降鈣素原臨床應(yīng)用.doc

摘要：使用傳統(tǒng)診斷標志物檢測臨床疑似感染病人存在很多局限性。因此，不必要的長時間使用抗菌藥物將嚴重影響病人預后，同時不當?shù)目股丿煼〞黾涌股啬退幮?。越來越多的證據(jù)支持使用降鈣素原（PCT）可改善臨床感染的診斷、指導抗生素治療。這篇綜述旨在總結(jié)目前在不同臨床科室中所使用的PCT證據(jù)，并討論PCT的未來應(yīng)用方向。一、背景 感染是造成人類死亡最重要的因素，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，感染約占全球每年總體死亡率的25.5%（約1,500 萬人）。其中呼吸道感染是導致患者死亡最主要的感染性疾病，每年約造成430萬人死亡。 由于造成感染性疾病的臨床癥狀和體征缺乏特異性，因此，臨床上除了依靠血常規(guī)、胸部影像或者是微生物學檢查來反映感染的真實情況，還借助于一些特殊的血清學檢測項目指標來早期診斷感染，鑒別病原體類型，評估感染程度并有效指導抗菌藥物的使用。IL-6，CRP（或hsCRP），和PCT 是臨床上采用較多的用于發(fā)現(xiàn)炎癥，評估抗生素治療效果和預后，評估SIRS的重癥度（全身炎癥反應(yīng)綜合征）, 膿毒血癥以及膿毒血癥性休克的預后情況的檢測項目。 IL-6是一種具有多種生物活性的細胞因子，為單基因表達,包含212個氨基酸的多功能糖蛋白。最初被稱為2-干擾素, 漿細胞瘤生長因子和肝細胞刺激因子。后來被描述為人B細胞刺激因子2(BSF2)。1988年被建議命名為白介素6。進一步研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白對B細胞, T細胞、造血干細胞、肝細胞和腦細胞均有生理活性作用。1989年有研究報道發(fā)現(xiàn)在急性細菌性感染的患者體液內(nèi)有分子量約為60-70 kD的免疫反應(yīng)復合物。在發(fā)生內(nèi)外傷、外科手術(shù)，應(yīng)激反應(yīng)，感染，腦相關(guān)，腫瘤以及其它情況的急性炎癥反應(yīng)過程中IL-6會快速誘導生成。手術(shù)病人的IL-6濃度可以預測是否會有手術(shù)并發(fā)癥的產(chǎn)生。連續(xù)檢測重癥監(jiān)護(ICU)病人血清或血漿中IL-6的水平能有效地評估SIRS的重癥度（全身炎癥反應(yīng)綜合征）, 膿毒血癥以及膿毒血癥性休克的預后情況。IL-6還可以作為新生兒膿毒血癥的早期預警指標。并且，IL-6在慢性炎癥反應(yīng)(如類風濕關(guān)節(jié)炎)中扮演著重要角色。 C反應(yīng)蛋白（CRP）是炎癥反應(yīng)中的典型急性時相反應(yīng)蛋白。主要在肝臟中合成，包含五個相同的多肽，分子量為105kD。它具有激活補體和促進粒細胞及吞噬細胞的吞噬作用。是非特異性的驗證蛋白。 CRP是最為敏感的急相反應(yīng)標志，在急性創(chuàng)傷和感染時CRP濃度快速升高。并且CRP升高常先于發(fā)燒等臨床癥狀出現(xiàn)。在健康的正常人體中CRP含量極微，濃度最高為5mg/L。在發(fā)生急相反應(yīng)后，血清CRP濃度開始快速且大范圍地上升。CRP濃度在6-12小時內(nèi)開始上升，并在24-48小時內(nèi)達到峰值。 CRP濃度超過100mg/L與嚴重的刺激有關(guān)，如嚴重創(chuàng)傷和嚴重感染（敗血癥）。CRP反應(yīng)在患有肝病的病人中可能不太明顯。CRP檢測用于發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)炎癥；評估細菌感染的抗生素治療；檢測早產(chǎn)伴隨的羊膜破裂引起的宮內(nèi)感染；區(qū)分并發(fā)感染疾病的發(fā)作期和靜止期，如患有SLE或潰瘍性結(jié)腸炎的病人；在治療上監(jiān)控風濕性疾病和評估抗炎治療；在早期階段發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，如傷口感染、血栓癥和肺炎，以及區(qū)分感染和骨髓移植排斥。在術(shù)后監(jiān)控病人的CRP濃度可幫助識別意外并發(fā)癥（濃度高居不下或濃度上升）。檢測CRP濃度改變能為某種疾病的急性及嚴重程度提供有用的診斷信息，還能對疾病成因做出判斷。 血清CRP濃度持續(xù)高居不下通常屬于嚴重的預后標志，一般表示存在感染控制不良。 新生兒敗血癥患兒體內(nèi)的細菌感染產(chǎn)生炎癥，刺激機體的 T、B 細胞，單核細胞和內(nèi)皮細胞分泌大量的 IL-6。并作用于肝臟，誘導肝細胞合成CRP。除細菌因素外，其它非感染因素也會引起IL- 6的非特異性升高，因此IL- 6和CRP診斷新生兒膿毒血癥的特異性的診斷價值并不高。有報道說明，PCT，hsCRP和IL- 6在新生兒感染性疾病早期均升高。三者相比，PCT和hs- CRP的特異性高于IL- 6，IL- 6的敏感性高于PCT和hs- CRP。 PCT，hs- CRP，IL- 6三者聯(lián)合測定能夠更早、準確、靈敏地診斷新生兒早期感染疾病。 PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，由116個氨基酸組成，分子量為13 KD的糖蛋白。PCT的半衰期為2530小時，在體外穩(wěn)定性很好。健康人血漿PCT含量極低（0.1ngml。 0.5ng/ml 被認為是檢測感染性疾病診斷的分界值。PCT選擇性地對系統(tǒng)性細菌感染、真菌感染及寄生蟲感染有反應(yīng)，而對無菌性炎癥和病毒感染無反應(yīng)或僅有輕度反應(yīng)。許多學者研究發(fā)現(xiàn)，全身性細菌、真菌和寄生蟲感染時，PCT水平異常增高，增高的程度與感染的嚴重程度及預后相關(guān)，在全身性細菌感染和膿毒癥輔助鑒別診斷、預后判斷、療效觀察等方面有很高的臨床價值。PCT水平的監(jiān)測，對于嚴重威脅生命的感染性疾病過程和跟蹤治療方案是很有用的，PCT濃度的升高標志著炎癥反應(yīng)正在進行中，使用足夠的抗生素、炎癥灶清除術(shù)治療等，PCT值下降，證明治療方案正確，預后良好，反之需改變治療方案。PCT為所有不知病因的炎癥性疾病的鑒別診斷提供幫助與支持，如細菌性與毒素性的急性成人呼吸窘迫綜合癥（ARDS）的鑒別；膽源性與毒素性胰腺炎的鑒別；細菌性與病毒性腦膜炎的鑒別；微生物誘導的發(fā)熱與非細菌性發(fā)熱的鑒別，特別是發(fā)熱待查（FOU）的診斷，病毒感染或自身免疫失調(diào)與免疫抑制條件下的急性細菌感染的鑒別，發(fā)熱的病因的鑒別，如在腫瘤患者中被腫瘤溶解物或化療誘導與細菌、真菌或其他感染病因區(qū)別，早期診斷新生兒和嬰兒全身性細菌感染與敗血癥引起的急性發(fā)熱；術(shù)后常規(guī)，包括術(shù)后感染預警及用藥監(jiān)測，術(shù)后切除感染灶（如腹膜炎、軟組織感染）后的治療指導，監(jiān)測腹膜炎、吻合口漏和無典型腹部癥狀的疾病過程；器官移植后的監(jiān)測，移植前排除急性細菌或其他感染，鑒別急性器官排斥、急性病毒、細菌與真菌感染；長期在ICU的患者及長期機械通氣患者的監(jiān)測，監(jiān)測疾病過程及指導治療；監(jiān)測高?；颊撸缙讷@得有關(guān)并發(fā)癥和內(nèi)環(huán)境衰退的信息。二、臨床應(yīng)用 許多臨床研究證明，PCT在不同醫(yī)學領(lǐng)域?qū)υ\斷和指導治療有很高的價值，與目前所應(yīng)用的診斷指標相比，PCT在鑒別診斷和控制感染及嚴重炎癥方面提供了額外的信息。隨著臨床實踐性研究的不斷深入，臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，PCT作為一個全身性細菌感染和膿毒癥輔助和鑒別診斷的常規(guī)指標將成為共識，已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。1. 外科 敗血癥感染和多器官功能衰竭是術(shù)后致命的并發(fā)癥，盡管現(xiàn)代醫(yī)學有了長足的進步，但對此仍無良策。術(shù)后能對并非由原有疾病或手術(shù)創(chuàng)傷本身引起的敗血癥感染作出早期和準確的診斷是成功治療的關(guān)鍵。PCT濃度不受業(yè)已存在的疾病如癌癥、變態(tài)反應(yīng)或自身免疫性疾病的影響，PCT明顯優(yōu)于其他炎癥因子如CRP和細胞因子，是一種客觀肯易檢測的指標，有其獨特的診斷優(yōu)勢，甚至優(yōu)于那些帶有侵入性，風險性和造價均高的診斷方法，如細針穿刺病理檢查法。術(shù)后PCT的應(yīng)用：PCT與嚴重細菌和敗血癥感染的發(fā)生及其過程有密切的關(guān)系，能準確反應(yīng)引起病變（如腹膜炎）的感染源是否得到根除。每天對PCT濃度的監(jiān)測可對治療結(jié)果做出可靠的評價。PCT可用于手術(shù)創(chuàng)傷或復合創(chuàng)傷的監(jiān)測。PCT用于心臟手術(shù)患者，心臟手術(shù)使用心肺機，即使患者有白細胞增多癥，中性粒細胞增多癥，嗜酸性細胞減少癥或CRP升高不充分等疾病，PCT濃度通常不升高或僅有輕微升高，故PCT很適合用于敗血癥的檢測。 器官移植PCT的應(yīng)用：PCT用于器官移植患者感染的診斷，免疫抑制療法嚴重削弱了器官移植患者的抗感染能力。成功的器官移植常受到像嚴重感染這樣的并發(fā)癥的挑戰(zhàn)。31的患者器官移植后第一年內(nèi)發(fā)生感染，感染癥狀可被急、慢性排斥所掩蓋，因此對排斥反應(yīng)期出現(xiàn)的感染不能作出早期和可靠的診斷。器官移植患者使用PCT檢測，可早期引入治療從而提高生存率以及縮短住院時間。PCT的釋放不是由急性或慢性器官排斥反應(yīng)刺激引起的，所以高濃度的PCT即可認為有感染存在。如果PCT濃度超過10 ngml，98的可能是感染而非器官排斥。PCT可早在感染發(fā)生僅2小時即可提示有系統(tǒng)性感染的存在。感染早期PCT0.1 ngml，其靈敏度77，特異性100，逐月的PCT濃度監(jiān)測可對抗微生物療法的療效作出可靠的評價。2. 內(nèi)科 內(nèi)科重癥監(jiān)護醫(yī)療中的問題常圍繞著感染的診斷及是否與感染有關(guān)的鑒別診斷而進行。對炎癥嚴重程度及其治療結(jié)果的評價是否有效，是有效治療方案的必要前提。PCT選擇性地對系統(tǒng)性細菌感染、相似菌感染及原蟲感染有反應(yīng)，而對無菌性炎癥和病毒感染無反應(yīng)或僅有輕度反應(yīng)。因此，PCT能很方便地運用于內(nèi)科醫(yī)療中常見的疾病和綜合癥的鑒別診斷，如：成人呼吸窘迫癥感染性和非感染性病因?qū)W的鑒別診斷；胰腺炎感染壞死和無菌性壞死的鑒別診斷；鑒定感染時發(fā)熱，如接受化療的腫瘤和血液病患者；在接受免疫抑制劑的患者中，鑒別診斷慢性自身免疫性疾病的急性惡化與風濕性疾病伴系統(tǒng)性細菌感染；鑒別診斷細菌性腦膜炎與病毒性腦膜炎；對接受化療的中性粒細胞低下癥患者，明確是否存在有生命危險的細菌和真菌感染；對接受免疫抑制療法的器官移植患者，明確是否存在有嚴重的細菌和真菌感染，同時用于感染和移植排斥反應(yīng)的鑒別診斷。3. 兒科 小兒高熱用臨床手段常常難以區(qū)分不同的感染源，這一問題尤其會影響到因患血液、腫瘤疾病而給予免疫抑制療法的患者的準確診斷。而且許多疾病伴有繼發(fā)性免疫病理改變，如風濕性發(fā)熱等，因此對患兒很難將其與原發(fā)性細菌感染相區(qū)別。PCT對細菌和病毒感染的鑒別診斷有很高的靈敏度和特異性。由于細菌感染和病毒感染治療上存在本質(zhì)性的差別，因此PCT對具有非特異性感染癥狀的患者的治療可提供有價值的信息。 檢測腦脊液中的蛋白和細胞無助于鑒別小兒細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎，而且許多具有特異性的檢測指標之間存在明顯的交叉現(xiàn)象。高濃度的PCT只出現(xiàn)于細菌性腦膜炎；而病毒性腦膜炎PCT仍保持在正常范圍內(nèi)（腦脊液中檢測不到PCT）。每天按時間對PCT濃度進行監(jiān)測，可對治療結(jié)果作出可靠的評價。 PCT也是新生兒敗血癥高度特異性的指標。許多疾病在早產(chǎn)兒和新生兒中無特異性表現(xiàn)。血液學檢查和傳統(tǒng)的實驗室指標和急性期蛋白對新生兒敗血癥均不能作出可靠的診斷。微生物檢查的結(jié)果需要幾天的時間，而且陰性結(jié)果并不能排除臨床感染的存在以及與此相關(guān)的高死亡率。與其他炎癥診斷指標相比，PCT是一種改進的實驗室指標，它對新生兒出生后敗血癥的診斷具有高度的靈敏度和特異性。PCT也可用于對治療結(jié)果的評價。早產(chǎn)兒和新生兒PCT年齡依賴性正常值：PCT于出生后24-30小時達其生理性高峰21ngml，但平均值僅為2 ngml，。出生后第三天起，PCT正常參考值同成人。早產(chǎn)兒和新生兒敗血癥感染，PCT可作出較傳統(tǒng)方法更早更具特異性的診斷，它對新生兒診斷的靈敏度和特異性可達100。4血液腫瘤科 對因接受化療或骨髓移植而引起的免疫抑制和中性粒細胞減少的患者來說，嚴重的感染是致命的并發(fā)癥，化療期間有多種原因引起發(fā)熱。發(fā)熱通常是細菌、病毒或真菌感染的癥狀，但有時是治療過程中對藥物的反應(yīng)。腫瘤細胞溶解引起的發(fā)熱較常見，大多數(shù)病例的發(fā)熱源仍不清楚。PCT有助于對細菌和真菌引起的系統(tǒng)性感染作出明確的診斷。即使是化療患者，PCT對是否有敗血癥感染也能作出可靠的檢測和評估。中性粒細胞減少癥患者常常缺乏炎癥的特異性癥狀。PCT在免疫抑制和中性粒細胞減少患者中的表現(xiàn)與無免疫抑制患者中觀察的結(jié)果相似。其診斷價值已明顯優(yōu)于CRP和細胞因子。骨髓移植患者或造血干細胞移植患者很長一段時間內(nèi)不論從數(shù)量上還是質(zhì)量上，均存在體液和細胞免疫缺陷這將掩蓋因細菌、真菌、病毒及原蟲引起的嚴重的系統(tǒng)性感染。PCT濃度的升高對細菌性全身感染有很高的診斷率。如果同種異體移植后出現(xiàn)敗血癥休克，血漿PCT濃度極度升高，表明預后不良。5麻醉科 術(shù)后敗血癥感染和多器官功能衰竭仍然是現(xiàn)在重癥監(jiān)護病房中最常見的死亡原因。中小手術(shù)血漿PCT濃度通常在正常范圍內(nèi)，大手術(shù)如大的腹部手術(shù)或胸部手術(shù)，術(shù)后1-2天內(nèi)PCT濃度常有升高，通常為0.5-2.0 ngml，偶爾超過5 ngml，這種情況常以24小時的半衰期速度幾天內(nèi)降至正常水平。因此術(shù)后因感染造成的PCT高濃度或持續(xù)高水平很容易給予鑒別。復合創(chuàng)傷后12-24小時，PCT中度升高，可達2.0 ngml，嚴重的肺或胸部創(chuàng)傷，PCT可達5 ngml，如沒有感染并發(fā)癥一般以半衰期速度降至正常范圍。三、總結(jié)、未來方向和結(jié)論 對于ICU上呼吸道感染和下呼吸道感染的病人來說，他們感染敗血癥和術(shù)后感染，隨機對照實驗研究顯示使用PCT運算法則的功效可指導抗生素治療。對于其他類型的感染，可進行觀察性研究，但重要的是其受缺乏金標準所限制。大多數(shù)干預性研究在歐洲國家內(nèi)進行，包括瑞士、德國、法國和丹麥（兩個在中國進行），驗證研究在受到批準的其他國家和大洲進行。重要的是，在臨床和微生物評估的背景下，評估PCT水平。因為PCT的動力學是診斷和預后預測的興趣，如果可行可重復進行檢測，尤其是在病人是否需停止抗生素治療時。PCT測定的局限性包括假陽性和假陰性結(jié)果。無細菌感染時，PCT水平非特異性升高可看作為是大量細胞壞死情況，如在嚴重創(chuàng)傷或外科手術(shù)后出現(xiàn)的情況。在這些情況下，PCT數(shù)值通常適度升高，在隨訪檢測中快速降低。相反的，在感染早期或局部感染情況下，PCT水平看似降低，但在隨訪檢測中卻升高。因此，在低濃度水平PCT發(fā)生微妙變化時，需要高靈敏度PCT實驗進行監(jiān)控，可改善檢測靈敏度和患者安全。 新出現(xiàn)的抗菌介質(zhì)的細菌耐藥性要求我們更努力來減少抗生素在自限性非細菌性、自發(fā)性疾病的不必要的長期使用。醫(yī)生和病人有著共同的目標，盡快改善感染癥狀，經(jīng)常將抗生素作為最快速的干預藥物來實現(xiàn)目標。這個“均一尺寸”適合所有方法，但是并沒有考慮誰會從抗生素治療獲益這個基本問題，如果進行治療最佳的治療時間是多少。使用PCT，會反映細菌感染的可能性和感染的嚴重性，并指導抗生素治療，這是