細(xì)胞肺癌的陽性表達(dá)率為30 90 其過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 腫瘤血管生成 化療及放療抗拒等一系列惡性生物行為密切相關(guān) 因此EGFR成為肺癌治療新靶點(diǎn) 1 吉非替尼 GefitinibIrresa易瑞沙 是EGFR的酪氨酸激酶的靶向抑制劑 通過阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)途徑 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生長 療效 治療晚期NSCLC的腫瘤緩解率9 37 癥狀緩解35 42 毒性顯著低于化療 易瑞沙在不同人群療效差異顯著 腺癌 女性 不抽煙 東方人種明顯高于對(duì)照組 我國759例晚期NSCLC治療結(jié)果 完全緩解1 71 0 11 部分緩解23 85 15 6 37 5 疾病穩(wěn)定36 78 臨床獲益率達(dá)62 34 對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效 2 埃羅替尼 Erlotinb 是作用于EGFR酪氨酸激酶的另一種靶向抑制劑 II期臨床試驗(yàn)結(jié)果 腫瘤緩解率12 3 疾病穩(wěn)定率38 6 單藥治療細(xì)支氣管肺泡癌 腫瘤緩解率26 2004年11月美國FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC 3 西妥昔單抗 C 225 是特異作用于EGFR的IgG1單克隆抗體該藥最大特點(diǎn)是無論單藥還是與化療或與放療聯(lián)都能在EGFR表達(dá)陽性的癌細(xì)胞發(fā)揮明顯的抗癌作用 明顯增加化療和放療的療效 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)與化療有相加或協(xié)同作用 二 腫瘤血管生成抑制劑 腫瘤血管生成在肺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起著非常重要作用 抑制腫瘤血管生成的抑制劑 血管抑素 貝伐單抗 沙利度安等貝伐單抗 Avastin 是抑制血管生成的單克隆抗體 針對(duì)的是血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 通過與VEGF結(jié)合 阻斷和減弱VEFG與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合 從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成 進(jìn)而起到抗腫瘤作用 臨床試驗(yàn)證明 Avastin TP方案化療可延長非鱗癌NSCLC患者的生存期20 三 多靶點(diǎn)抑制劑 腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中涉及多基因 多環(huán)節(jié) 多步驟 癌細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜 如果阻斷癌細(xì)胞生長過程中一個(gè)靶點(diǎn)或一條通路 難以理想控制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移 多個(gè)靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用 成為肺癌靶向治療的研究方向 凡德他尼 Zactima ZD6474 是多靶點(diǎn)分子靶向治療藥物 它同時(shí)作用于VEGF和EGFR的酪氨酸激酶抑制劑 口服吸收良好 可通過血腦屏障 治療甲狀腺髓樣癌取得可喜療效 I期臨床試驗(yàn)治療NSCLC有效率44 4 4 9 用于化療失敗的 期NSCLC的 期隨機(jī)臨床試驗(yàn) 證實(shí)單藥凡德他尼顯著延長腫瘤進(jìn)展時(shí)間 接受易瑞沙治療失敗者 再接受凡德他尼 一部分病人仍可有效 凡德他尼與泰素帝聯(lián)合 較單用泰素帝生存期延長57 綜上所述 分子靶向藥物單藥治療肺癌的療效雖然還不理想 但因毒副作用顯著低于化療藥物 因此在肺癌的治療中具有價(jià)值和前景 尤其作用于多靶的分子靶向藥物新藥 與化 放療的結(jié)合 將成為肺癌治療發(fā)展的新方向 乳腺癌靶向治療生長因子和其受體在細(xì)胞生長 分化過程中起關(guān)鍵性作用 人類表皮生長因子受體 Her 2 在乳腺癌中異常表達(dá) 與預(yù)后密切相關(guān) 赫賽汀 Herceptin 是Her 2的單克隆抗體 治療晚期乳腺癌單用有效率21 與化療藥物合用 明顯提高療效 惡性淋巴瘤的靶向治療美羅華是一種人源化的單克隆抗體 主要治療CD20陽性的淋巴瘤 期臨床治療166例CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤有效率48 與化療聯(lián)合有效率可達(dá)90 平均緩解時(shí)間超過一年 一組33例病人中21例CR 11PR