藥品質(zhì)量監(jiān)控體系.doc

目 錄 1、 介紹（1,1.1）2、 藥品質(zhì)量管理系統(tǒng) A范圍（1.2） B ICHQ10與當(dāng)?shù)谿MP規(guī)定、ISO標(biāo)準(zhǔn)和ICHQ7的關(guān)系 C ICHQ10與監(jiān)管方式的關(guān)系 D ICHQ10的宗旨 E 助推器：知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 F 設(shè)計(jì)和內(nèi)容的思考 G 質(zhì)量手冊(cè)3、 管理職責(zé) A 管理概述 B 質(zhì)量方針 C 質(zhì)量計(jì)劃 D 資源管理 E 溝通交流 F 管理回顧 G 外包活性物質(zhì)和采購物料的管理 H 產(chǎn)品所有人變更管理4、 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)性提高 A 產(chǎn)品生命周期的目標(biāo) B 藥品質(zhì)量系統(tǒng)的組成元素5、 藥品質(zhì)量系統(tǒng)的持續(xù)性提高 A 藥品質(zhì)量系統(tǒng)的管理回顧 B 影響質(zhì)量系統(tǒng)的內(nèi)外因素的監(jiān)控 C管理回顧和監(jiān)控的結(jié)果6、 術(shù)語 附錄1：提升基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)分析的監(jiān)管方式的潛在機(jī)會(huì) 附錄2：ICHQ10藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)模板圖表 藥品質(zhì)量監(jiān)控體系1、 簡(jiǎn)介：(1,1.1)該指南全球統(tǒng)一，作為藥品質(zhì)量系統(tǒng)的一個(gè)參考，旨在以描述制藥行業(yè)一個(gè)有效的的質(zhì)量系統(tǒng)模板，幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品質(zhì)量系統(tǒng)這個(gè)術(shù)語貫穿ICHQ10模板。ICH Q10描述了一個(gè)綜合而有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)模板準(zhǔn)，它基于國際質(zhì)量(ISO）的質(zhì)量理念，包括現(xiàn)行GMP規(guī)則，補(bǔ)充指南ICH“Q8藥品開發(fā)”和ICH“Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”。ICHQ10則是一個(gè)藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)的模板，來完善藥品整個(gè)生命周期的不同階段。ICHQ10中適用于生產(chǎn)場(chǎng)所的許多內(nèi)容現(xiàn)在都作為各地區(qū)的GMP要求。ICHQ10并不旨在創(chuàng)造新的超越現(xiàn)行法規(guī)要求的愿景?？傊琁CHQ10是對(duì)現(xiàn)行各地GMP要求的一種合理的補(bǔ)充。ICHQ10說明行業(yè)和當(dāng)局權(quán)威出于公共健康考慮，對(duì)有效的藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)的支持，以提高全世界藥品質(zhì)量和療效。貫穿產(chǎn)品生命周期的ICHQ10的實(shí)施應(yīng)利于產(chǎn)品的更新和持續(xù)性提高，并加強(qiáng)藥品研發(fā)和生產(chǎn)的關(guān)系。FDA各檔，包括該指南，并不具有法律性的強(qiáng)制要求。而只是表達(dá)了FDA當(dāng)局現(xiàn)階段的想法，并且這些檔只應(yīng)該看成是建議，除非被法規(guī)引用。當(dāng)局指南中應(yīng)該這詞的使用表明了是建議或推薦某些東西而不是要求。2、 藥品質(zhì)量管理系統(tǒng) A范圍（1.2）該指南適用于一些系統(tǒng)，這些系統(tǒng)支持藥品原料（如API）及藥品，包括生物技術(shù)和生物學(xué)制品整個(gè)生命周期的研發(fā)和生產(chǎn)。認(rèn)識(shí)到產(chǎn)品生命周期不同階段的不同點(diǎn)和不同目的，ICHQ10對(duì)于每個(gè)階段都是合適的、相符的。依據(jù)該指南的目的，新的及現(xiàn)有的產(chǎn)品的生命周期包括以下技術(shù)活動(dòng)：l 藥品研發(fā)： 藥品原料開發(fā) 處方開發(fā)（包括容器/密閉系統(tǒng)） 實(shí)驗(yàn)性產(chǎn)品的生產(chǎn) 系統(tǒng)開發(fā)的移交（相關(guān)處） 生產(chǎn)工藝開發(fā)和優(yōu)化 分析方法研究l 技術(shù)轉(zhuǎn)移 從開發(fā)到生產(chǎn)的新產(chǎn)品轉(zhuǎn)移 生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室之間或生產(chǎn)/實(shí)驗(yàn)內(nèi)部上市藥品的轉(zhuǎn)移l 商業(yè)生產(chǎn) 原輔料的采購和控制 系統(tǒng)、儀器、設(shè)備的采購 生產(chǎn)（包括包裝和貼簽） 只量控制和質(zhì)量保證 放行 存儲(chǔ) 放行（不包括分銷商行為）l 產(chǎn)品 檔的保存 留樣 持續(xù)性的產(chǎn)品評(píng)估和報(bào)告B、ICHQ10和各地GMP要求、ISO標(biāo)準(zhǔn)、ICHQ7的關(guān)系（1.3）各地GMP要求、ICH指南關(guān)于API的“Q7GMP”，以ICHQ10為基礎(chǔ)的ISO質(zhì)量管理體系。為達(dá)到這些要求，ICHQ10通過詳細(xì)表述質(zhì)量系統(tǒng)的內(nèi)容和管理職責(zé)完善GMPs。ICHQ10提供了一個(gè)國際統(tǒng)一的藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)的模板，該模板涵蓋整個(gè)產(chǎn)品生命周期且可以和各地GMP要求相配合。各地GMPs并沒有完整的表述產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段（如研發(fā)）。該指南中描述的質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)容和管理職責(zé)目的在于鼓勵(lì)在生命周期的每個(gè)階段使用科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)分析的方法，從而在整個(gè)周期內(nèi)能促進(jìn)持續(xù)性提升。C、ICHQ10與管理措施的關(guān)系（1.4）對(duì)于一特定產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的監(jiān)管措施應(yīng)和產(chǎn)品的級(jí)別、工藝的理解、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果以及藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)的效能相符合。在施行時(shí)，藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)的效能一般可通過生產(chǎn)車間的監(jiān)控而評(píng)估得到。附錄1引用了潛在的可以提高科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的監(jiān)管措施的機(jī)會(huì)。監(jiān)管程序根據(jù)地點(diǎn)而決定。D、ICHQ10的目的（1.5）ICHQ10的貫徹應(yīng)在三方面取得成果，完善或提高各地GMP要求。1. 獲得產(chǎn)品認(rèn)知 建立、實(shí)施和維護(hù)該系統(tǒng)支持產(chǎn)品的流通，確定產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)滿足患者、醫(yī)護(hù)專業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)（包括符合現(xiàn)行監(jiān)管檔）及其他內(nèi)外客戶。2. 建立、維護(hù)階段控制針對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量建立、使用有效的監(jiān)控和控制系統(tǒng)，從而持續(xù)確保工藝的實(shí)用性和成產(chǎn)能力。在確認(rèn)監(jiān)控和控制系統(tǒng)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是十分有用的。3. 促進(jìn)持續(xù)性提高 確定并執(zhí)行合適的產(chǎn)品質(zhì)量提高程序、工藝優(yōu)化程序、偏差降低程序、創(chuàng)新程序、藥品質(zhì)量系統(tǒng)升級(jí)程序，從而持續(xù)提高滿足藥企自身質(zhì)量需求的能力。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可用于確定和優(yōu)先考慮持續(xù)性提高的方面。E助推器：知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（1.6)知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的使用利于公司ICHQ10有效、成功的執(zhí)行。通過對(duì)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)分析的決策的解釋，這些助推器能便于上文2、D（1.5）所講的目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。1. 知識(shí)管理（1.6.1）從產(chǎn)品的開發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)甚至于到停產(chǎn)，都應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品和工藝的知識(shí)管理。例如，在產(chǎn)品開發(fā)活動(dòng)中用科學(xué)的方法為其提供產(chǎn)品和工藝的知識(shí)理解。知識(shí)管理是一種獲得、分析、儲(chǔ)存、及傳播與產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝及構(gòu)成要素相關(guān)的知識(shí)的一種系統(tǒng)性方法。知識(shí)的來源包括但并不限于先期的知識(shí)（公共資源或內(nèi)部檔）；藥品開發(fā)研究；技術(shù)轉(zhuǎn)讓行為；產(chǎn)品生命周期中全部的工藝驗(yàn)證研究；生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)；創(chuàng)新；持續(xù)性提高；及變更控制行為。2. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（1.6.2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理于一個(gè)有效的藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)是基本的。它可以提供前瞻性的方法以辨別、科學(xué)評(píng)估和指控潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。它利于在產(chǎn)品整個(gè)生命周期中持續(xù)性的提高工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。ICHQ9提供了一些質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則和例子，這些工具能用于藥品質(zhì)量的不同方面。F.設(shè)計(jì)和內(nèi)容的思考（1.7）（a） 藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、組織和文件化需很好的構(gòu)建并能利于常規(guī)理解和長(zhǎng)期使用。（b） ICHQ10需以以下方式運(yùn)用：合理且與產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段相符，有效認(rèn)識(shí)不同階段的不同目的及知識(shí)。（c） 當(dāng)開發(fā)一個(gè)新的或修正現(xiàn)有藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)時(shí)，需考慮所采取的活動(dòng)的規(guī)模和復(fù)雜程度。進(jìn)行藥品質(zhì)量系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)要結(jié)合相應(yīng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則進(jìn)行。藥品質(zhì)量系統(tǒng)的一些方面涉及全公司，而有些特定的，其在生產(chǎn)場(chǎng)所才能發(fā)揮其質(zhì)量系統(tǒng)的有效性。（d） 藥品質(zhì)量系統(tǒng)應(yīng)涵蓋合適的工藝、資源以及有責(zé)任保證在第3部分G（2.7）中所述的外包活動(dòng)（outsourced activities）和購買的物料的質(zhì)量。（e） 正如第三部分(2)所述，應(yīng)在藥品質(zhì)量系統(tǒng)中確定管理職責(zé)。（f） 如第四部分（3)所講，藥品質(zhì)量系統(tǒng)應(yīng)包括以下元素：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控、整改和預(yù)防措施、變更管理及回顧管理。（g） 應(yīng)確定性能指示，如第五部分（4）所說，以監(jiān)控質(zhì)量系統(tǒng)中工藝的效率。G質(zhì)量手冊(cè)（1.8）應(yīng)建立一份質(zhì)量手冊(cè)或類似的檔，并且應(yīng)包含藥品質(zhì)量系統(tǒng)。其構(gòu)成應(yīng)該包括：（a） 質(zhì)量原則（見第三部分（2）（b） 藥品質(zhì)量系統(tǒng)的范圍（c） 藥品質(zhì)量系統(tǒng)程序的確認(rèn)以及其次序、關(guān)聯(lián)，相互關(guān)系。工藝圖紙和流程圖提供了視覺化的實(shí)用工具，方便描述藥品質(zhì)量系統(tǒng)的工藝。（d） 藥品質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)的管理職責(zé)。（見第三部分（2）管理職責(zé)（2）領(lǐng)導(dǎo)層對(duì)于建立和維護(hù)全公司的質(zhì)量承諾及藥品質(zhì)量系統(tǒng)的性能而言是必須的。A管理承諾（2.1）（a） 高級(jí)管理層有最終責(zé)任保證建立了有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)，完成了質(zhì)量管理目標(biāo)，同時(shí)其擔(dān)任者、責(zé)任和權(quán)威是通過整個(gè)公司確定、討論并執(zhí)行的。（b） 管理層應(yīng)該： （1）參與有效藥品質(zhì)量系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行、監(jiān)控和維護(hù)。 （2）為質(zhì)量系統(tǒng)提供強(qiáng)有力的，實(shí)在的支持，確保其在組織中的實(shí)施。 （3）確保有及時(shí)有效的溝通，有提高機(jī)制，以將質(zhì)量問題提高到合適的管理水平。 （4）定義個(gè)人或者團(tuán)體的角色，責(zé)任，權(quán)力及與藥品質(zhì)量系統(tǒng)相關(guān)的各部門間的關(guān)系。確定者些相互的配合在所有層次的組織中有過溝通并被理解。當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求擁有獨(dú)立的質(zhì)量單元/構(gòu)架，并且其有權(quán)力去確保藥品質(zhì)量系統(tǒng)職責(zé)的完成。 （5）管理工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量及藥品質(zhì)量系統(tǒng)的管理的審核。 （6）恰當(dāng)?shù)厥跈?quán)B質(zhì)量原則（2.2） （a）高級(jí)的管理應(yīng)擁有質(zhì)量原則，說明公司在質(zhì)量方面的目的和方向。 （b）質(zhì)量原則應(yīng)包括符合現(xiàn)行法規(guī)要求的期望，且應(yīng)利于藥品質(zhì)量系統(tǒng)的持續(xù)性提高。 （c）質(zhì)量原則應(yīng)和公司全體人員溝通，并被了解。 （d）質(zhì)量原則應(yīng)定期審核以保證持續(xù)有效。C質(zhì)量規(guī)劃（2.3） （a）高級(jí)的管理應(yīng)保證執(zhí)行質(zhì)量原則的質(zhì)量目標(biāo)經(jīng)過定義和溝通。 （b）所有公司相關(guān)部門應(yīng)支持質(zhì)量目標(biāo)。 （c）質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)和公司戰(zhàn)略相符且與質(zhì)量原則一致。 （d）管理層應(yīng)提供相應(yīng)資源和培訓(xùn)去完成質(zhì)量目標(biāo)。 （e）應(yīng)建立，監(jiān)控用于測(cè)定與質(zhì)量目標(biāo)差距的性能指示方法，并經(jīng)常交流， （并按文件V.A (4.1)部分合理執(zhí)行）D 資源管理（2.4） （a）管理中應(yīng)決定和提供足夠和恰當(dāng)?shù)馁Y源（人、財(cái)政、物料、設(shè)施及設(shè)備）以滿足和維護(hù)質(zhì)量管理系統(tǒng)和持續(xù)性提高其有效性。（b）管理應(yīng)確保資源被合理運(yùn)用與特定產(chǎn)品、工藝或生產(chǎn)場(chǎng)所中。E 相互溝通（2.5）（a） 管理應(yīng)確保在組織中建立并執(zhí)行合適的溝通程序。（b） 溝通程序應(yīng)保證公司上下級(jí)和各部門間恰當(dāng)信息的溝通。（c） 溝通程序應(yīng)保證某一產(chǎn)品質(zhì)量及藥品質(zhì)量系統(tǒng)版本的合理及時(shí)提高。F 管理審核（2.6） （a）高級(jí)的管理應(yīng)通過管理審核確保藥品質(zhì)量系統(tǒng)持續(xù)穩(wěn)定和有效的方式來對(duì)保證系統(tǒng)的管理。 （b）如第（3）和第V（4）所描述的，管理應(yīng)利于工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量、藥品質(zhì)量系統(tǒng)定期審核的總結(jié)。G 外包行為和購進(jìn)的原材料的管理（2.7）藥品質(zhì)量系統(tǒng)，包括該分段所描述的管理責(zé)任，一直延伸到對(duì)于所有外包行為和購進(jìn)原材料質(zhì)量的控制和審核。 （a）首先評(píng)估外包操作或原材料供應(yīng)商的原則，其他部門實(shí)施行動(dòng)或?yàn)樵牧鲜褂锰峁┘榷ü?yīng)鏈（如審核、原材料評(píng)估、鑒定）的適應(yīng)性和能力。 （b）確定與相關(guān)部門進(jìn)行質(zhì)量相關(guān)活動(dòng)的職責(zé)和交流程序。對(duì)于外包行為，還應(yīng)當(dāng)包括合同提供者和合同接受者之間的紙質(zhì)協(xié)議。 （c）監(jiān)控及審核合同接受者的行為或來自提供者的原材料的質(zhì)量和任何必要的改進(jìn)的確定和實(shí)施。 （d）監(jiān)控進(jìn)來的原材料，以確保來自經(jīng)審批的供應(yīng)商，來源得到保證。H 產(chǎn)品所有人的變更控制（2.8）當(dāng)產(chǎn)品所有人發(fā)生變更時(shí)，（如通過獲得through acquisitions）管理應(yīng)考慮這種情況的復(fù)雜性并確保： （a）每一個(gè)涵蓋的企業(yè)持續(xù)性責(zé)任的確定； （b）必要的信息的移交IV工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)性提高（3）該章節(jié)描述了生命周期各階段的目標(biāo)及四個(gè)特定的用于擴(kuò)大地區(qū)性要求以滿足如II，D所定義的ICHQ10的目標(biāo)的藥品質(zhì)量系統(tǒng)要素。但是其不是重復(fù)陳述所有的地區(qū)性GMP要求。A 生命周期各階段的目標(biāo)（3.1）每個(gè)產(chǎn)品生命周期階段的目標(biāo)描述如下：1.藥品的開發(fā)（3.1.1）藥品開發(fā)的目的是設(shè)計(jì)出一個(gè)產(chǎn)品以及其能持續(xù)性生產(chǎn)出符合預(yù)期性能的滿足患者和臨床用藥、法規(guī)要求及中間客戶要求的生產(chǎn)工藝。藥品開發(fā)的程序、方法詳見ICHQ8。實(shí)地調(diào)查臨床研究的結(jié)果，如不超出指南范圍的，應(yīng)歸類于藥品開發(fā)中。2. 技術(shù)移交（3.1.2）技術(shù)轉(zhuǎn)移行為的目的是在同一或不同生產(chǎn)廠家、研發(fā)和生產(chǎn)間產(chǎn)品和工藝信息的轉(zhuǎn)移，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的成果化。這些信息形成了生產(chǎn)工藝、控制策略、工藝驗(yàn)證方法及持續(xù)性優(yōu)化的基礎(chǔ)。3. 商業(yè)生產(chǎn)（3.1.3）商業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)的目的包括產(chǎn)品的成果化、建立和維持一種控制狀態(tài)，便利持續(xù)性的優(yōu)化。藥品質(zhì)量系統(tǒng)應(yīng)能保證在常規(guī)生產(chǎn)中內(nèi)滿足預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，擁有穩(wěn)定的工作性能，一整套適合的控制，能鑒定并評(píng)估優(yōu)化的機(jī)會(huì)，并且一系列的信息能持續(xù)完善。4. 產(chǎn)品停產(chǎn)（3.1.4）產(chǎn)品停產(chǎn)活動(dòng)的目的是有效地管理產(chǎn)品生命周期最后的階段。一旦產(chǎn)品停產(chǎn)，預(yù)先制定好的措施將用于管理活動(dòng)。如檔的保留、留樣及后續(xù)的產(chǎn)品評(píng)估（如投訴處理和穩(wěn)定性試驗(yàn)）及法規(guī)要求的相關(guān)報(bào)告。B 藥品質(zhì)量系統(tǒng)元素（3.2）下面所描述要素可能在各地GMP法規(guī)中有所要求。但是，Q10模板的目的是通過完善這些要素以優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量生命周期的措施。這些要素有四個(gè)，如下：l 工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)l 預(yù)防和更改措施系統(tǒng)l 變更控制系統(tǒng)l 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量審核管理這些要素主要以以下方式而得到運(yùn)用：它是合適的，且依照相應(yīng)比例對(duì)待產(chǎn)品生命周期各階段；認(rèn)識(shí)各階段的不同及各階段的不同目的。貫穿產(chǎn)品的生命周期，應(yīng)鼓勵(lì)公司把握對(duì)提高產(chǎn)品質(zhì)量有利的改革措施的評(píng)估機(jī)會(huì)。下面每個(gè)要素都附有一個(gè)該要素藥品生命周期各階段的運(yùn)用的例子的表格。1、 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)3.2.1制藥公司應(yīng)計(jì)劃并執(zhí)行一套系統(tǒng)，監(jiān)控工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，以保證維持這種受控的狀態(tài)。一套有效的監(jiān)控系統(tǒng)能保證工藝產(chǎn)量的穩(wěn)定性，控制生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品，并能很好的判斷出能持續(xù)提高的內(nèi)容。工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)應(yīng)：（a） 利用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理建立控制策略。包括與藥品原輔料，設(shè)施設(shè)備操作條件，中間控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)檢測(cè)方法，監(jiān)控和控制的頻率等相關(guān)的參數(shù)和屬性?？刂葡到y(tǒng)應(yīng)利于定期的反饋/前饋及合理的預(yù)防和更改措施。（b） 提供用于分析控制策略中既定的參數(shù)和屬性的測(cè)量和分析（例如數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)工具）（c） 分析控制策略中既定的參數(shù)和屬性，以保證后續(xù)的操作在受控狀態(tài)。（d） 確定能影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的變量來源，以利于潛在的能持續(xù)提高的活動(dòng)，降低或控制變量。（e） 包括從內(nèi)部及外部的來源，反饋產(chǎn)品質(zhì)量。（如投訴、產(chǎn)品的退回、不合格，召回，偏差，審計(jì)及常規(guī)自檢，調(diào)查）（f） 提供知識(shí)信息，增強(qiáng)對(duì)工藝的理解，拓寬設(shè)計(jì)思路（如有設(shè)計(jì)思路時(shí)），實(shí)現(xiàn)工藝驗(yàn)證方法的創(chuàng)新。 表格1：貫穿于整個(gè)產(chǎn)品生命周期中的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)的運(yùn)用藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)停產(chǎn)已形成的工藝和產(chǎn)品的知識(shí)信息及執(zhí)行的工藝和產(chǎn)品監(jiān)控在整個(gè)研發(fā)過程中可用于為生產(chǎn)建立控制策略。在放大試驗(yàn)過程中監(jiān)控可提供工藝性能最初的指示方法，以及生產(chǎn)最佳的組合方式。在技術(shù)轉(zhuǎn)移和放大試驗(yàn)中獲得的知識(shí)信息在未來控制策略的開發(fā)中將是十分有用的。應(yīng)有一個(gè)良好確定的關(guān)于工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)，以保證性能維持在受控狀態(tài)，以及確定可以提高的內(nèi)容。一旦企業(yè)停止運(yùn)行，監(jiān)控，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，仍需完成研究。按照各地法規(guī)，對(duì)已經(jīng)銷售的產(chǎn)品也應(yīng)采取合適的措施。2、 預(yù)防和改正措施(CAPA）系統(tǒng)（3.2.2）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該有一套執(zhí)行CAPA的系統(tǒng)，CAPA來源于投訴的調(diào)查，產(chǎn)品的退回，不合格，召回，偏差，審計(jì)，常規(guī)自檢和調(diào)查，工藝性能趨勢(shì)，產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控。應(yīng)有調(diào)查程序的一個(gè)系統(tǒng)性方法，用于確定造成以上結(jié)果的原因。應(yīng)根據(jù)ICHQ9，用相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理來衡量調(diào)查的力度，形式和文件。CAPA方法學(xué)應(yīng)利于產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的提高，增加對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解。表格2 在產(chǎn)品生命周期中CAPA的運(yùn)用藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)停產(chǎn)尋找產(chǎn)品或工藝的不穩(wěn)定性。當(dāng)預(yù)防和更正措施融入重復(fù)的設(shè)計(jì)和工藝開發(fā)時(shí)，CAPA方法學(xué)時(shí)很有用的。CAPA可以作為一種有效的系統(tǒng)用于反饋，前饋和持續(xù)性提高。使用CAPA，同時(shí)應(yīng)評(píng)估這些措施的有效性。停產(chǎn)后，仍應(yīng)進(jìn)行CAPA。應(yīng)考慮市場(chǎng)上的產(chǎn)品存有的影響，同時(shí)還有其他產(chǎn)品可能受到的影響。3、 變更控制系統(tǒng)（3.2.3）創(chuàng)新，持續(xù)性的提高，工藝的產(chǎn)量，產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控，CAPA驅(qū)動(dòng)的變更。企業(yè)應(yīng)有有效的變更控制系統(tǒng)以恰當(dāng)評(píng)估、批準(zhǔn)和執(zhí)行這些變更。 變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保及時(shí)有效地持續(xù)提高（產(chǎn)品質(zhì)量，工藝性能.）。應(yīng)高度確保變更不會(huì)出現(xiàn)非預(yù)期的后果。變更管理系統(tǒng)應(yīng)包括以下內(nèi)容，同時(shí)這些內(nèi)容適合產(chǎn)品生命周期的任何階段：（a） 應(yīng)運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來評(píng)估提議的變更。應(yīng)用相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理來衡量評(píng)估的程度和形式。（b） 提議的變更應(yīng)就銷售授權(quán)，以及設(shè)計(jì)思路，如果建立的話，及/或現(xiàn)行工藝的產(chǎn)品和工藝的理解進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)各地要求，評(píng)估變更是否需要進(jìn)行法規(guī)性歸檔。正如CIHQ8所述，產(chǎn)品研發(fā)時(shí)的活動(dòng)不考慮變更。但是，從藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)的角度，所有的變更都應(yīng)經(jīng)企業(yè)變更管理系統(tǒng)的評(píng)估。（c） 建議的變更應(yīng)經(jīng)擁有相關(guān)專業(yè)技能和知識(shí)的，來自相關(guān)領(lǐng)域的專家團(tuán)隊(duì)的評(píng)估（如藥品研發(fā)部，生產(chǎn)部，質(zhì)量部，法規(guī)事務(wù)部，及醫(yī)學(xué)部），確保變更技術(shù)上的正當(dāng)。對(duì)于一個(gè)變更，應(yīng)設(shè)立預(yù)期的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。（d） 變更執(zhí)行后，應(yīng)進(jìn)行變更評(píng)估，以確定變更目的的實(shí)現(xiàn)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響。表3 整個(gè)產(chǎn)品生命周期變更管理系統(tǒng)的運(yùn)用藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)停產(chǎn)變更是研發(fā)進(jìn)程中固有的部分，應(yīng)被記錄；變更管理的形式應(yīng)當(dāng)與藥品開發(fā)這一階段相符。技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)中，變更管理系統(tǒng)應(yīng)具有工藝調(diào)整的管理和文件。在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)有一個(gè)正規(guī)的變更管理系統(tǒng)。Oversight by thequality unit should provide assurance of appropriate science-and risk-based assessments.停產(chǎn)后的任何變更也應(yīng)執(zhí)行相應(yīng)的變更管理系統(tǒng)。4、 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的審核管理審核管理應(yīng)保證在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中，工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量處于管理狀態(tài)。根據(jù)企業(yè)的規(guī)模和復(fù)雜程度，審核管理可以是一系列不同不同力度的管理，并應(yīng)包括及時(shí)有效的溝通和提高程序以將相應(yīng)的質(zhì)量管理關(guān)于審核的要素提高到較高的管理水平。（a） 審核管理系統(tǒng)應(yīng)包括：（1） 常規(guī)自檢和調(diào)查的結(jié)果、審計(jì)和其他評(píng)估,對(duì)當(dāng)局管理者的承諾；（2） 定期質(zhì)量審核，包括： （i）客戶滿意度評(píng)價(jià)，如產(chǎn)品質(zhì)量投訴和召回； （ii）工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控的總結(jié) （iii)工藝的效率和產(chǎn)品變更，包括源于CAPA。（3） 在最初審核管理基礎(chǔ)上的升級(jí)措施。（b）審核管理系統(tǒng)應(yīng)制定出合適的措施，包括： （1）生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的優(yōu)化 （2）供應(yīng)，培訓(xùn)，及/或資源的重新組合 （3）知識(shí)信息的獲取和普及。表4 整個(gè)產(chǎn)品生命周期中工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量審核管理的運(yùn)用藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)停產(chǎn)應(yīng)執(zhí)行審核管理的各方面以確保產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)的充分性。執(zhí)行審核管理的各方面以確保開發(fā)的產(chǎn)品和工藝適用于大規(guī)模生產(chǎn)。如上描述，審核管理應(yīng)有系統(tǒng)性的系統(tǒng)，以支持持續(xù)性的創(chuàng)新。審核管理應(yīng)包括產(chǎn)品穩(wěn)定性和質(zhì)量投訴這些項(xiàng)目。V 藥品質(zhì)量系統(tǒng)的持續(xù)性創(chuàng)新該部分描述了一些活動(dòng)，這些活動(dòng)的實(shí)施應(yīng)確保藥品質(zhì)量系統(tǒng)的管理和持續(xù)性創(chuàng)新。A 藥品質(zhì)量系統(tǒng)的審核管理（4.1) 管理應(yīng)有正式的程序以定期審核藥品質(zhì)量系統(tǒng)。審核應(yīng)包括： （a）藥品質(zhì)量系統(tǒng)目的實(shí)現(xiàn)的管理 （b）性能指示方法的評(píng)估，以監(jiān)控程序在藥品質(zhì)量系統(tǒng)的有效性，如： （1）投訴，偏差，CAPA和變更管理程序 （2）外包活動(dòng)的反饋 （3）內(nèi)部評(píng)估程序，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，趨勢(shì)分析，審計(jì) （4）外部評(píng)估，如常規(guī)自檢和調(diào)查，客戶審計(jì)。B 影響藥品質(zhì)量系統(tǒng)的內(nèi)外因素的監(jiān)控（4.2）受管理監(jiān)控的因素有：（a）對(duì)藥品質(zhì)量系統(tǒng)有影響的明顯的規(guī)則、指南和質(zhì)量要素（b）可提高藥品質(zhì)量系統(tǒng)的改革（c）商業(yè)環(huán)境和目標(biāo)的變更（d）產(chǎn)品所有權(quán)的變更C管理審核和監(jiān)控的結(jié)果關(guān)于藥品質(zhì)量系統(tǒng)的內(nèi)部和外部因素的審核管理結(jié)果有：（a）藥品質(zhì)量系統(tǒng)及相關(guān)程序的提高（b）資源的分配或再分配及/或人事培訓(xùn)（c）質(zhì)量政策和質(zhì)量目標(biāo)的修訂（d）管理審核和管理活動(dòng)的結(jié)果的檔及及時(shí)有效的溝通，包括高級(jí)管理一些恰當(dāng)?shù)囊氐纳?jí)。VI 術(shù)語（5）當(dāng)需要時(shí)，ICH中使用了ICH及ISO的一些定義?？紤]到ICHQ10的用途，ISO定義中出現(xiàn)的“要求”或“需要”等字眼，并不要求在法律規(guī)范中有體現(xiàn)。定義的來源在定義后面的括號(hào)中有說明。當(dāng)沒有合適的ICH或ISO定義可用時(shí)，ICHQ10的定義可以考慮。工藝性能：工藝生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品的能力。工藝性能的概念同樣定義為統(tǒng)計(jì)術(shù)語（ISO 9000:25)變更管理：提議、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行和審核變更的系統(tǒng)性方法。（ICHQ10）持續(xù)性提高：增加效率以滿足需求的持續(xù)性活動(dòng)（ISO9000:2005）控制策略：源于對(duì)現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解，確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的一系列計(jì)劃性控制?？刂品秶ㄅc藥品活性物質(zhì)、藥品原輔料、設(shè)施設(shè)備操作條件、中間控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法和監(jiān)控頻率及控制。（ICHQ10）更正措施：消除已察覺的異?；蚱渌A(yù)期外情況的措施。注意：更正措施用于預(yù)防重復(fù)出現(xiàn)的情況，而預(yù)防的措施是用于預(yù)防異常情況的發(fā)生。（ISO 9000:2005)產(chǎn)品設(shè)計(jì)范圍：論證研發(fā)中所用物料可變因素（如物料屬性）和工藝參數(shù)的各種組合和相互作用，以保證質(zhì)量（ICHQ8）。推動(dòng)者：提供的用于完成目標(biāo)的工具或程序（ICHQ10）。反饋/前饋：反饋：根據(jù)結(jié)果或效果，對(duì)于工藝或系統(tǒng)的修正或控制。前饋：利用預(yù)測(cè)的結(jié)果或效果，對(duì)工藝做出的修正或控制（英語牛津字典，牛津大學(xué)印刷，2003）。反饋/前饋?zhàn)鳛榧夹g(shù)性手段，用于工藝控制策略及質(zhì)量管理。（ICHQ10）創(chuàng)新：新技術(shù)或方法學(xué)的介紹（ICHQ10）知識(shí)信息管理：獲取、分析、儲(chǔ)存、及宣傳與產(chǎn)品、制造工藝、和部件相關(guān)的信息的系統(tǒng)性方法。（ICHQ10）外包活動(dòng)：根據(jù)和合同提供者簽訂的紙質(zhì)協(xié)議，由合同接受者執(zhí)行的活動(dòng)。性能指示：可量化的數(shù)值，用于量化質(zhì)量目標(biāo)，反映機(jī)構(gòu)、工藝或系統(tǒng)性能，在某些地方以量化指標(biāo)表示。（ICHQ10）藥品質(zhì)量系統(tǒng)（PQS）：在質(zhì)量方面指導(dǎo)和控制藥品公司的管理系統(tǒng)（以ISO9000:2005為基礎(chǔ)的ICHQ10）。預(yù)防措施：消除已察覺的異?；蚱渌A(yù)期外情況的措施。注意：預(yù)防措施用于預(yù)防出現(xiàn)異常的情況，而更正措施是用于預(yù)防異常情況的重復(fù)發(fā)生。（ISO 9000:2005)產(chǎn)品物化：完成產(chǎn)品生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量屬性應(yīng)符合患者、臨床專業(yè)者、法規(guī)權(quán)威（包括符合市場(chǎng)規(guī)律及中間客戶的要求（ICHQ10）。質(zhì)量：產(chǎn)品、系統(tǒng)或工藝滿足要求的一系列內(nèi)在屬性。（ICHQ9）質(zhì)量手冊(cè)：明確說明組織機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理系統(tǒng)的檔。（ISO9000:2005）。質(zhì)量目標(biāo)：將質(zhì)量和策略翻譯成量化活動(dòng)的方法。（ICHQ10）質(zhì)量計(jì)劃：著眼于設(shè)定質(zhì)量目標(biāo)和明確必要操作程序及相關(guān)資源方面的質(zhì)量管理部分滿足質(zhì)量目標(biāo)（ISO9000:2005）。質(zhì)量政策：由高層管理正式公布與質(zhì)量