慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí).doc

慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí) 2010全網(wǎng)發(fā)布：2011-10-09 19:02發(fā)表者：汪莉萍1607人已訪問本共識(shí)中的特殊人群包括乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者；處于特殊年齡或生理階段患者（包括老年患者、兒童患者與妊娠患者）；合并其他疾病狀態(tài)的患者（包括合并其他病毒感染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者）；ALT 2 ULN的患者（包括ALT正常且40歲以上與高HBV DNA載量且ALT 在12 ULN的患者）。其他特殊人群還包括核苷（酸）類似物耐藥患者以及合并糖尿病的患者：其中核苷（酸）類似物耐藥患者已有相關(guān)共識(shí)1，而合并糖尿病患者的治療共識(shí)也將由中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）與中國(guó)肝臟病雜志（電子版）于近期發(fā)布；對(duì)此本共識(shí)不再展開論述。本共識(shí)是基于目前該領(lǐng)域的最新成果，遵照循證醫(yī)學(xué)原則編寫，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)見表1。共識(shí)經(jīng)專家委員會(huì)討論，可作為當(dāng)前此類特殊患者抗病毒治療的指導(dǎo)。但此類患者治療受多種因素影響，應(yīng)在規(guī)范化基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療以達(dá)到最佳治療效果。隨著相關(guān)臨床證據(jù)的不斷積累，專家委員會(huì)將對(duì)共識(shí)內(nèi)容進(jìn)行更新。表1 數(shù)據(jù)類型相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)證據(jù)等級(jí) 數(shù)據(jù)類型 Meta分析或多項(xiàng)隨機(jī)的試驗(yàn)結(jié)果單項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)或非隨機(jī)的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果病例報(bào)道研究或?qū)＜业耐扑]意見一、 HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者是指Child-Pugh分級(jí)為B或C級(jí)的HBV相關(guān)肝硬化患者。失代償期肝硬化患者只要HBV DNA載量高于檢測(cè)下限就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，療程往往較長(zhǎng)，大部分患者需終生治療（）。臨床上存在失代償期肝硬化的患者，干擾素（interferon，IFN）治療可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)肝炎發(fā)作或病情加重等不良反應(yīng)。出于治療安全性考慮，一般不建議此類患者采用IFN進(jìn)行抗病毒治療。有研究評(píng)價(jià)了拉米夫定（lamivudine，LAM）對(duì)照安慰劑治療CHB伴有明顯肝纖維化或肝硬化患者療效和安全性，結(jié)果顯示經(jīng)LAM治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展患者比率顯著低于安慰劑對(duì)照組，且Child-Pugh積分 6的患者經(jīng)LAM治療后病情進(jìn)展明顯減緩。提示早期應(yīng)用LAM可延緩肝纖維化或肝硬化病情進(jìn)展和減少肝癌發(fā)生。但LAM治療612個(gè)月后可出現(xiàn)耐藥相關(guān)變異。部分肝硬化患者因耐藥變異導(dǎo)致肝病惡化2。近期研究3顯示LAM聯(lián)合阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV），在乙型肝炎肝硬化患者中也可取得有效的病毒抑制以及肝功能改善。ADV可用于YMDD變異的乙型肝炎失代償期肝硬化患者4，大部分患者血清HBV DNA載量下降（34） log10 拷貝/ml，肝功能穩(wěn)定或改善。28%患者在治療48周出現(xiàn)血清肌酐水平升高，由于該研究未設(shè)對(duì)照組，所以難以判斷該腎臟不良反應(yīng)是與ADV有關(guān)還是與肝臟基礎(chǔ)疾病有關(guān)。LAM與ADV各自的耐藥發(fā)生率、是否產(chǎn)生多重耐藥、藥物的不良反應(yīng)等均需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察。 另有研究評(píng)價(jià)了替比夫定（telbivudine，LdT）對(duì)照LAM治療失代償期肝硬化患者104周的療效和安全性。該研究共入組195例失代償期肝硬化患者，隨機(jī)給予LdT或LAM治療2年。結(jié)果顯示治療結(jié)束后兩組患者Child-Pugh評(píng)分均明顯改善；而LdT抑制病毒作用優(yōu)于LAM，治療104周LdT組HBV DNA低于檢測(cè)下限的患者比率為47%，LAM組為36%；104周生存率LdT組為83%，LAM組為75%。提示失代償期肝硬化患者對(duì)LdT具有良好的耐受性，且治療可明顯改善預(yù)后。 回顧性分析恩替卡韋（entecavir，ETV）期臨床試驗(yàn)中肝硬化患者的應(yīng)答情況表明ETV的安全性良好，在治療終點(diǎn)時(shí)的組織學(xué)改善、ALT復(fù)常、血清HBV DNA低于檢測(cè)下限等指標(biāo)均優(yōu)于LAM治療組。另有研究5報(bào)告ETV治療肝硬化，16例患者中5例出現(xiàn)乳酸酸中毒且MELD評(píng)分均 20分，提示對(duì)于MELD評(píng)分 20的肝硬化患者應(yīng)慎用ETV。 失代償期肝硬化患者的治療，可考慮選擇LAM（）、ADV（）、LdT（）與ETV（）等。此類患者應(yīng)用核苷（酸）類似物治療可以改善預(yù)后，但長(zhǎng)期應(yīng)用有出現(xiàn)耐藥進(jìn)而加重病情甚至危及患者生命的風(fēng)險(xiǎn)。因此在開始治療前應(yīng)與患者充分溝通，取得患者知情同意，并在治療過程中注意監(jiān)測(cè)HBV DNA載量、核苷（酸）類似物耐藥、腎功能以及乳酸酸中毒等情況。二、HBV相關(guān)肝衰竭患者在中國(guó)，HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一。HBV相關(guān)肝衰竭可進(jìn)一步分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。核苷（酸）類似物可安全應(yīng)用于HBV相關(guān)肝衰竭的治療，并可改善患者的預(yù)后。核苷（酸）類似物用于HBV相關(guān)的急性、亞急性肝衰竭患者可改善其生存率、降低肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)考慮盡早應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療6,7（）。對(duì)于此類患者建議應(yīng)用LAM、ETV與LdT等抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物，長(zhǎng)期應(yīng)用應(yīng)注意監(jiān)測(cè)耐藥的發(fā)生（）?？共《具^程中出現(xiàn)HBsAg及HBV DNA低于檢測(cè)下限，不能完全排除體內(nèi)仍殘存HBV，因此抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。就診時(shí)抗-HBs陽(yáng)性的患者，不必進(jìn)行抗病毒治療（）。血漿中HBV DNA載量與慢加急性、慢性肝衰竭的預(yù)后相關(guān)，病毒載量高者預(yù)后較差8。慢加急性、慢性肝衰竭患者應(yīng)用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)9（）。對(duì)于早、中期HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者，如果HBV DNA陽(yáng)性即可考慮抗病毒治療；晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要進(jìn)行肝臟移植，只要HBsAg或HBV DNA陽(yáng)性就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療（）。既往未應(yīng)用過核苷（酸）類似物治療的患者，可考慮應(yīng)用LAM、ETV與LdT等抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物。對(duì)于核苷（酸）類似物停藥后肝炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭，可使用原抗病毒藥物或更換其他核苷（酸）類藥物（）。核苷（酸）類似物治療過程中發(fā)生病毒變異導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭，應(yīng)盡早聯(lián)合與先前藥物無交叉耐藥的核苷（酸）類似物進(jìn)行治療（）。三、HBV相關(guān)肝移植患者出現(xiàn)HBV相關(guān)終末期肝病或肝癌等待肝移植的患者應(yīng)使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，或采用核苷（酸）類似物聯(lián)合治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染（）。LAM和（或）ADV聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIG）可安全有效地預(yù)防移植肝的再感染。這一方案可將移植肝再感染率降至10%以下10。應(yīng)用LAM后出現(xiàn)耐藥的患者，建議加用ADV11（）。抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥率低的核苷（酸）類似物，如ETV、替諾福韋酯（tenofovir，TDF）等，用于預(yù)防移植肝再感染的證據(jù)尚不充分。HBV相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)。HBsAg陰性患者在接受抗-HBc陽(yáng)性的個(gè)體供肝時(shí)，也應(yīng)接受長(zhǎng)期LAM或乙肝免疫球蛋白預(yù)防治療11,12（）。四、原發(fā)性肝癌患者HBV感染在中國(guó)肝細(xì)胞癌患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此其抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。對(duì)于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除或射頻消融治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來選擇抗病毒治療。IFN 既可抗病毒又可以達(dá)到抗腫瘤的效果，可延遲腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的中位生存期。如患者能耐受IFN 治療，應(yīng)首選IFN 抗病毒治療13（）。如患者存在IFN 應(yīng)用的禁忌證，可根據(jù)患者HBV DNA載量、肝硬化代償情況與腎功能等選擇LAM、ADV、ETV與LdT等核苷（酸）類似物治療14,15（）。對(duì)于肝功能穩(wěn)定，接受肝動(dòng)脈灌注化療的患者，為防止化療導(dǎo)致HBV DNA的激活進(jìn)而損傷肝功能，應(yīng)在化療開始前給予核苷（酸）類似物預(yù)防性治療（可參考下文中化療與免疫抑制治療患者部分）。晚期肝癌、門靜脈主要分支栓塞、無IFN 禁忌證的患者，給予動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合IFN 治療可使患者受益，延長(zhǎng)患者的生存期16（）。五、老年慢性乙型肝炎患者參考世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，老年慢性乙型肝炎患者是指年齡60歲的慢性乙型肝炎患者。一般而言，老年患者治療可參考一般慢性乙型肝炎患者治療方案，年齡不應(yīng)作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的禁忌證，但在老年患者中應(yīng)注意以下問題：1. 老年患者的治療應(yīng)綜合評(píng)估患者的治療意愿、治療風(fēng)險(xiǎn)以及治療獲益情況。尤其是應(yīng)用IFN 治療患者，應(yīng)綜合評(píng)估患者預(yù)期的生存情況、肝功能代償情況、對(duì)于可能的不良反應(yīng)耐受情況、合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病情況以及治療后可能的肝功能改善情況等（）。2. 在治療過程中以及結(jié)束后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者治療應(yīng)答情況、治療不良反應(yīng)，還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血糖、腎臟功能、肝細(xì)胞癌的發(fā)生（）。六、兒童患者兒童慢性HBV感染者多處于HBV感染的免疫耐受期，可暫不行抗病毒治療，但須定期隨訪觀察。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN （217歲）、LAM（217歲）與ADV（1217歲）。臨床試驗(yàn)表明IFN 治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)17。IFN 用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次6 MIU/m2體表面積，最大可達(dá)每次10 MIU/m2體表面積。LAM治療兒童患者的臨床試驗(yàn)表明，LAM可安全有效地抑制HBV DNA，并增加患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但治療13年LAM耐藥率分別為19%、49%與64%，LAM治療兒童患者的劑量為3 mg/（kgd），最大劑量為100 mg/d18。ADV治療年齡為1217歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相同。兒童患者的治療指征與療程參考成人患者，但由于兒童患者年齡小、治療可供選擇藥物較少，因此應(yīng)嚴(yán)格治療適應(yīng)證，對(duì)于211歲兒童，應(yīng)在與家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通并知情同意的情況下，應(yīng)用普通IFN和LAM進(jìn)行抗病毒治療（）。當(dāng)12歲以上的患者應(yīng)用LAM發(fā)生耐藥變異時(shí)，可考慮聯(lián)合ADV（）。七、 妊娠患者HBV母嬰傳播是我國(guó)HBV感染的主要傳播途徑19，妊娠患者抗病毒治療顯得尤為重要，由于妊娠的特殊性，其抗病毒治療應(yīng)注意以下問題：1. 應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療：處于孕期的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題，因此，有生育要求的患者應(yīng)盡量在孕前進(jìn)行有效的抗病毒治療，以期在孕前6個(gè)月完成抗病毒治療（）。2. 意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施。IFN存在妊娠毒性，采用IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。雖然現(xiàn)有核苷（酸）類似物均未進(jìn)行妊娠患者的臨床試驗(yàn)，但大量研究均表明LAM、TDF（目前國(guó)內(nèi)尚未上市）對(duì)于妊娠期患者的安全性。采用LAM抗病毒治療期間意外妊娠的患者，可在與患者充分溝通的情況下，繼續(xù)應(yīng)用LAM抗病毒治療。采用LdT、ADV與ETV抗病毒治療的患者，可考慮換用LAM繼續(xù)抗病毒治療（）。3. 妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療：ALT輕度升高的妊娠患者可密切觀察或暫給予保肝對(duì)癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療，可應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療（）。4. HBV感染的母嬰傳播阻斷：在母嬰傳播阻斷失敗患兒中，約90%患兒的母親為HBeAg陽(yáng)性。妊娠患者血清HBV DNA載量是母嬰傳播的關(guān)鍵因素之一，有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率。研究表明20孕34周后給予LAM抗病毒治療，藥物組和對(duì)照組的不良反應(yīng)相似，但在1歲時(shí)，嬰兒HBsAg檢出率藥物組為18%，而對(duì)照組為39%。另一項(xiàng)LdT用于母嬰傳播阻斷的研究表明21：與未用藥組相比，于孕2832周口服LdT 600 mg/d，可顯著降低患者分娩前HBV DNA載量，降低7個(gè)月時(shí)嬰兒HBsAg陽(yáng)性率（0% vs 13.3%，P 0.05）。因此，基于現(xiàn)有證據(jù)，可于孕期2834周采用LAM或LdT進(jìn)行母嬰傳播阻斷（）。妊娠結(jié)束后患者停藥方案可參照下文中應(yīng)用免疫抑制劑或化療患者的停藥方案。5. 男性抗病毒治療患者的生育問題：應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮妊娠。應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（）。八、合并HCV/HIV感染者1. 合并HCV感染患者：約10%20%慢性乙型肝炎患者可合并HCV感染。HBV與HCV共感染可增加患者重癥肝病、肝硬化、肝功能失代償與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率。共感染的兩種病毒之間存在相互作用，多表現(xiàn)為HCV感染對(duì)HBV感染的抑制作用。此類共感染患者的治療，要綜合患者HBV DNA載量、HCV RNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案（表2）。共感染患者如果僅進(jìn)行抗HCV治療，在有效抑制HCV后，可解除HCV對(duì)HBV感染的抑制作用，表現(xiàn)為HBV感染的活化或加重，在治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)此類患者HBV DNA載量以及HBV病毒學(xué)標(biāo)志物水平22。表 2 HBV/HCV共感染者抗病毒治療參考方案HBV DNA HCV RNA ALT 推薦方案低于檢測(cè)下限 可檢出 參照抗HCV治療標(biāo)準(zhǔn)方案可檢出 可檢出 2 ULN 根據(jù)患者病情，采用IFN + RBV 核苷（酸）類似物治療a可檢出 低于檢測(cè)下限 2 ULN 參考抗HBV治療方案低于檢測(cè)下限 低于檢測(cè)下限 暫不治療，定期監(jiān)測(cè)a：應(yīng)避免IFN 與LdT的聯(lián)合治療方案2. 合并HIV感染者：約6%13% HIV感染者可合并HBV感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBV DNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，加重肝臟病變并增加患者肝臟疾病相關(guān)病死率。HBV/HIV共感染患者抗HBV治療方案的確立需要結(jié)合患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy， HAART）治療情況。如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療方案中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM的方案或TDF聯(lián)合恩曲他濱（emtricitabine，F(xiàn)TC）方案；如患者HAART治療方案中僅包含LAM這一種抗HBV藥物，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者HBV耐藥情況并及時(shí)調(diào)整治療方案。如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇ADV、LdT與IFN ；由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療23（）。九、合并腎臟疾病患者慢性乙型肝炎合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要包括兩種情況： HBV相關(guān)腎臟損害，主要為HBV相關(guān)腎小球腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治療問題； 合并其他腎病，主要為慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題?？共《局委熓荋BV-AG治療的關(guān)鍵。多項(xiàng)臨床研究報(bào)道，LAM治療HBV-AG，隨著HBV DNA抑制、HBeAg清除，患者腎臟疾病亦可明顯緩解24,25（）。ADV臨床試驗(yàn)表明，該藥物可在部分患者出現(xiàn)血肌酐水平升高，因此應(yīng)慎重選擇ADV用于HBV-AG患者治療26,27（）。LdT與ETV尚缺乏相應(yīng)臨床證據(jù)。核苷（酸）類似物治療HBV-AG患者的指征為：確診的HBV-AG患者，HBV DNA可檢出患者均應(yīng)考慮核苷（酸）類似物抗病毒治療（）。目前關(guān)于核苷（酸）類似物用于HBV-AG患者治療的療程尚無統(tǒng)一意見。尚無確切證據(jù)表明普通IFN 治療HBV-AG的療效，Peg-IFN治療HBV-AG尚缺乏證據(jù)。合并腎功能不全患者的抗病毒治療，應(yīng)注意根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情況等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量17,28。具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。十、合并自身免疫性甲狀腺疾病患者自身免疫性甲狀腺疾病是慢性乙型肝炎最常合并的自身免疫異常。HBV感染本身與甲狀腺功能異常并無明確相關(guān)性。IFN 作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物之一，其免疫調(diào)節(jié)活性和直接甲狀腺毒性作用，可引起部分患者原有自身免疫性甲狀腺疾病惡化或出現(xiàn)新的甲狀腺疾病29。慢性乙型肝炎患者應(yīng)用IFN 抗病毒治療的前瞻性研究中，治療前3.6%3.9%患者表現(xiàn)為臨床和（或）生物化學(xué)甲狀腺功能異常，10.2%12.3%患者甲狀腺自身抗體（抗甲狀腺過氧化物酶抗體TPOAb、抗甲狀腺球蛋白抗體TgAb）陽(yáng)性而甲狀腺功能正常。在抗病毒治療期間可出現(xiàn)無癥狀的原有甲狀腺自身抗體滴度增加。治療前自身抗體為陰性而治療期間新出現(xiàn)甲狀腺自身抗體水平升高的患者不足10%。治療期間只有少數(shù)患者（2%4.2%）由甲狀腺功能正常發(fā)展為甲狀腺功能異常。治療前高滴度的甲狀腺自身抗體（TPOAb滴度 18 IU/ml）與治療期間新出現(xiàn)甲狀腺功能異常有相關(guān)性。IFN 治療結(jié)束后，甲狀腺功能異常多數(shù)是可逆轉(zhuǎn)的30。因此，未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦?yīng)使用IFN 進(jìn)行抗病毒治療（）。既往甲狀腺功能異常或治療前甲狀腺自身抗體滴度高（TPOAb滴度 18 IU/ml）的患者在應(yīng)用IFN 抗病毒治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者必要時(shí)應(yīng)停止抗病毒治療（）。十一、接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療，如糖皮質(zhì)激素、抗-CD20、抗-TNF抗體等藥物治療期間或治療后，約20%50%可發(fā)生不同程度的HBV DNA載量升高。部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等，重者可發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡31。核苷（酸）類似物預(yù)防性治療可減少HBV再活動(dòng)。無論HBsAg攜帶者的HBV DNA載量如何，在應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療前24周均應(yīng)用核苷（酸）類似物預(yù)防治療。如患者基線HBV DNA 5 log10拷貝/ml，可考慮于免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療結(jié)束后6個(gè)月停用預(yù)防治療。如患者HBV DNA 5 log10拷貝/ml，則應(yīng)繼續(xù)治療直至達(dá)到一般患者抗病毒治療停藥標(biāo)準(zhǔn)，方可考慮停藥17,32。預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBV DNA作用迅速的藥物，如LAM、LdT與ETV。另此類患者多不能耐受病毒耐藥導(dǎo)致的病情反復(fù)，應(yīng)結(jié)合患者基線HBV DNA載量、免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物療程，如預(yù)防用藥時(shí)間 12個(gè)月，建議選用耐藥發(fā)生率較低的藥物（）。因IFN 具有骨髓抑制作用，不建議用于此類患者的預(yù)防治療（）。另對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性的患者，尚無統(tǒng)一意見對(duì)此類患者在接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療期間應(yīng)用預(yù)防治療，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者HBV病毒學(xué)標(biāo)志物以及HBV DNA載量（）。十二、ALT2倍正常值上限的患者ALT2倍正常值上限的患者中，有兩種情況需特別注意：高HBV DNA載量且ALT（12） ULN的患者；ALT正常、年齡 40歲的患者。1. 高HBV DNA載量且ALT （12） ULN患者：多項(xiàng)研究表明高HBV DNA載量、AL