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第五篇內(nèi)分泌系統(tǒng)藥理第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素 天然的腎上腺皮質(zhì)激素 adrenocorticalhormones 是腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的甾體激素 可分為三類 糖皮質(zhì)激素 glucocorticoids 由束狀帶分泌 包括可的松和氫化可的松 主要影響糖 蛋白質(zhì)和脂肪代謝 鹽皮質(zhì)激素 mineralocorticoids 由球狀帶分泌 包括去氧皮質(zhì)酮和醛固酮 主要影響水鹽代謝 性激素 sexhormones 由網(wǎng)狀帶分泌 主要為雄激素和少量雌激素 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) C17上有羥基 C11位上有氧或羥基構(gòu)效關(guān)系 C1和C2間引入雙鍵 抗炎作用增強(qiáng) C6上引入甲基 抗炎作用增強(qiáng) C9上加氟 抗炎作用增強(qiáng) 酯化C21羥基 作用時(shí)間明顯延長 29 1糖皮質(zhì)激素一 分泌調(diào)節(jié) 下丘腦 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 CRH 垂體前葉 促腎上腺皮質(zhì)激素 ACTH 腎上腺皮質(zhì)束狀帶 糖皮質(zhì)激素 二 常用藥物1 短效 氫化可的松 hydrocortisone 可的松 cortisone 2 中效 潑尼松 強(qiáng)的松 prednisone 潑尼松龍 強(qiáng)的松龍 prednisolone 3 長效 地塞米松 dexamethasone 4 外用 氟輕松 fluocinolone 三 藥動(dòng)學(xué)1 口服 注射均可吸收 也可經(jīng)皮膚 眼結(jié)膜等局部吸收 2 主要在肝內(nèi)代謝 3 可的松和潑尼松需在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才發(fā)揮療效 故嚴(yán)重肝功能不良時(shí)宜選用氫化可的松和潑尼松龍 四 生理效應(yīng)1 影響糖代謝 血糖升高2 影響脂肪代謝 促進(jìn)脂肪分解 允許作用 且有再分布現(xiàn)象3 影響蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解 抑制蛋白質(zhì)合成 引起負(fù)氮平衡 4 影響水鹽代謝 水鈉潴留 促進(jìn)鉀 鈣 磷排泄 五 藥理作用1 抗炎作用抗炎機(jī)制 1 抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放 2 抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生 3 抑制一氧化氮生成 4 降低炎癥的血管反應(yīng) 抗炎特點(diǎn) 1 對(duì)不同原因引起的炎癥均有效 如物理 化學(xué)等 2 對(duì)炎癥發(fā)展過程的不同階段均有強(qiáng)大對(duì)抗作用早期 減輕滲出 水腫 毛細(xì)血管擴(kuò)張等癥狀后期 抑制纖維母細(xì)胞增生 防止粘連及瘢痕形成 3 抗炎不抗菌 2 免疫抑制作用 1 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理 2 減少血中淋巴細(xì)胞 3 治療量主要抑制細(xì)胞免疫 4 較大劑量還可抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞 使抗體生成減少 抑制體液免疫 抑制由抗原抗體反應(yīng)后所釋放的有害物質(zhì) 3 抗毒作用 1 能提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 但不能中和內(nèi)毒素 2 不能對(duì)抗外毒素 4 抗休克作用 1 降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性 擴(kuò)張痙攣收縮的血管 改善微循環(huán) 2 減少心肌抑制因子 MDF 的形成 加強(qiáng)心肌收縮力 3 其抗炎 抗毒 免疫抑制等作用也有利于抗休克 5 允許作用 可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件 6 對(duì)血液成分的影響 三多二少 紅細(xì)胞 血紅蛋白 中性粒細(xì)胞 血小板 淋巴細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 7 其他 1 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性 2 增加胃酸及胃蛋白酶的分泌 六 作用機(jī)制通過與細(xì)胞漿中的糖皮質(zhì)激素受體 GR 結(jié)合 經(jīng)過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 阻遏或誘導(dǎo)特殊基因轉(zhuǎn)錄而實(shí)現(xiàn)七 臨床用途1 替代療法 適用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 包括腎上腺危象和阿狄森氏病 腺垂體功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后等疾病 2 嚴(yán)重感染及炎癥后遺癥用藥依據(jù) 補(bǔ)充應(yīng)激反應(yīng)時(shí)糖皮質(zhì)激素的大量消耗 提高機(jī)體對(duì)應(yīng)激的耐受力 發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎 抗毒 抗休克作用注意 糖皮質(zhì)激素抗炎不抗菌 同時(shí)抑制機(jī)體正常的免疫功能 故應(yīng)用足量有效的抗菌藥 應(yīng)用大劑量突擊療法 3 自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病4 解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成5 血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病 再生障礙性貧血 粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥6 局部外用 八 不良反應(yīng)及防治1 長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 1 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥向心性肥胖 滿月臉 水牛背 皮膚變薄 肌無力與肌肉萎縮 骨質(zhì)疏松 痤瘡 多毛 低血鉀 高血壓 糖尿等 2 誘發(fā)或加重感染 3 誘發(fā)或加重潰瘍 2 停藥反應(yīng) 1 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥原因 長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后 可反饋性抑制下丘腦分泌CRH以及抑制垂體前葉分泌ACTH 導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)廢用性萎縮 若突然停藥 可引起腎上腺皮質(zhì)功能不全 防治措施 逐步減量停藥 停藥后1年內(nèi)如遇應(yīng)激情況 應(yīng)給予足量的糖皮質(zhì)激素 停藥前兩周注射ACTH 2 反跳現(xiàn)象及停藥癥狀九 禁忌證 抗菌藥物不能控制的感染如病毒 水痘 麻疹 真菌等感染 活動(dòng)性消化性潰瘍 嚴(yán)重精神病和癲癇 糖尿病 骨折等 十 用法及療程1 大劑量突擊療法 適用于嚴(yán)重感染和各種休克的搶救 常靜注地塞米松或氫化可的松 療程一般不超過3天 2 一般劑量長程療法 適用于自身免疫性疾病 血液系統(tǒng)疾病等慢性疾病 ?？诜娔崴?持續(xù)數(shù)月 3 小劑量替代療法 用于腺垂體功能減退 阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后 4 隔日療法 按照腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性 將總藥量在隔日早晨8時(shí)一次給予 此時(shí)正值激素分泌高峰 對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的反饋性抑制最小 29 2鹽皮質(zhì)激素 29 3促皮質(zhì)素 思考題1 長期使用糖皮質(zhì)激素突然停藥會(huì)出現(xiàn)哪種不良反應(yīng) 為什么 如何避免 2 若需長期使用糖皮質(zhì)激素 為何提倡隔日清晨療法 3 糖皮質(zhì)激素用于治療嚴(yán)重感染性疾病的依據(jù)是什么 其治療原則是什么 為何要合用抗菌藥物 第三十一章甲狀腺激素類藥與抗甲狀腺藥 31 1甲狀腺激素甲狀腺素 thyroxine 四碘甲狀腺原氨酸 T4 占90 三碘甲狀腺原氨酸 thiiodothyronine T3 活性強(qiáng) 一 合成 貯存 釋放與調(diào)節(jié)1 合成 1 碘攝入 血液中I 甲狀腺組織I 2 碘活化 I 過氧化物酶Io 3 酪氨酸碘化生成MIT和DIT 4 碘化酪氨酸的縮合MIT DIT過氧化物酶T32DIT過氧化物酶T4 2 貯存 合成的T3 T4貯存在甲狀腺球蛋白上3 釋放 當(dāng)血液中T3 T4水平下降 可在蛋白水解酶的作用下 釋放出T3 T4 4 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下丘腦 TRH 垂體前葉 TSH 甲狀腺 T3 T4 二 藥理作用1 維持機(jī)體正常生長發(fā)育2 促進(jìn)新陳代謝 提高基礎(chǔ)代謝率 甲亢患者常有怕熱 多汗 消瘦癥狀 3 提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的敏感性 甲亢患者易出現(xiàn)神經(jīng)過敏 易激動(dòng) 心率加快 心輸出量增加等神經(jīng)和心血管癥狀 三 臨床用途1 甲狀腺功能減退癥 如呆小病 需要替代療法 應(yīng)盡早診治 2 粘液性水腫3 單純性甲狀腺腫 四 不良反應(yīng) 心悸 多汗 消瘦 失眠等 糖尿病 高血壓 心功能不全 快速型心律失常 冠心病等患者禁用 31 2抗甲狀腺藥一 硫脲類1 常用藥物丙硫氧嘧啶 propylthiouracil 甲巰咪唑 thiamazole 他巴唑 卡比馬唑 carbimazole 甲亢平 2 藥理作用 抑制T3 T4的合成機(jī)制 抑制過氧化物酶 阻礙碘離子的活化和碘化酪氨酸的縮合 從而抑制T3 T4的合成 特點(diǎn) 對(duì)已合成的甲狀腺素?zé)o影響 起效緩慢 作用持久 引起甲狀腺代償性增生 使甲狀腺組織腫大 變軟 易出血 不利于手術(shù)的進(jìn)行 3 臨床用途 1 甲亢的內(nèi)科治療 開始治療時(shí)應(yīng)給予大劑量 2 甲亢手術(shù)前準(zhǔn)備 3 甲狀腺危象的輔助治療 甲狀腺危象主要用大劑量碘劑和其它綜合治療 大劑量硫脲類可作為輔助治療 4 不良反應(yīng) 1 粒細(xì)胞缺乏 2 過敏反應(yīng)甲亢伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫者 甲狀腺癌患者 孕婦 哺乳期婦女禁用 二 碘及碘化物1 常用藥物碘化鉀 potassiumiodide 復(fù)方碘溶液 Lugol ssolution 盧戈液 2 藥理作用 與劑量有關(guān) 1 小劑量碘參與甲狀腺激素的合成 2 大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用機(jī)制 抑制甲狀腺球蛋白水解酶 阻止甲狀腺激素的釋放特點(diǎn) 大劑量時(shí)還可抑制垂體前葉TSH的釋放 使甲狀腺腺體變小 變硬 充血減輕 作用快而強(qiáng)但不持久 3 臨床用途 1 防治碘缺乏病 小劑量碘用于單純性甲狀腺腫 呆小病的防治 2 甲狀腺危象 3 甲亢術(shù)前準(zhǔn)備 4 不良反應(yīng) 1 過敏反應(yīng) 2 慢性中毒 對(duì)粘膜刺激性大 三 破壞甲狀腺組織藥放射性碘 radioiodine 131I 131I被甲狀腺攝取 可產(chǎn)生 和 兩種射線 射線占99 射程在2mm內(nèi) 可產(chǎn)生類似手術(shù)切除部分甲狀腺的作用 四 受體拮抗藥目前臨床常用的有普萘洛爾 阿替洛爾 美托洛爾等 其作用機(jī)制主要是通過阻斷 受體 減輕甲亢患者交感神經(jīng)興奮癥狀 此外 還可通過抑制甲狀腺激素分泌及阻止外周組織T4脫碘成為T3而發(fā)揮抗甲亢作用 臨床主要用于控制甲亢癥狀 甲亢術(shù)前準(zhǔn)備及甲狀腺危象的輔助治療 第三十二章胰島素與口服降血糖藥 32 1胰島素 insulin 一 常用制劑 二 體內(nèi)過程在胃腸道內(nèi)易被消化酶破壞 口服無效 需皮下注射或靜脈注射 三 藥理作用1 降低血糖加速葡萄糖的無氧酵解及有氧氧化增加糖的去路促進(jìn)糖原的合成促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪減少糖的來源抑制糖原分解為糖抑制糖異生 2 降低血酮體 促進(jìn)脂肪合成 促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪 抑制脂肪分解 減少游離脂肪酸和酮體的生成 3 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成 抑制蛋白質(zhì)分解4 促進(jìn)K 轉(zhuǎn)運(yùn) 激活Na K ATP酶 促進(jìn)K 內(nèi)流 降低血K 水平 四 臨床用途1 糖尿病 1 1型糖尿病 胰島素依賴性糖尿病 胰島素是唯一有效的治療藥物 且需終身用藥 2 2型糖尿病 非胰島素依賴性糖尿病 經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥物療效不滿意者 3 糖尿病急性并發(fā)癥 如糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷及乳酸性酸中毒伴發(fā)的高血糖癥狀 4 糖尿病伴有合并癥 合并嚴(yán)重感染 消耗性疾病 高熱 創(chuàng)傷及手術(shù) 妊娠及各型糖尿病 2 細(xì)胞內(nèi)缺鉀 五 不良反應(yīng)1 低血糖2 過敏反應(yīng)3 胰島素耐受性 32 2口服降糖藥一 胰島素促泌藥1 常用藥物 1 磺酰脲類 甲苯磺丁脲 tolbutamide 格列本脲 glibenclamide 優(yōu)降糖 格列齊特 gliclazide 達(dá)美康 格列喹酮 gliquidone 糖適平 格列吡嗪 glipizide 美吡達(dá) 2 苯甲酸類 瑞格列奈 repaglinide 那格列奈 nateglinide 2 藥理作用 1 降血糖作用機(jī)制 刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素作用特點(diǎn) 胰腺功能完全喪失者無效 對(duì)正常人也有降血糖作用 用藥后患者有肥胖傾向 2 抗利尿作用 氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿激素分泌并增強(qiáng)其作用 3 對(duì)凝血功能的影響 格列齊特能抑制血小板粘附 促進(jìn)纖溶酶原生成 改善微循環(huán) 3 用途 1 糖尿病 用于2型糖尿病 2 尿崩癥 4 不良反應(yīng) 1 胃腸反應(yīng) 2 過敏反應(yīng) 3 低血糖反應(yīng) 二 雙胍類1 常用藥物甲福明 metformine 二甲雙胍 苯乙福明 phenformine 苯乙雙胍 2 藥理作用作用機(jī)制 增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性 即促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用 減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖 抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收 降低血脂 延緩糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生 作用特點(diǎn) 對(duì)正常人幾無降血糖作用 對(duì)胰腺功能完全喪失者仍有一定的降血糖作用 患者服用后無肥胖傾向 甚至有減肥功效3 臨床用途 主要用于2型糖尿病 尤其是肥胖型 4 不良反應(yīng) 1 胃腸道反應(yīng) 2 乳酸血癥 因促進(jìn)糖的無氧酵解 產(chǎn)生乳酸 尤其在肝 腎功能不全及心力衰竭等缺氧情況下 易誘發(fā)乳酸性酸中毒 苯乙福明的發(fā)生率較高 故已基本不用 可危及生命 三 胰島素增敏藥1 常用藥物羅格列酮 rosiglitazone 文迪雅 吡格列酮 pioglitazone 安可妥 2 作用和用途 主要通過提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用 還能糾正脂質(zhì)代謝紊亂 增加高密度脂蛋白 但