皮膚中的P物質(zhì)及其作用 (2).doc

皮膚中的P 物質(zhì)及其作用吳勝，吳仲敏*，傅磊冕 (臺州學(xué)院醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室, 浙江臺州，318000)摘要：P 物質(zhì)是一種高活性的神經(jīng)肽類物質(zhì)，廣泛地分布于神經(jīng)系統(tǒng)和其他外周組織器官內(nèi)，具有多種生理功能。在皮膚，P 物質(zhì)主要由感覺神經(jīng)末梢釋放，它通過趨化免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及舒張微血管等參與皮膚局部免疫炎癥反應(yīng)；還可促進(jìn)皮膚內(nèi)多種細(xì)胞的分裂、增殖以及細(xì)胞DNA的合成，參與皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)；此外，P 物質(zhì)作為一種重要的瘙癢介質(zhì)，與多種瘙癢性皮膚疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。關(guān)鍵詞：P 物質(zhì)； 皮膚； 組織修復(fù)； 炎癥； 瘙癢1 P 物質(zhì)的生物學(xué)特點(diǎn)P 物質(zhì)(substance P，SP) 是世界上發(fā)現(xiàn)最早的神經(jīng)肽。由Von Euler 和Gaddum 于1931 年在馬腸中提取乙酰膽堿時發(fā)現(xiàn)，因當(dāng)時不知道其化學(xué)性質(zhì)，故取名P 物質(zhì)。1970 年Chang 和Leeman 將SP 純化，提出十一肽序列，Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2，分子量為1340，1972 年Tregear等用化學(xué)方法成功地合成此肽。1973 年P(guān)owel 建立了放射免疫分析測定SP 的方法，將SP 的研究和應(yīng)用提高到一個新的高度。用重組DNA 技術(shù)研究SP 的前體發(fā)現(xiàn)SP 來源于前速激肽原( pre-pro-totchykinin，PPT)，因此SP 有速激肽類物質(zhì)之稱，PPT分成PPT-A 和PPT-B 兩種，PPT-A 又分為-PPT-A、-PPT-A 和-PPT-A。分子水平的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PPT-A 的mRNA 含SP 片段。與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、單胺類、氨基酸類) 的合成方式不同，SP 不是在神經(jīng)末梢內(nèi)合成，無活性的SP前體首先在神經(jīng)元胞體內(nèi)的核糖體上邊合成邊進(jìn)入粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)高爾基復(fù)合體的修飾加工后形成分泌囊泡，分泌囊泡在向神經(jīng)末梢運(yùn)輸?shù)倪^程中，仍可對其中的SP 加工修飾，裝配在大囊泡中運(yùn)至神經(jīng)末梢，當(dāng)神經(jīng)末梢受刺激時，囊泡中的SP 即釋放，并與其特異性受體結(jié)合以發(fā)揮作用。與SP 結(jié)合的特異性受體有神經(jīng)激肽1 (NK1 ) 受體、NK2 受體和NK3 受體，這些速激肽受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體。因SP 與NK1 受體的親和力最 基金項目：臺州市科技局科研項目（081ky44）； 臺州學(xué)院學(xué)生科研項目（08XS46）* 通訊作者，E-mail:, Tel，故NK1 受體特稱為SP 受體1。2 皮膚中SP 的來源和分布皮膚中的SP 主要源自于感覺神經(jīng)纖維末梢，少數(shù)由組織細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞(KC) 、肥大細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等細(xì)胞合成。皮膚中SP 大部分在背根神經(jīng)節(jié)的小型神經(jīng)元胞體中合成，然后由軸漿運(yùn)輸至外周感覺神經(jīng)末梢(主要是C 纖維) 貯存、釋放；在人類正常皮膚中，SP 免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)纖維主要分布在真皮淺層微血管周圍，并經(jīng)乳頭層進(jìn)入表皮，維持皮膚的正常感覺和對傷害性刺激的感受，在表皮基底層、真皮乳頭層、毛囊、汗腺、小血管膜及其周圍均有SP 樣物質(zhì)分布2。另外，SP 受體在KC、朗格漢斯細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肥大細(xì)胞上也有表達(dá)，且這種表達(dá)受炎癥性細(xì)胞因子調(diào)控3 3 SP 在皮膚中的作用支配皮膚的SP 陽性感覺神經(jīng)元具有雙向傳導(dǎo)功能，其所釋放的SP 不僅可作為神經(jīng)遞質(zhì)向中樞傳遞刺激信息，也可作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)在外周發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在皮膚免疫炎癥、創(chuàng)傷修復(fù)、瘙癢等方面均扮演了重要角色。3.1 SP 與皮膚免疫炎癥反應(yīng)研究表明，SP 對皮膚免疫和炎癥反應(yīng)的作用主要體現(xiàn)在三個方面：趨化免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及舒張微血管。SP 對T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞具有趨化作用，SP 還是中性粒細(xì)胞的趨化因子，10-9 mol/L的SP 可直接影響其向炎癥部位的遷移4；SP 及其C2端片段對中性粒細(xì)胞尚有啟動效應(yīng)5 ，可延緩中性粒細(xì)胞的凋亡，表明SP 在炎癥的遷延過程中起作用6 ；SP 可以激活肥大細(xì)胞，引起胞內(nèi)Ca2+ 動員和細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺7 ，促發(fā)皮膚紅斑和水腫；SP 還能夠促進(jìn)角朊細(xì)胞釋放IL-1、IL-8、TNF-，促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-1、IL-6、TNF-和IFN-，增強(qiáng)活化的T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2以及表達(dá)IL-2受體，刺激肥大細(xì)胞產(chǎn)生TNF-，中性粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8。并借用這些細(xì)胞因子的作用，影響和調(diào)控皮膚免疫和炎癥反應(yīng)。由皮膚感覺神經(jīng)末梢釋放出來的SP 首先與NK1受體結(jié)合, 所引起的皮膚神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)是以血漿滲漏的形式出現(xiàn), 并伴隨小動脈血管舒張、血流增加繼而出現(xiàn)潮紅及皮疹。Scholzen8等發(fā)現(xiàn), 引起人體皮膚微血管血漿滲漏僅需微摩爾濃度的SP。人體皮膚C 纖維是否釋放足量的SP 才可導(dǎo)致疹塊的形成還不十分清楚。Lofgren 9等發(fā)現(xiàn), 盡管在應(yīng)用SP 后有組織胺的釋放增加, 但在人體皮膚應(yīng)用組織胺拮抗劑卻不能減少由辣椒素引起的皮膚潮紅, 而許多NK1 受體拮抗劑, 如RP67580和CP96345均可抑制嚙齒動物皮膚血管的血漿滲漏。3.2 SP 與皮膚創(chuàng)面的修復(fù)Lai等 10 證明外周感覺神經(jīng)及其釋放的SP 在創(chuàng)傷愈合的過程中扮演了重要角色，周圍神經(jīng)末梢釋放的SP 有促進(jìn)傷口愈合效應(yīng)，SP 參與創(chuàng)傷局部炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)。SP 是皮膚損傷修復(fù)、瘢痕愈合及不斷增生過程中的重要介質(zhì)11。在皮膚創(chuàng)傷的早期，創(chuàng)傷局部組織的SP 部分由感覺神經(jīng)末梢釋放，部分由傷口修復(fù)細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等自身合成。自身合成的SP 作為神經(jīng)源性介質(zhì)，促進(jìn)創(chuàng)傷早期炎性細(xì)胞浸潤，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，而創(chuàng)傷早期的炎癥反應(yīng)是創(chuàng)傷愈合全過程的先導(dǎo)，適度的炎癥反應(yīng)是創(chuàng)傷愈合后續(xù)過程的基礎(chǔ)和前提。此外，SP 還能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和趨化因子，引導(dǎo)多核巨噬細(xì)胞的聚集，后者吞噬壞死組織及細(xì)胞碎片，有利于成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞在創(chuàng)面的增殖覆蓋12。Burbach 等13研究發(fā)現(xiàn)，SP 可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞對神經(jīng)生長因子的表達(dá)，從而保持皮膚感覺神經(jīng)的完整性。在創(chuàng)傷愈合的后期，SP 可促進(jìn)多種細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等分裂和增殖以及細(xì)胞DNA 的合成。如SP 可促進(jìn)成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖14，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂及角膜上皮的遷移15。角質(zhì)形成細(xì)胞是皮膚表皮層的主要細(xì)胞來源，維持上皮和角質(zhì)層的形成。而成纖維細(xì)胞是組織修復(fù)過程中的主要細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)和膠原的產(chǎn)生，是組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合的必需過程16,17,18。SP 可以明顯促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原的合成和代謝，使增殖期膠原合成增加，為后期角質(zhì)形成細(xì)胞的大量增殖并向創(chuàng)面遷移覆蓋提供支架。從而加速傷口的上皮化速率，促進(jìn)傷口的成熟。SP 還可以使多種修復(fù)細(xì)胞對內(nèi)源性生長因子及其受體的表達(dá)上調(diào)，如EGF、FGF、NGF 等19。從林等20采用放射免疫法測定20例增生性癱痕組織中SP 的含量, 并與20例非增生性癱痕組織及正常皮膚進(jìn)行對比, 發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕組織中SP 含量明顯增高, 增生性癱痕組織中SP 免疫陽性分布密度顯著高于非增生性瘢痕和正常皮膚組織。Crowe 21 分別檢測了9例增生性瘢痕、扁平性瘢痕、3例正常皮膚組織中的神經(jīng)肽，提示SP 與病理性瘢痕增生有密切的關(guān)系。SP 還在難愈創(chuàng)面的修復(fù)中起重要的調(diào)控作用，它不僅自身具有促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞增殖分化的能力，更重要的是SP 可增強(qiáng)修復(fù)細(xì)胞自身合成內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力，進(jìn)一步通過這種放大效應(yīng)促進(jìn)糖尿病等難愈創(chuàng)面的修復(fù)。3.3 SP 與皮膚瘙癢反應(yīng) SP 是一種重要的瘙癢介質(zhì)，參與了多種瘙癢性皮膚疾病的發(fā)生與發(fā)展。健康志愿者皮內(nèi)注射SP 引發(fā)皮膚紅腫和瘙癢反應(yīng)22。小鼠皮內(nèi)注射SP 亦能誘發(fā)后肢搔抓等瘙癢相關(guān)行為反應(yīng)23。特應(yīng)性皮炎患者真皮乳頭層和真-表皮交界處的SP 陽性神經(jīng)纖維數(shù)目較正常對照組顯著增多24。特應(yīng)性皮炎小鼠皮損中SP 水平比正常皮膚明顯升高25。NK1 受體拮抗劑可明顯抑制特應(yīng)性皮炎小鼠的搔抓行為26；銀屑病皮損中SP 含量升高，皮損中SP 陽性神經(jīng)纖維比非皮損區(qū)及正常皮膚明顯增多27，辣椒辣素治療銀屑病有效,這可能與辣椒辣素耗竭皮膚神經(jīng)末梢中SP 有關(guān)28。增生性瘢痕組織中SP 陽性神經(jīng)纖維的分布比正常皮膚及非增生性瘢痕更加廣泛。上述結(jié)果表明，SP 與特應(yīng)性皮炎、銀屑病、增生性瘢痕等瘙癢性皮膚病的發(fā)病有密切的關(guān)系。SP 引起瘙癢的機(jī)制可能有二：一是通過激活傳導(dǎo)癢覺的無髓C 纖維上NK1受體直接引起瘙癢；二是通過促進(jìn)其他瘙癢介質(zhì)的釋放間接引起瘙癢，如SP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放白三烯B4或一氧化氮而引起或增強(qiáng)瘙癢；刺激肥大細(xì)胞釋放組胺而引起瘙癢等。4結(jié) 語綜上所述，SP 不僅是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，而且在體皮系統(tǒng)中是傳遞信息、調(diào)節(jié)皮膚免疫炎癥反應(yīng)的重要信使，同時，SP 作為一種重要的瘙癢介質(zhì)，參與了多種瘙癢性皮膚疾病的發(fā)生與發(fā)展，另外，SP 在創(chuàng)傷愈合的全過程中扮演了重要角色，SP 是皮膚損傷修復(fù)、瘢痕愈合及不斷增生過程中的重要介質(zhì)。隨著人們對SP研究的不斷深入，SP 在皮膚組織中的作用會更加清晰，因而具有廣闊的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)1 Severini C , Improta G, Falconieri-Erspamer G, et al. The tachy-kinin peptide familyJ. Pharmacol Rev, 2002; 54(2):285-322.2 樊卓, 樊翌明. P 物質(zhì)的外周致癢機(jī)制研究進(jìn)展J. 中國麻風(fēng)皮膚病雜志, 2007; 23(4):323-325.3 Andoh T, Honma Y, Kawaharada S , et al. Inhibitory effect of the repeated treatment with unsei-in on substance P induced itch associated responses through the downregulation of the expression of NK(1) tachykinin receptor in miceJ. Biol Pharm Bull, 2003; 26(6):896-898.4 張世紅, 趙晏. P 物質(zhì)的免疫調(diào)節(jié)作用J. 生理科學(xué)進(jìn)展; 2002, 33(3):235-238.5 Sun J, Ramnath RD, Bhatia M. Neuropeptide substance P upregulates chemokine and chemokine receptor expression in primary mouse neutrophilsJ. Am J Physiol Cell Physiol,2007; 293(2): 696 -704. 6 Bockmann S, Seep J, Jonas L. Delay of neutrophil apoptosis by the neuropeptides substance P:involvement of caspase cascadeJ. Peptides, 2001; 22(4):661-670.7 Ohshiro H, Suzuki R, Furuno T, et al. Atomic force microscopy to study direct neurite mast cell (RBL) communication in vitroJ. Immunol Letters, 2001; 74(3):211-214.8 Scholzen TE, Stander S. Modulation of cutaneous inflammation by angiotension-converting enzymeJ. J Immunol, 2003; 170(7):3866-3873.9 Lofgren O, Qi Y. Inhibitory effects of tachykinin receptor antagonists on thermally induced inflammatory reactions in a rat modelJ. Burns, 1999; 25(2):125-12910 Lai X, Wang Z, Wei L, et al. Effect of substance P released from peripheral nerve ending on endogenous expression of epidermal growth factor and its receptor in world healingJ. Chin J Traumatol, 2002; 5(3):176-179 11 鄧云川, 李世榮, 叢林. P 物質(zhì)及其受體對成纖維細(xì)胞的作用J. 實用美容整形外科雜志, 2002; 13(6):317-319.12 Moore K, Ruge F, Harding KG, T lymphocytes and the lack of activated macrophages in wound margin biopsies from chronic leg ulcersJ. Br J Dermatol, 1997; 137(2):188-194.13 Burbach GJ, Kim KH, Zivony AS, et al. The neurosensory tachykinins substance P and neurokinin A directly induce keratinocyte nerve growth factorJ. J Invest Dermatol, 2001; 117(5):1075-1082.14 Wiedermann CJ, Auer B, Sitte B, et al. Induction of endothelial cell differentiation into capillary-like structures by substance PJ. Eur J Pharmacol, 1996; 298(3):335-338.15 Kemeny L, Von Restoff B. Specific binding and lack of growth-promoting activity of substance P in cultured human keratinocytesJ. J Invest Dermatol, 1994; 103:605.16 秦全紅，王德文. 成纖維細(xì)胞在皮膚創(chuàng)傷愈合中的作用及其調(diào)控J. 國外醫(yī)學(xué), 創(chuàng)傷與外科基本問題分冊，2000; 21(1):33-38.17 Wang HJ, Pieper J, Schotel R, et al. Stimulation of skin repair is dependent on fibroblast source and presence of extracellular matrixJ. Tissue Eng, 2004; 10(7-8):1054-1064.18 Shephard P, Hinz B, Smola Hess S, et al. Dissecting the roles of endothelin, TGF-beta and GM-CSF on myofibroblast differentiation by keratinocytesJ. Thromb Haemost, 2004; 92(2):262-274.19 Muangman P, Spenny ML, Tamura RN, et al. Fatty acids and glucose increase neutral endopeptidase activity in human microvascular endothelial cellsJ. Shock, 2003; 19(6):508-512.20 從林, 李世榮, 徐友奇. 增生性癱痕P物質(zhì)含量的放射免測定J. 中華整形燒傷外科雜志, 1998; 14(6):401-403.21 Crowe R, Parkhouse N, McGrouther D, et al. Necropeptide-containing nerves in painful hypercrophic human car tissneJ. Br J Dermatol, 1994; 130(4):444-452.22 Stander S, Steinhoff M, Schmelz M, et al. Neurophysiology of pruritus:cutaneous elicitation of itchJ. Arch Dermatol, 2003; 139(11):1463-1470.23 Andoh T, Kuraishi Y. Inhibitory effects of azelastine on substance P induced itch associated response in miceJ. Eur J Pharmacol, 2002; 436(3):235-239.24 Jarv