慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進(jìn)展-.ppt

慢性丙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展 四川大學(xué)華西醫(yī)院唐紅教授 主要內(nèi)容 慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進(jìn)展與展望 慢性丙肝是可以臨床治愈的疾病 主要目標(biāo) 治愈 無病毒1無癥狀阻止疾病進(jìn)展 壞死 纖維化 次要目標(biāo) 延緩 預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生2 1 WormanHJ HepatitisC currenttreatment 2 PetersMGetal MedscapeHIV AIDSeJournal 2002 8 1 3 NishiguchiSetal Lancet 1995 346 1051 1055 治療對(duì)象 只要確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療 最近研究顯示 對(duì)于ALT正常或輕度升高患者 只要HCVRNA陽性也應(yīng)治療 需用PEG IFN 中國(guó)丙肝防治指南 目前臨床治療丙肝的藥物 干擾素普通干擾素 IFN 聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素 2b 12KD 聚乙二醇化干擾素 2a 40KD 利巴韋林 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG IFN 優(yōu)于普通IFN 利巴韋林禁忌者 單用PEG IFN 或IFN 治療 藥物選擇 PEG IFN 與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案 中國(guó)丙肝防治指南 各種治療應(yīng)答的定義 RVR 快速病毒學(xué)應(yīng)答 4周 EVR 早期病毒學(xué)應(yīng)答 12周 治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答 EOT 在治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)不出HCVRNA持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答 SVR 在治療結(jié)束隨訪24周結(jié)束時(shí)仍舊檢測(cè)不出HCVRNA反跳在治療期間檢測(cè)不出HCVRNA 但是后來又檢測(cè)出HCVRNA復(fù)發(fā)在治療結(jié)束時(shí)HCVRNA陰性 但是在隨訪期HCVRNA陽性生化應(yīng)答血清ALT恢復(fù)正常組織學(xué)應(yīng)答隨訪期結(jié)束時(shí)組織學(xué)活性指數(shù) HAI 評(píng)分 Knodell評(píng)分系統(tǒng)2 改善 2分 1 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 HeathcoteEJetal NEnglJMed 2000 343 1673 1680 IFN24周8 12 PEGIFN48周39 42 IFN48周15 22 IFN RBV48周41 44 PEGIFN RBV888原則72 PEGIFN RBV61 66 PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 丙肝臨床研究進(jìn)展 基因1型患者需要治療48周 29 41 0 20 40 60 SVR 80 42 52 100 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD n 101118250271 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 LD 利巴韋林800mg 天 SD 利巴韋林1000 1200mg 天 派羅欣180 g 利巴韋林1000 1200mg 天治療48周是最優(yōu)化的方案 基因2 3型患者需要治療24周 84 79 81 80 n 9614499153 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD 0 20 40 60 SVR 80 100 LD 利巴韋林800mg 天 SD 利巴韋林1000 1200mg 天 基因2 3型患者只要24周療程 800mg 天利巴韋林劑量就足夠達(dá)到理想的療效 86 n 390 75 n 184 SVR 完全劑量 n 245 65 n 253 所有患者 14 n 63 3 n 3 獨(dú)特的治療12周時(shí)療效預(yù)測(cè) 所有患者 n 453 陰性預(yù)測(cè)值 97 PCR檢測(cè)HCVRNA陰性或下降大等于2log 早期病毒學(xué)應(yīng)答 EVR Friedetal NEJM 2002 347 975 982 Yes No 治療12周時(shí)的預(yù)測(cè)結(jié)論 12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答科研預(yù)測(cè)SVR如果取得12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答 并保持全量治療 預(yù)期的SVR 75 基因1型病人如果未取得早期病毒學(xué)應(yīng)答 可考慮中斷治療或新的方案 聚乙二醇干擾素 利巴韋林800mg 天治療24周 HCV基因2 3型 治療48周或RGT 停藥或?qū)χ委熤匦略u(píng)估 HCVRNA轉(zhuǎn)陰或下降 2log 下降 2log 第12周定量HCVRNA檢測(cè) 聚乙二醇干擾素 利巴韋林1000 1200mg 天 HCV基因1型定量HCVRNA檢測(cè) 各國(guó)指南推薦標(biāo)準(zhǔn)療程方案 HCV基因型 利巴韋林 不可缺少的關(guān)鍵用藥 派羅欣 聯(lián)合治療方案 利巴韋林有效預(yù)防復(fù)發(fā) 提高SVR率 56 29 FriedM etal NEJM2002 347 975 n 224453224453132313 SVR 復(fù)發(fā) 派羅欣 180 g 周 利巴韋林1000 1200mg 天 派羅欣 180 g 周 51 19 所有患者治療48周 69 59 EOT EOT 療程結(jié)束時(shí)HCVRNA為陰性 利巴韋林累積暴露劑量和SVR率 完成治療的基因1型患者 97 80 97 60 80 0 60 總體n 427 EOT率 SVR率 復(fù)發(fā)率 ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007 利巴韋林累積暴露劑量 P 0 0006 慢性丙型肝炎抗病毒治療 利巴韋林臨床用藥關(guān)鍵 起始足量 爭(zhēng)取保量 全程使用 小幅度減量 主要內(nèi)容 慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進(jìn)展與展望 RGT個(gè)體化治療策略 RGT ResponseGuideTherapy應(yīng)答指導(dǎo)的治療 對(duì)已經(jīng)開始干擾素抗病毒治療的患者進(jìn)行評(píng)價(jià)和管理 患者的個(gè)體差異需要個(gè)體化的治療方案 FerenciP SeminLiverDis 2004 24 25 31 NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement Gastroenterology 2002 123 2082 2099 病毒因素 基因型病毒載量 治療因素 藥物類型患者依從性不良反應(yīng)處理 宿主因素 應(yīng)答情況應(yīng)答快慢應(yīng)答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥其他 治療應(yīng)答的定義 RVR 快速病毒學(xué)應(yīng)答 EVR 早期病毒學(xué)應(yīng)答 治療過程中病毒學(xué)應(yīng)答情況證實(shí)了個(gè)體差異存在 時(shí)間 周 病毒載量 4 8 12 RVR RVR 快速病毒學(xué)應(yīng)答cEVR 完全早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR 部分早期病毒學(xué)應(yīng)答 HCVRNA陰性 50IU mL CEVR HCVRNA下降值 IU mL 2log10 PEVR 無應(yīng)答 24 Shiffmanetal AASLD2008 4 0 24 0 26 0 5 0 56 0 62 0 68 0 88 0 0 20 40 60 80 100 RVR患者 cEVR患者 緩慢病毒應(yīng)答患者 無EVR應(yīng)答患者 復(fù)發(fā) SVR HCV RNA轉(zhuǎn)陰越慢 SVR率越低 復(fù)發(fā)率越高 個(gè)體差異直接影響治療效果 RGT個(gè)體化治療策略的意義是 SVR是我們追求的治療目標(biāo) 早期應(yīng)答模式可以預(yù)測(cè)SVR 固定療程是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因之一 根據(jù)不同應(yīng)答模式采用不同的療程 不同的劑量以達(dá)到更高SVR率 HCVRNA 病毒基因型 治療應(yīng)答的病毒預(yù)測(cè)因素 基線 治療節(jié)點(diǎn) 快速病毒學(xué)應(yīng)答RVR完全早期病毒學(xué)應(yīng)答cEVR 部分早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR其它 第2周第4周第24周 RGT個(gè)體化策略 基因1型 基因1型 12周HCVRNA轉(zhuǎn)陰的意義 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 90 569 16 240 569 42 RVR4周時(shí)HCVRNA cEVR無RVR 12周時(shí)HCVRNA為 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 基因1型 12周HCVRNA轉(zhuǎn)陰的意義 12周內(nèi)HCVRNA轉(zhuǎn)陰 RVR和cEVR 是獲得SVR可靠的預(yù)測(cè)因子 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 90 569 16 240 569 42 RVR4周時(shí)HCVRNA cEVR無RVR 12周時(shí)HCVRNA為 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 1 選擇合適藥物2 保證用藥劑量3 維持足夠療程 怎樣使更多的患者獲得RVR CEVR RGT個(gè)體化策略管理 基因1型 RGT個(gè)體化策略管理 基因1型pEVR 延遲應(yīng)答患者 12周HCVRNA未轉(zhuǎn)陰的pEVR 延遲應(yīng)答患者 SVR率將明顯下降 128 569 22 pEVR無RVR 12周時(shí)HCVRNA下降 2 0log 但仍為 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 27 pEVR cEVR 87 90 100 90 569 16 240 569 42 RVR4周時(shí)HCVRNA cEVR無RVR 12周時(shí)HCVRNA為 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 SVR率 如何提高基因1型pEVR患者的SVR率 復(fù)發(fā)率升高導(dǎo)致SVR率降低應(yīng)對(duì)策略 延長(zhǎng)療程 將基因1型pEVR患者的療程延長(zhǎng)至72周 12 48 72 4 0 Ferencietal 基因1 4型利巴韋林1000 1200mg 48周 72周 48周 72周 48周 72周 RVR RVR 無應(yīng)答 周 Bergetal 僅有基因1型利巴韋林800mg TeraVic 4所有基因型利巴韋林800mg 隨機(jī)分組 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 10862 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4513 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 31 25 pEVR 未達(dá)到EVR 在治療12周時(shí) HCVRNA下降 2log10 但HCVRNA水平 50IU mL 25 16 46 46 SVR 16 44 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TeraVic 4利巴韋林800mg 天 33 46 Bergetal利巴韋林800mg 天 52 69 Ferencietal利巴韋林1000 1200mg 天 48周 72周 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 1086 2 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 451 3 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 結(jié)果 基因1型pEVR患者延長(zhǎng)療程提高SVR率 包括少量基因4型患者 10 48周 32 18 Ferencietal RBV1000 1200mg 天 復(fù)發(fā)率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 72周 n 170154101998562 29 21 Bergetal RBV800mg 天 48 26 TeraVic 4RBV800mg 天 基因1型pEVR患者延長(zhǎng)療程能明顯降低復(fù)發(fā)率 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 1086 2 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 451 3 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 RGT個(gè)體化策略管理 基因1型無應(yīng)答患者 1 MacellinP etal EASL April11 15 2007 Spain Poster613 2 Rochedataonfile 90 569 16 240 569 42 128 569 22 111 569 20 RVR4周時(shí)HCVRNA 12周時(shí)HCVRNA下降 2 0log pEVR無RVR 12周時(shí)HCVRNA下降 2 0log 但仍為 cEVR無RVR 12周時(shí)HCVRNA為 SVR率 5 0 10 20 30 40 50 60 70 12周下降 2 0log RVR 80 68 27 pEVR cEVR 87 90 100 無應(yīng)答患者常規(guī)治療方案很難獲得SVR 需要接受強(qiáng)化治療 RGT個(gè)體化策略 基因2 3型 基因2 3型 未獲得RVR與SVR的關(guān)系 215 625 34 4周時(shí)HCVRNA RVR LVL4周時(shí)HCVRNA 且為低病毒載量 800000IU mL RVR HVL4周時(shí)HCVRNA 且為高病毒載量 800000IU mL SVR率 49 0 10 20 30 40 50 60 70 4周時(shí)HCVRNA 80 94 88 RVR HVL RVR LVL 90 100 4周時(shí)HCVRNA SVR率有明顯的下降 105 215 141 150 229 260 260 625 42 150 625 24 ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 RGT策略 對(duì)未獲RVR基因2 3型患者延長(zhǎng)療程可提高SVR 降低復(fù)發(fā) 65 76 24 4 ITT 派羅欣 利巴韋林1000 1200mg 天 SVR 復(fù)發(fā) 24周 48周 RVR 治療第4周時(shí) HCVRNA 50IU mL WillemsB etal 42ndEASL2007 Abstract8 0 20 40 60 80 100 患者 n 34 37 29 27 RGT個(gè)體化策略路線圖 延長(zhǎng)療程至72周 RVR cEVRHCVRNA HCV基因型檢測(cè) HCV 基因1型 HCV 基因2 3型 聚乙二醇干擾素 利巴韋林800mg 天治療 聚乙二醇干擾素 利巴韋林800 1000 1200mg 天治療 非EVR下降 2log pEVR下降 2log HCVRNA 治療48周 基線時(shí) RVR檢測(cè) 4周 EVR檢測(cè) 12周 使用強(qiáng)化方案或新的化合物 RVRHCVRNA 非RVRHCVRNA 治療24周 延長(zhǎng)療程至48周 RVR檢測(cè) 4周 目前的RGT治療原則 G1 4 G2 3 48周療程 24周療程 48周療程 48周療程 72周療程 48療程 中止常規(guī)治療 中止常規(guī)治療 RVR cEVR pEVR 非EVR 治療應(yīng)答的宿主預(yù)測(cè)因素 年齡性別肝病嚴(yán)重程度 種族胰島素抵抗 體重肝脂肪變性 免疫狀態(tài)依從性 近年 藥物基因組研究 宿主遺傳多態(tài)性 藥物基因組研究 組學(xué)技術(shù) 應(yīng)答者 不良反應(yīng) 無應(yīng)答者 有依據(jù)的為患者選擇不同的治療方案 基因組檢測(cè)已得到應(yīng)用 病毒 Tru Gene HIV1 CervistaHPV16 18 乳腺癌預(yù)后 Mammoprint Oncotype Dx 格列衛(wèi) BCR Abl 赫賽汀 HER 2 neu 免疫抑制治療 Allomap 華法林 CYP299 VCORC1 伊替立康 UGT1A1 藥物代謝 AmplichipCYP2D6 2C19 FDA批準(zhǔn) 對(duì)比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗(yàn)已完成并發(fā)表數(shù)據(jù) IL 28B C等位基因與SVR有關(guān) GeD etal Nature 2009 461 399 401 IL 28B 多個(gè)獨(dú)立報(bào)道和數(shù)據(jù)確認(rèn) SuppiahV etal NatGenetics 2009 41 1100 1104 ThomasDL etal Nature 2009 461 798 802 TanakaY etal NatGenetics 2009 41 1105 1109 SNPrs12979860C T等位基因的全球流行情況或可解釋SVR的地區(qū)差異性 ThomasDL etal Nature 2009 461 798 802 IL 28B預(yù)測(cè)應(yīng)答 與其它基線因素相比 OR 95 可信區(qū)間 P值 CC基因型vs 非CC基因型 5 2 4 1 6 7 0 001 病毒載