垂體瘤術后及AGHD治療課件.pptx

垂體瘤術后和AGHD的GH治療 1 垂體瘤術后 AGHD生理 AGHD診斷 AGHD治療 2 垂體瘤術后 3 腦垂體及其激素分泌功能 4 3 10 2020 常見垂體瘤及治療 臨床中垂體瘤約占顱內(nèi)腫瘤的10 15 男性多于女性 垂體前葉瘤占大多數(shù) 臨床表現(xiàn)為激素分泌異常 腫瘤壓迫垂體周圍組織 垂體卒中以及其他垂體前葉功能衰退 垂體瘤臨床類型 催乳素瘤 占功能性腺瘤50 80 生長激素瘤 占功能性腺瘤20 促腎上腺皮質(zhì)激素瘤 促性腺激素瘤 促甲狀腺激素瘤 5 3 10 2020 常見垂體瘤及治療 手術治療是垂體瘤治療的主要手段 可能根治垂體瘤的首選療法 手術方式 經(jīng)額骨 蝶骨 的微創(chuàng)手術 6 3 10 2020 常見垂體瘤及治療 放射治療 目的是在提高腫瘤治療療效的前提下 保證腫瘤周圍正常垂體組織 血管 神經(jīng)和腦功能 伽馬刀主要適用于術后有腫瘤殘留或復發(fā)者 對垂體微腺瘤的伽馬刀治療仍有爭議 由于垂體瘤屬于腺瘤 本身對放療的敏感性較差 放療后70 80 的患者出現(xiàn)垂體功能降低 前十年發(fā)生率約為50 70 降低了患者的生活質(zhì)量 所以放療只適用于手術殘余 不能耐受手術 對藥物不敏感 有共患疾病不能夠接受手術或藥物治療的患者 7 3 10 2020 垂體瘤術后GHD發(fā)病率 成人GHD多繼發(fā)于垂體腺瘤及其治療 包括手術和放療 或顱腦外傷 30 60 垂體大腺瘤患者可同時合并一種或幾種垂體前葉激素缺乏 生長激素軸常常最早受累 手術相關垂體前葉功能減退的影響因素有腫瘤體積 對周圍組織的浸潤程度及外科手術醫(yī)生的經(jīng)驗等 50 70 患者在放療 傳統(tǒng)分割和立體定位 10年后出現(xiàn)不同程度的垂體前葉功能減退 8 3 10 2020 常見垂體瘤術后并發(fā)癥 2009 2010年 垂體瘤術后患者AGHD發(fā)病率調(diào)查在全國22家醫(yī)院開展 發(fā)現(xiàn)垂體泌乳素瘤和無功能性腺瘤患者術后AGHD發(fā)生率達87 9 3 10 2020 常見垂體瘤術后并發(fā)癥 對伽馬刀治療后隨訪超過60個月的60個術后肢端肥大癥或庫欣病患者的數(shù)據(jù)進行分析 垂體機能減退癥平均發(fā)病時間61個月 伽馬刀導致58 3 新發(fā)垂體激素缺乏 其中AGHD最常見33 3 20例 垂體瘤術后伽馬刀治療導致的AGHD積累發(fā)生率 Cohen InbarO etal ClinicalEndocrinology 2015 84 4 524 531 10 3 10 2020 AGHD對生理的影響 11 AGHD對患者存活的影響 垂體機能減退癥增加成人死亡率 一項對觀察性研究的Meta分析 12 3 10 2020 AGHD對患者存活的影響 納入標準 報道AGHD標準死亡率 SMR 與95 置信區(qū)間的研究排除標準 樣本中庫欣病與肢端肥大癥病史合計超過10 與顱咽管瘤病史超過50 的研究 因為這些疾病的死亡率較高 PappachanJM RaskauskieneD RamanKV etal Excessmortalityassociatedwithhypopituitarisminadults ameta analysisofobservationalstudies J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2015 100 4 1405 11 不同的研究中垂體機能減退癥患者病史主要信息 13 3 10 2020 AGHD增加死亡率 未使用GH治療 SMR 71 男性 153 女性 PappachanJM RaskauskieneD RamanKV etal Excessmortalityassociatedwithhypopituitarisminadults ameta analysisofobservationalstudies J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2015 100 4 1405 11 男性 女性 SMR 標準死亡率 14 3 10 2020 存活率曲線 AGHD導致患者早亡 未使用GH治療 為了研究GHD對患者存活的影響 該研究分析丹麥全國GHD患者1794例 以性別和年齡匹配的非GHD為對照 結(jié)果A 1 AGHD現(xiàn)在增加患者死亡率 p 0 0001 2 AGHD對女性存活率的影響大于男性 p 0 001 3 AGHD發(fā)病年齡越小 早亡風險越高 男p 0 05 女 0 001 AGHD女性壽命短約8年 男性約5年 StochholmK GravholtCH LaursenT etal MortalityandGHdeficiency anationwidestudy J EuropeanJournalofEndocrinology 2008 158 4 447 57 15 3 10 2020 導致AGHD患者早亡的相關并發(fā)癥 不同的研究中成年垂體機能減退癥患者死亡原因統(tǒng)計 SMR 標準死亡率 腦血管疾病 心血管疾病 呼吸系統(tǒng)疾病 腫瘤 其他 16 3 10 2020 AGHD肌體構(gòu)成變化 肌肉組織減少 脂肪組織增加是AGHD的重要特征 大量的研究顯示 AGHD患者肌肉質(zhì)量減少約7 4kg 脂肪增加的質(zhì)量與肌肉減少量相當 肌肉組織 脂肪組織 AGHD機體組分相對于正常人變化的百分比 SimpsonH etal GrowthHormone IgfResearchOfficialJournaloftheGrowthHormoneResearchSociety theInternationalIgfResearchSociety 2002 12 12 1 33 P 0 0001 P 0 005 肌力 體重 肌力 肌肉面積 AGHD股四頭肌肌肉力量相對于正常人變化的百分比 17 3 10 2020 AGHD降低患者生活質(zhì)量 AGHD生活質(zhì)量QLS H評分Z 值變化趨勢 Z值 QLS H評分 平均分 正常年齡組 SD 正常年齡組 Z值越低 生活質(zhì)量 與正常年齡組相比 越差 AGHD n 961 生活質(zhì)量隨著年齡增長 呈現(xiàn)逐漸惡化趨勢 RosilioM etal JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2004 89 4 1684 1693 18 3 10 2020 AGHD增加代謝綜合征及其風險因素流行率 流行率 ErvinRB Prevalenceofmetabolicsyndromeamongadults20yearsofageandover bysex age raceandethnicity andbodymassindex UnitedStates 2003 2006 J NationalHealthStatisticsReports 2009 13 1 7 AttanasioAF MoDJ ErfurthEM etal Prevalenceofmetabolicsyndromeinadulthypopituitarygrowthhormone GH deficientpatientsbeforeandafterGHreplacement J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2010 95 1 74 81 高甘油三酯 高低密度脂蛋白膽固醇 高血壓 或服用降壓藥 高血糖 或服用降糖藥 代謝綜合征 在美國 與非AGHD年齡 性別對照人群 n 3432 相比 AGHD患者 n 3531 中代謝綜合及其風險因素流行率增加 代謝綜合征流行率 67 中心型肥胖 19 3 10 2020 AGHD導致IGF 1缺乏增加糖尿病流行率 AbsR MattssonAF ThunanderM etal Prevalenceofdiabetesmellitusin6050hypopituitarypatientswithadult onsetGHdeficiencybeforeGHreplacement aKIMSanalysis J EuropeanJournalofEndocrinology 2013 168 3 297 305 一項關于KMIS數(shù)據(jù)庫的研究顯示 AGHD增加糖尿病風險 只有當IGF 1低于正常參考值中位數(shù)1個SD時糖尿病風險才增加 而且在AGHD中糖尿病流行率與IGF 1水平不足程度正相關 所有AGHD患者未經(jīng)GH替代治療 當IGF 1 2SDS 糖尿病流行率 50 20 3 10 2020 AGHD損傷血管內(nèi)皮依賴的纖溶功能 病例對照研究 納入21例AGHD與14例性別 年齡相匹配的健康者為對照 結(jié)果 靜息狀態(tài)下 AGHD患者組織纖溶酶原激活物因纖溶酶原激活抑制物增加適應性增加 在靜脈閉鎖情況下 AGHD患者溶血功能受損 凈纖溶能力減少66 7 MiljicD MiljicP DoknicM etal Growthhormonereplacementnormalizesimpairedfibrinolysis Newinsightsintoendothelialdysfunctioninpatientswithhypopituitarismandgrowthhormonedeficiency J GrowthHormone IgfResearchOfficialJournaloftheGrowthHormoneResearchSociety theInternationalIgfResearchSociety 2013 23 6 243 8 21 3 10 2020 AGHD增加大動脈硬度 AI FMD AGHD患者與健康對照的血管功能 病例對照研究 納入32例AGHD與32例性別 年齡相匹配的健康者為對照 檢測血管功能 結(jié)果 AGHD患者大動脈血管硬度 增強指數(shù) AI augmentationindex 血流介導的動脈舒張 FMD flow mediateddilatation 增加 大動脈血管硬度增加 FMD 40 SmithJC EvansLM WilkinsonI etal EffectsofGHreplacementonendothelialfunctionandlarge arterystiffnessinGH deficientadults arandomized double blind placebo controlledstudy J ClinicalEndocrinology 2002 56 4 493 501 22 3 10 2020 AGHD增加動脈粥樣硬化風險 AGHD患者健康對照糖尿病 高血壓組 整合的CVD風險 以Framingham評分與Agatston評分 Framingham評分 Framingham 弗明漢 十年心臟病危險評分 FS 6 意味著未來10年發(fā)生冠心病發(fā)作的概率 6 Agatston評分 評估冠狀動脈存在斑塊的風險 該分值 10提示存在輕度板塊 對應中度冠心病風險 應予以預防 糖尿病 高血壓組 改組中糖尿病和 或高血壓發(fā)病率與AGHD組相當結(jié)果發(fā)現(xiàn)AGHD增加動脈粥樣硬化風險存在率 47 vs12 伴動脈粥樣硬化風險者流行率 290 S Cannav F Marini LorenzoCurt etal Highprevalenceofcoronarycalcificationsandincreasedriskforcoronaryheartdiseaseinadultswithgrowthhormonedeficiency J JournalofEndocrinologicalInvestigation 2011 34 1 32 37 23 3 10 2020 AGHD損傷左心室結(jié)構(gòu)和功能 所有患者未AOGHD 除了GH外 其他垂體激素充分替代 HRV降低為交感神經(jīng)張力增高 可降低室顫閾 屬不利因素 左心室質(zhì)量指數(shù) 18 7 射血分數(shù) 12 4 Erdo anD T kekT AralF etal Structural functionalandautonomicchangesinthecardiovascularsystemingrowthhormonedeficientpatients J AnnalsofNoninvasiveElectrocardiology 2004 9 1 19 23 24 3 10 2020 GHD抑制骨形成 降低骨密度 根據(jù)ARG GHRH激發(fā)試驗的GH峰值把101例垂體機能減退癥患者分為4組 非常嚴重GHD 嚴重GHD 部分GHD與非GHD 以35例健康者為對照 檢測GHD與骨形成和骨密度的關系 數(shù)據(jù)顯示 GHD抑制骨形成 降低骨密度 與GHD嚴重程度相關 另外 在該項研究中 合并其他垂體激素缺乏對骨密度沒有影響 BMD T值 0 5 部分GHD 1 重度GHD 2 非常嚴重GHD 骨鈣素 腰椎BMD T值 Ntx 股骨頸BMD T值 ColaoA DiSC PivonelloR etal Bonelossiscorrelatedtotheseverityofgrowthhormonedeficiencyinadultpatientswithhypopituitarism J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 1999 84 6 1919 1924 25 3 10 2020 GHD增加骨折風險 KIMS W sterC AbsR BengtssonB etal TheInfluenceofGrowthHormoneDeficiency GrowthHormoneReplacementTherapy andOtherAspectsofHypopituitarismonFractureRateandBoneMineralDensity J JournalofBone MineralResearchtheOfficialJournaloftheAmericanSocietyforBone MineralResearch 2001 16 2 398 405 該研究比較歐洲KIMS數(shù)據(jù)中2084例AGHD患者vsEVOS研究中1176例正常對照人群中骨折的流行情況 發(fā)現(xiàn)AGHD患者中所有類型骨折的流行率高出正常對照樣本1 66倍 左 其他垂體激素缺乏對骨折率沒有影響 右 所有類型骨折的流行率 166 26 3 10 2020 小結(jié) GH IGF 1在成人中參與糖脂代謝和骨代謝調(diào)控AGHD心腦血管疾病 骨折和死亡風險 死亡 SMR 71 男性 153 女性 機體組分與肌力 肥體重 7 瘦體重 7 肌力 35 代謝綜合征 糖尿病流行率 50 代謝綜合征流行率 67 心腦血管 SMR 239 腦血管 75 心血管 重度骨折疏松 BMDT值 2 1SDS 所有類型骨折流行率 166 27 3 10 2020 AGHD診斷 28 AGHD臨床表現(xiàn) 成人GHD患者的臨床表現(xiàn)常常是非特異性的 主要有身體組分的改變 包括瘦肉組織減少 主要體征 脂肪組織增加 以腹型肥胖為主 皮膚薄而干燥 出汗少 骨量減少 骨密度降低 脂代謝異常 胰島素抵抗及心血管風險增加 工作和活動能力下降 情緒低落 孤獨感 生活質(zhì)量下降等 其篩查人群包括 1 既往下丘腦 垂體疾病患者同時具有成人GHD相關臨床癥狀與體征的證據(jù) 內(nèi)分泌性 顱腦結(jié)構(gòu)或基因異常 2 曾接受頭顱放療或腫瘤治療的患者 3 顱腦損傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者 4 既往兒童GHD患者進入成人后需要重新評估 1 29 1 CookDM YuenKC BillerBM etal AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsmedicalguidelinesforclinicalpracticeforgrowthhormoneuseingrowthhormone deficientadultsandtransitionpatients 2009update J EndocrPract 2009 15 Suppl2 1 29 3 10 2020 AGHD并發(fā)癥 成人GHD患者由于低于正常生理分泌量的GH狀態(tài)長期持續(xù)存在 不同程度地導致各種并發(fā)癥發(fā)生 1 心血管系統(tǒng) 流行病學研究認為垂體前葉功能減退患者病死率較年齡及性別相匹配的正常人群明顯增加 心血管風險是主要原因 其中脂代謝紊亂最為重要 如低密度脂蛋白膽固醇 LDL C 升高 高密度脂蛋白膽固醇 HDLC 降低及過多脂肪堆積在腹部所致中心性肥胖等 2 骨代謝異常 最主要是骨量減少和骨質(zhì)疏松 其嚴重程度與病程相關 約20 成人GHD患者骨密度T值 2 5 盡管部分患者骨質(zhì)疏松可能是因為同時存在低促性腺激素性性腺功能減退或過度糖皮質(zhì)激素的攝入等原因 另外GHD患者骨活檢的組織學表現(xiàn)主要是骨礦化延遲 骨折的風險較正常人群增加2 5倍 3 生活質(zhì)量下降 成人GHD患者精力與體力明顯下降 記憶力減退 很大一部分患者對自身狀況不滿意 抑郁 孤獨感等情感障礙常見 1 30 1 MolitchME ClemmonsDR MalozowskiS etal Evaluationandtreatmentofadultgrowthhormonedeficiency anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline J JClinEndocrinolMetab 2006 91 5 1621 1634 3 10 2020 AGHD實驗室檢查 正常人體生長激素分泌呈脈沖式 且每日分泌量不一 成人GH分泌量約200 600 g d 且女性 男性 31 3 10 2020 AGHD實驗室檢查 由于成人GH分泌易受多種因素如其他垂體軸功能 年齡 性別 肥胖等影響 故一般臨床確診成人GHD均采用GH激發(fā)試驗 最大程度激發(fā)機體GH分泌水平以排除上述干擾因素 圖為指南推薦的GH興奮試驗診斷切點及優(yōu)缺點比較 32 3 10 2020 AGHD實驗室檢查 激發(fā)試驗中GH峰值與IGF 1濃度的關系 有趣的是 ITT激發(fā)試驗中 n 871 LOG GH峰值 與血清IGF 1呈強相關性 r 0 60 P 0 0001 該研究發(fā)現(xiàn)IGF 1 84 g L CompetitiveBindingRIA 診斷AGHD技術參數(shù) 陽性預測值 97 特異性 94 敏感度 50 HartmanML etal JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2002 87 2 477 485 33 3 10 2020 AGHD實驗室檢查 AGHD患者的血清IGF 1的濃度比正常人群整體上較低 值得注意的是 并非所有AGHD患者IGF 1都比正常人群的低 同時并非所有非AGHD的IGF 1值都在正常參考值內(nèi) 這是為什么診使用IGF 1診斷AGHD時 需要參考患者病史 垂體腫瘤 垂體手術和 或放療 創(chuàng)傷性腦損傷等 的原因 正常個體中部分IGF 1水平較低 這與正常個體中部分平均GH分泌量低相符 因此 IGF 1正常不能排除AGHD IGF 1 ng mL 34 3 10 2020 成人GH激發(fā)試驗 目前國內(nèi)外開展的診斷成人GHD的GH興奮試驗方法各異 包括精氨酸 生長激素釋放肽 GHRP 生長激素釋放激素 GHRH 胰高血糖素 普萘洛爾 可樂定或左旋多巴等 但尚缺乏一種經(jīng)濟 方便 分辨力高 重復性好且副反應少的可信檢查方法 國際上已達成共識的診斷成人GHD的GH興奮試驗有 胰島素低血糖試驗 ITT GHRH 精氨酸聯(lián)合興奮試驗 GHRH GHRP聯(lián)合興奮試驗 胰高血糖素試驗其中ITT被認為是診斷成人GHD的金標準 1 2 需注意的是 如存在多種垂體激素缺乏的患者 在行生長激素激發(fā)試驗前應當進行其他激素替代治療至正常水平 35 1 MolitchME ClemmonsDR MalozowskiS etal Evaluationandtreatmentofadultgrowthhormonedeficiency anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline J JClinEndocrinolMetab 2006 91 5 1621 1634 2 YuenKC BillerBM MolitchME etal Clinicalreview Islackofrecombinantgrowthhormone GH releasinghormoneintheUnitedStatesasetbackortimetoconsiderglucagontestingforadultGHdeficiency J JClinEndocrinolMetab 2009 94 8 2702 2707 3 10 2020 成人GH激發(fā)試驗 一種興奮試驗即可確診成人GHD 但是有3種或者3種以上垂體激素缺乏并且胰島素樣生長因子 1 IGF 1 低于年齡和性別相匹配的正常范圍時 生長激素缺乏的概率高達97 所以無需行GH興奮試驗 1 因為GHRH對垂體的直接刺激作用可使下丘腦異常相關GHD患者的診斷出現(xiàn)假陽性 如既往予頭顱放療的患者 單獨行GHRH 精氨酸聯(lián)合GH興奮試驗會導致誤診 所以應根據(jù)臨床具體情況選用其他興奮試驗方法或單獨精氨酸興奮試驗 切點GH峰值 0 4 g L 2 36 1 StochholmK GravholtCH LaursenT etal MortalityandGHdeficiency anationwidestudy J EurJEndocrinol 2007 157 1 9 18 2 CookDM YuenKC BillerBM etal AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsmedicalguidelinesforclinicalpracticeforgrowthhormoneuseingrowthhormone deficientadultsandtransitionpatients 2009update J EndocrPract 2009 15 Suppl2 1 29 3 10 2020 小結(jié) 篩查人群包括 既往有證據(jù)提示可能AGHD患者 顱腦損傷患者 腫瘤手術 蛛網(wǎng)膜下腔出血等 兒童時期GHD患者 診斷依據(jù) ITT試驗中GH峰值 5 g L 或同時缺乏 3個垂體激素 IGF 1低于正常水平高度提示AGHD存在 IGF 1水平正常不能排除AGHD 37 3 10 2020 AGHD治療 38 AGHD治療的目標 替代治療的臨床獲益通常在持續(xù)治療6個月后開始出現(xiàn) 39 AGHD患者rhGH替代治療的目標 最大程度改善患者的臨床癥狀 達到與年齡及性別相匹配的IGF 1水平 糾正GHD相關并發(fā)癥 避免或盡量減小相關不良反應 3 10 2020 rhGH替代治療的適應癥與禁忌癥 目前指南提出 所有確診為嚴重GHD的患者均是rhGH替代治療的適應人群 1 40 3 10 2020 rhGH替代治療治療方案及劑量 成人GHD患者的治療需制定個體化治療方案 不建議由體重轉(zhuǎn)換計算治療劑量 推薦小劑量起始 根據(jù)患者的臨床癥狀 生化檢查結(jié)果及副反應來決定最適合該患者的治療方案 由于短效rhGH的藥代動力學特點 皮下注射后4 6h達高峰 作用持續(xù)20 24h AGHD替代治療常規(guī)治療方式為皮下給藥 建議每日睡前自行給藥可最大程度模擬正常個體的GH分泌狀態(tài)以期獲取最佳療效 但考慮給藥方便和患者依從性 認為可根據(jù)每日給藥劑量換算 隔日或每周3次給藥 其療效與每日給藥基本相當 1 1 CookDM YuenKC BillerBM etal AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsmedicalguidelinesforclinicalpracticeforgrowthhormoneuseingrowthhormone deficientadultsandtransitionpatients 2009update J EndocrPract 2009 15 Suppl2 1 29 男性0 2mg d女性0 3mg d老年0 1mg d 41 3 10 2020 rhGH替代治療的獲益 rhGH替代治療后可顯著改善AGHD患者各種非特異性臨床癥狀及減少相關并發(fā)癥的發(fā)生 身體組成 顯著降低皮下及內(nèi)臟脂肪組織含量 臨床獲益從初始治療6個月開始延續(xù)至治療結(jié)束 肌肉合成顯著增加并改善運動能力 心血管風險 rhGH可改善動脈壁的彈性 一定程度上降低血壓 而且血脂的改善也可降低心血管疾病的風險 骨骼質(zhì)量 rhGH治療開始的前12個月 骨密度可能不會增加甚至降低 但1 2年治療后骨密度可以較治療前增加4 10 1 生活質(zhì)量 患者的情緒 精神在替代治療之后可得到明顯改善 患者自信心增強 1 GiavoliC LibeR CorbettaS etal Effectofrecombinanthumangrowthhormone GH replacementonthehypothalamic pituitaryadrenalaxisinadultGH deficientpatients J JClinEndocrinolMetab 2004 89 11 5397 5401 42 3 10 2020 rhGH替代治療降低皮下及內(nèi)臟脂肪組織含量 AGHD患者腰