門脈性肝硬化.doc

第十章 病理學(xué)第四節(jié) 門脈性肝硬化一、教學(xué)目標(biāo) 1. 掌握 門脈性肝硬化的病理變化及臨床病理聯(lián)系。 2. 熟悉 門脈性肝硬化的并發(fā)癥、門脈高壓癥及腹水的形成機(jī)制；肝的結(jié)構(gòu)和生理功能。 3. 了解 門脈性肝硬化的流行病學(xué)特點(diǎn)、病因、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷方法及其防治。二、典型案例（請重點(diǎn)看此部分內(nèi)容，按照病理教學(xué)特點(diǎn)，我參照您給的病例做了修改，如有不恰當(dāng)處請指出并修改?。?（一）病例1：乙型肝炎后肝硬化（臨床診斷能這樣命名嗎？病理診斷應(yīng)是門脈性肝硬化） 患者，男，43歲，工人。因吃硬食后感到上腹部不適，嘔出暗紅色液體（還是鮮紅色？）數(shù)口，出現(xiàn)面色蒼白、精神異常伴意識不清而就診。6年前患者體檢發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原陽性，肝功能正常，未系統(tǒng)治療（還是用未正規(guī)治療？）。近半年來患者自覺乏力，胃口差，有時(shí)出現(xiàn)牙齦出血和少量鼻出血。近1個(gè)月來常感到腹脹，腹部逐漸隆起，尿量減少，雙下肢浮腫逐漸加重?；颊叻裾J(rèn)其他病史及家族史。 入院后進(jìn)行體格檢查，體溫（T）37.2，脈搏（P）98次/分，呼吸（R）25次/分，血壓（BP），10.6/8.0 kPa（80/60 mmHg）。肝病面容，貧血貌，全身皮膚及鞏膜黃染，頸部、前胸見多個(gè)散在蜘蛛痣，雙手見肝掌。心率98次/分，律齊，無雜音，聽診雙肺呼吸音清，腹部膨隆，腹壁臍周靜脈怒張，肝肋下未觸及，脾肋下3cm，腹部柔軟，無壓痛，移動性濁音（+），雙下肢凹陷性水腫，全身淋巴結(jié)未觸及腫大。查體撲翼樣震顫（+），肌張力高，腱反射亢進(jìn)。實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)：紅細(xì)胞（RBC）2.41012/L，血紅蛋白（HGB）82g/L，白細(xì)胞（WBC）3.7109/L，血小板（PLT）75109/L，白細(xì)胞分類示中性粒細(xì)胞0.62，淋巴細(xì)胞0.35。肝功能試驗(yàn)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）85U/L ，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）90U/L，血清白蛋白（A）30g/L，血清球蛋白（G）40g/L，血清總膽紅素（STB）45mol/L，結(jié)合膽紅素（CB）24mol/L，非結(jié)合膽紅素（UCB）21mol/L；血氨105mol/L。血漿凝血因子測定：凝血酶原時(shí)間（PT）22秒。乙型肝炎病毒標(biāo)志物檢測：HBsAg（+），HBsAb（-），HBeAg（+），HBeAb（-），HBcAb（+）。乙型肝炎病毒DNA測定：HBV-DNA 1.8105/mL。（HBV-DNA 1.00E+03IU/mL，高靈敏HBV-DNA定量檢測：1.03E+6IU/mL。）甲胎蛋白26 gl/L。B超：肝實(shí)質(zhì)彌漫性損傷、肝被膜增厚，肝臟縮小，表面不光滑，呈結(jié)節(jié)樣改變，肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，粗糙不勻稱，門脈直徑增寬，脾增大，腹腔積液。 入院后囑患者臥床休息，止血、輸血、補(bǔ)液、利尿、抗病毒藥拉米夫定等對癥支持治療。第3天再次嘔血，量約900mL，患者面色蒼白、脈搏微弱、煩躁、昏迷，血壓測不到，各種反射消失，經(jīng)搶救無效死亡。 【尸體解剖】 全身皮膚及鞏膜黃染，口、鼻腔內(nèi)有少量凝血塊，頸部、前胸散在蜘蛛痣10余個(gè)，腹壁臍周靜脈怒張，腹腔內(nèi)有淡黃色澄清液體約3000mL，雙下肢浮腫。 食管下段靜脈曲張明顯，下段前壁靜脈見一破裂口，周邊見暗紅色凝血塊。胃黏膜淤血、水腫，胃底靜脈曲張，胃腔內(nèi)充滿咖啡色液體。腸黏膜淤血、水腫，回腸內(nèi)見少量褐色液體。 肝臟體積縮小，重量約850克，灰褐色，質(zhì)硬。肝表面呈小結(jié)節(jié)狀，切面見許多類圓形島嶼狀結(jié)節(jié)，直徑約0.51cm，彌漫于全肝，結(jié)節(jié)周圍見灰白色纖維條索包繞。光鏡見肝臟正常結(jié)構(gòu)破壞，由廣泛增生的纖維組織分隔成大小不等的類圓形肝細(xì)胞團(tuán)，形成假小葉。假小葉內(nèi)肝細(xì)胞排列紊亂，可見變性、壞死及再生的肝細(xì)胞結(jié)節(jié)，中央靜脈缺如、偏位或增多。假小葉周圍纖維組織增生，其內(nèi)見小膽管增生、假膽管形成伴淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤。 脾臟體積明顯增大，重約750克，邊緣變鈍，被膜緊張，暗紅色，切面被膜增厚，見散在針尖大小的黃褐色小結(jié)。光鏡見脾小體萎縮，脾竇彌漫擴(kuò)張充血，多數(shù)巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見棕黃色顆粒。 （二）病例2：酒精性肝硬化？（有相應(yīng)的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，與門脈性肝硬化不同）丙肝后肝硬化（臨床診斷能這樣命名嗎？病理診斷應(yīng)是門脈性肝硬化） 患者，男，36歲，公司業(yè)務(wù)員。因雙下肢反復(fù)水腫5月余，復(fù)發(fā)加重伴乏力、腹脹1個(gè)月入院。3年前開始不明原因出現(xiàn)肝區(qū)隱痛，1年前反復(fù)出現(xiàn)納差、腹瀉，伴鼻出血及刷牙后牙齦出血。3年前因外傷在外院查出丙肝抗體陽性，未治療?；颊呤染?，每天約1斤白酒。無其他病史及家族史。體格檢查：鞏膜輕度黃染，頸、面部見多個(gè)蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心、肺（-），腹膨隆，可見腹壁靜脈曲張，肝肋下未及，脾大，移動性濁音（+），雙下肢水腫。血常規(guī)：紅細(xì)胞2.91012/L，血紅蛋白90g/L，白細(xì)胞4.2109/L，血小板70109/L。凝血酶原時(shí)間 16秒。肝功能：ALT 63U/L，AST 85U/L，血清白蛋白28.5g/L，血清總膽紅素40umol/L，直接膽紅素 21umol/L。HCV-Ab陽性。B聲：肝臟縮小，門靜脈增寬，脾大，腹腔積液。上腹部MRI：肝硬化、脾大、腹水。肝穿刺活檢，鏡下見肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，代之以大小不等的假小葉，肝細(xì)胞廣泛水變性、排列紊亂，中央靜脈缺如、偏位或增多；假小葉間纖維組織內(nèi)小膽管增生伴淋巴細(xì)胞浸潤。入院后給予保肝、利尿、活血化瘀、調(diào)整腸道菌群藥物應(yīng)用。叮囑患者臥床休息、禁酒、低鹽飲食，進(jìn)食軟質(zhì)飲食，防止門靜脈高壓引起的胃食管靜脈曲張引起的急性上消化道出血。及時(shí)適宜的病情溝通，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心。經(jīng)過積極治療，患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)，水腫、腹水、腹瀉等癥狀逐漸減輕、消失后出院。門診定期隨訪。三、教學(xué)內(nèi)容 （一）解剖生理概要肝是人體內(nèi)最大的實(shí)質(zhì)性器官和腺體。我國成年人肝的重量男性為12301450g，女性為11001300g，肝的長（左右徑）寬（上下徑）厚（前后徑）約為25.8cm15.2cm5.8cm。新鮮肝臟呈棕紅色，質(zhì)地柔軟而脆弱，血管豐富，外觀呈不規(guī)則的楔形，右側(cè)鈍厚而左側(cè)扁窄，可分為上、下兩面，前、后、左、右四緣。肝門處有出入肝的肝管、肝固有動脈、肝門靜脈和神經(jīng)、淋巴管，共同被結(jié)締組織包繞構(gòu)成肝蒂。肝的功能極為復(fù)雜，是機(jī)體新陳代謝最活躍的器官，不僅參與蛋白質(zhì)、脂類、糖類和維生素等物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)化和分解，而且還參與激素、藥物等物質(zhì)的轉(zhuǎn)化和解毒；肝還具有分泌膽汁、吞噬、防御以及在胚胎時(shí)期造血等重要功能。 肝的組織結(jié)構(gòu)：肝由肝小葉和門管區(qū)構(gòu)成，肝表面覆以致密結(jié)締組織被膜。肝小葉呈多邊形或不規(guī)則形，相鄰肝小葉之間結(jié)締組織極少，分界不清。肝小葉中部有一中央靜脈，肝細(xì)胞以中央靜脈為中軸呈條索狀向周圍放射狀排列，肝細(xì)胞索之間的腔隙為肝血竇。門管區(qū)在肝小葉四周結(jié)締組織較多處，內(nèi)含小葉間靜脈、小葉間動脈和小葉間膽管。圖10- 肝 HE染色 100圖10- 肝 HE染色 100 （二）病因及發(fā)病機(jī)制 門脈性肝硬化（portal cirrhosis）是臨床最常見的肝硬化類型，相當(dāng)于國際形態(tài)分型中的小結(jié)節(jié)型肝硬化，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。研究顯示，很多不同的因素均可引起肝細(xì)胞損害進(jìn)而發(fā)展為肝硬化，常見因素有：病毒性肝炎：是我國肝硬化的主要原因，尤其是乙型和丙型病毒性肝炎與之關(guān)系更為密切。慢性酒精中毒：長期酗酒是引起肝硬化的重要因素之一，酒精在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生乙醛，可直接損傷肝細(xì)胞引發(fā)脂肪肝，逐漸發(fā)展為肝硬化。營養(yǎng)不良：食物中長期缺乏膽堿類物質(zhì)或蛋氨酸時(shí)，可因肝臟合成磷脂障礙而逐漸經(jīng)脂肪肝發(fā)展為肝硬化。有毒物質(zhì)的損傷作用：某些化學(xué)物質(zhì)如砷、四氯化碳、辛可芬等可損傷肝細(xì)胞，長期作用引起肝硬化。其他：如膽汁淤積、循環(huán)障礙、免疫疾病如自身免疫性肝炎、寄生蟲感染如血吸蟲病、遺傳和代謝性疾病等均可引起肝硬化。 肝硬化發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是進(jìn)行性纖維化，上述各因素均可導(dǎo)致肝細(xì)胞的彌漫性損傷，如長期作用，反復(fù)發(fā)作，可引起肝內(nèi)膠原纖維的廣泛增生。肝小葉內(nèi)網(wǎng)狀支架塌陷后，再生的肝細(xì)胞無法依小葉和肝索結(jié)構(gòu)排列而形成不規(guī)則的肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)。大量增生的膠原纖維一方面不斷向肝內(nèi)伸展，分割肝小葉；另外還與肝小葉內(nèi)的膠原纖維相連接形成纖維間隔，包繞原有的或再生的肝細(xì)胞團(tuán)，形成假小葉。隨著病變進(jìn)展，肝細(xì)胞反復(fù)不斷的變性、壞死，最終形成彌漫全肝的假小葉，引起肝內(nèi)血液循環(huán)的改建和肝功能障礙而發(fā)展為肝硬化。 （三）病理變化 1. 肉眼觀 早期肝體積正?；蚵栽龃?，重量增加，質(zhì)地正?；蛏杂病Ｍ砥诟误w積明顯縮小，重量減輕，硬度增加。表面和切面呈彌漫全肝的小結(jié)節(jié)（圖10-），結(jié)節(jié)大小較一致，直徑一般不超過1.0cm，肝被膜增厚。切面可見圓形或類圓形島嶼狀結(jié)構(gòu)，周圍有灰白色纖維組織條索包繞。 2. 鏡下觀 正常肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，形成假小葉；假小葉是指由廣泛增生的纖維組織分割并包繞原有的肝小葉成大小不等、圓形或類圓形的肝細(xì)胞團(tuán)（圖10-）；假小葉內(nèi)中央靜脈缺如、偏位或兩個(gè)以上；肝細(xì)胞排列紊亂，可有變性、壞死及再生的肝細(xì)胞；再生的肝細(xì)胞體積較大，核大、深染，或有雙核。包繞假小葉的纖維間隔寬窄較一致，內(nèi)有少量淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，可見小膽管增生及假膽管形成。 圖10- 門脈性肝硬化圖10- 門脈性肝硬化左圖示表面和切面呈彌漫全肝的小結(jié)節(jié)；右圖示彌漫全肝的假小葉形成，假小葉內(nèi)中央靜脈常缺如、偏位 （四）臨床病理聯(lián)系 1. 門脈高壓癥 原因有：肝內(nèi)的結(jié)締組織廣泛增生，肝血竇閉塞或竇周纖維化，使門靜脈循環(huán)受阻（竇性阻塞）；假小葉壓迫小葉下靜脈，引起肝竇內(nèi)血液流出受阻，進(jìn)而阻礙門靜脈血流入肝血竇（竇后性阻塞）；肝內(nèi)肝動脈小分支與門靜脈小分支在匯入肝竇前形成了異常吻合，使壓力高的動脈血流入門靜脈內(nèi)（竇前性）。 主要表現(xiàn)：慢性淤血性脾大：可引起脾功能亢進(jìn)。胃腸淤血、水腫：影響胃消化、吸收功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹和食欲不振等癥狀。腹水：為淡黃色透明的漏出液，量較大引起腹部明顯膨隆。腹水形成的原因主要有：門靜脈壓力增高使門靜脈系統(tǒng)的毛細(xì)血管流體靜壓升高，管壁通透性增大，液體漏入腹腔；肝細(xì)胞合成白蛋白減少引起低蛋白血癥，使血漿膠體滲透壓降低，形成腹水；肝功能障礙，對醛固酮、抗利尿激素滅活作用降低，血中水平升高，水、鈉潴留而促使腹水形成。側(cè)支循環(huán)形成：主要有胃底和食管下段靜脈叢曲張、直腸靜脈叢曲張、臍周靜脈網(wǎng)高度擴(kuò)張形成“海蛇頭”現(xiàn)象，可因粗糙食物磨損或腹壓升高引起大出血、便血、貧血等。 2. 肝功能障礙 表現(xiàn)為：蛋白質(zhì)合成障礙：血清白蛋白降低，白/球蛋白比值降低甚至倒置。出血傾向：肝臟合成凝血酶原和凝血因子減少及脾功能亢進(jìn)致皮膚、黏膜或皮下出血。膽色素代謝障礙：出現(xiàn)肝細(xì)胞性黃疸。對激素的滅活作用減弱：體內(nèi)雌激素水平升高出現(xiàn)蜘蛛痣與肝掌，部分男性患者出現(xiàn)睪丸萎縮、乳腺發(fā)育，女性患者出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、不孕等。肝性腦病（肝昏迷）：主要因腸內(nèi)含氮物質(zhì)不能在肝內(nèi)解毒而引起氨中毒所致。 肝硬化的常見并發(fā)癥包括上消化道出血、膽石癥、感染、門靜脈血栓形成或海綿樣變、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、肝腎綜合征、肝肺綜合征、原發(fā)性肝癌等。 （五）實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 血常規(guī) 可見血小板減少，脾功能亢進(jìn)時(shí)可出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板三系減少。 2. 尿常規(guī) 并發(fā)腎功能損害可見尿肌酐升高。 3. 糞常規(guī) 隱血陽性提示合并消化道出血可能。 4. 肝功能檢查 肝功能受損，血漿白蛋白降低，球蛋白增高，肝臟酶學(xué)標(biāo)志升高。 5. 影像學(xué)檢查 X線檢查：食管靜脈曲張時(shí)食管吞鋇X線檢查顯示蟲蝕狀或蚯蚓樣充盈缺損，縱行黏膜皺襞增寬，胃底靜脈曲張時(shí)腸胃鋇餐見菊花瓣樣充盈缺損。腹部超聲檢查：可以顯示肝密度及質(zhì)地異常，門靜脈擴(kuò)張，B超可提示肝硬化，但不能作為確診依據(jù)。CT和MRI：CT對檢肝硬化的診斷價(jià)值與B超相似，但對肝硬化合并原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值高于B超。 6. 內(nèi)鏡及肝穿刺活組織檢查 內(nèi)鏡檢查可確定有無食管胃底靜脈曲張及靜脈曲張程度，并對其出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行評估?；顧z具有確診價(jià)值，尤其適用于代償性肝硬化的早期診斷及鑒別診斷。 7. 門靜脈壓力測定 正常多5mmHg，10mmHg為門脈高壓癥。 8. 肝炎病毒血清標(biāo)志物及肝癌標(biāo)志物檢測 如乙型肝炎病原免疫學(xué)和甲胎蛋白檢查。 （六）診斷與鑒別診斷 診斷內(nèi)容包括確定有無肝硬化、尋找肝硬化的原因、肝功能分級及并發(fā)癥。臨床診斷肝硬化通常依據(jù)肝功能減退和門靜脈高壓同時(shí)存在的證據(jù)。影像學(xué)所見肝硬化的征象有助于診斷。當(dāng)肝功能減退和門靜脈高壓證據(jù)不充分、肝硬化的影像學(xué)征象不明確時(shí)，肝活檢若查見假小葉形成，可建立診斷。 鑒別診斷包括：引起腹水和腹部膨隆的疾病，如結(jié)核性腹膜炎、腹腔內(nèi)腫瘤、腎病綜合征、縮窄性心包炎、巨大卵巢囊腫等；肝大，如原發(fā)性肝癌、慢性肝炎、血吸蟲病、血液病等；肝硬化并發(fā)癥，如上消化道出血與消化性潰瘍、糜爛出血性胃炎、胃癌等；肝性腦病與低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥等；肝腎綜合征與慢性腎小球腎炎、急性腎小管壞死等；肝肺綜合征與肺部感染、哮喘等鑒別。 （七）治療 現(xiàn)有的治療方法尚不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的肝硬化，對于代償期患者，治療旨在延緩肝功能失代償、預(yù)防肝細(xì)胞性肝癌；對于失代償期患者，則以改善肝功能、治療并發(fā)癥、延緩或減少對肝移植需求為目標(biāo)。 1. 保護(hù)或改善肝功能 去除或減輕病因：抗HBV治療，如阿德福韋、拉米夫定等口服核苷類似物；抗HCV治療，如干擾素聯(lián)合利巴韋林等方案。慎用損傷肝臟的藥物。維護(hù)腸內(nèi)營養(yǎng)。保護(hù)肝細(xì)胞，如口服熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。2. 門靜脈高壓癥狀及其并發(fā)癥治療 腹水：限制鈉、水?dāng)z入、利尿、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)、排放腹水加輸注白蛋白。食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療及預(yù)防：一級預(yù)防（主要針對已有食管胃底靜脈曲張但尚未出血者，包括對因治療、口服PPI或H2受體拮抗劑、非選擇性受體拮抗劑如普萘洛爾等、內(nèi)鏡結(jié)扎治療）、二級預(yù)防（指對已發(fā)生過食管胃底靜脈曲張出血者，預(yù)防其再出血，如采用多普勒超聲了解分流道是否通暢、以TIPS為代表的部分門-體分流術(shù)、以部分脾動脈栓塞為代表的限流術(shù)等）。3. 其他并發(fā)癥治療 膽石癥：以內(nèi)科保守治療為主。感染：首選第三代頭孢菌素。門靜脈血栓形成：采用抗凝治療、溶栓治療或TIPS。肝硬化低鈉血癥：限水或選用血管加壓素V2受體拮抗劑。肝腎綜合征：采用TIPS、肝移植等。肝肺綜合征：吸氧、肝移植等。肝性腦?。ㄈコl(fā)的誘因、維護(hù)肝臟功能、促進(jìn)氨代謝清除及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，如糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、止血、預(yù)防和控制感染、營養(yǎng)支持治療、人工肝、肝移植等）。 4. 手術(shù) 包括治療門靜脈高壓的各種分流、斷流及限流術(shù)。TIPS綜合技術(shù)具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)、可重復(fù)和有效等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為有效延長生存期的治療方法。肝移植是對終末期肝硬化治療的最佳選擇，掌握手術(shù)時(shí)機(jī)及盡可能充分做好術(shù)前準(zhǔn)備可提高手術(shù)存活率。5. 患者教育 包括休息、不宜進(jìn)行重體力活動