新藥研究與開發(fā).doc

新藥研究與開發(fā) 立題與設(shè)計 洪鐵部分藥品注冊管理辦法一、選題一、選題原則（一） 科學(xué)性科學(xué)依據(jù)：一. 組方應(yīng)以中醫(yī)理論為依據(jù)例 清開靈注射液原方（安宮牛黃丸）治療熱邪內(nèi)陷，傳入心包而致身熱煩躁，神昏譫語。改為：清開靈注射液（速效劑型）1身熱煩躁，神昏言語，抽搐驚覺（證）2以清熱解毒（法）3牛黃、水牛角（代替犀角）、珍珠貝殼（海珠母）黃芩、金銀花、梔子和板藍根。4清開靈號滴鼻液（芳香開竅、散風(fēng)解熱之功效）5郁金、麝香、冰片、薄荷、霍香總結(jié) 1中醫(yī)理論為指導(dǎo)2合理組方3現(xiàn)代實驗研究成果（有效成分）二、劑型工藝 三黃片代替三黃注射液 大黃、黃芩苷、黃連組成注射液。大黃蒽醌苷、黃芩苷和小檗堿因相互結(jié)合形成大分子鰲合物，過濾，除去。而三黃片則能更好的發(fā)揮療效。三、質(zhì)量控制 現(xiàn)在未能確認(rèn)有效成分的制劑中仍以 指標(biāo)成分作為質(zhì)量控制指標(biāo)。不十分強調(diào)以主要有效成分為定量標(biāo)準(zhǔn)，而只對主藥的某一成分進行合量測定，都因為限于現(xiàn)代研究水平合分析手段而已。四、臨床驗證 以中醫(yī)理論為指導(dǎo)下，辨證治療；在實驗工作中，設(shè)計中藥“證”的診斷項目及指標(biāo)。（二）創(chuàng)新性組方要有特色，不應(yīng)抄襲仿制或?qū)ΜF(xiàn)有方藥加加減減低水平的重復(fù)?！傲裢琛薄八傩Ь刃耐琛保ㄈ┛尚行?.強調(diào)規(guī)范化 注冊管理辦法就是一種規(guī)范2.必須保證正結(jié)果（四）效益性二、選題方法（一）調(diào)查研究 1.查閱文獻 2.計算機檢索 3.市場調(diào)查（二）如何選擇課題1選擇臨床有苗頭的方劑 （1）法定處方: 藥典部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的處方 改變劑型 增加適應(yīng)證 （2）協(xié)定處方：醫(yī)院的醫(yī)師和根據(jù)臨床需要相互協(xié)商所 制定的處方。在協(xié)定處方中選擇療效確切的方劑。 （3）單、驗秘方：單方，驗方和秘方有許多有效方，但需文獻考證。2. 從常見病、多發(fā)病、疑難病著手。3. 從中成藥中選題 （1）劑型改進 由于傳統(tǒng)散劑、丸劑服用量大，已不適用用藥，需要將傳統(tǒng)劑型進行工藝革新，提取有效成分（或有效部位）縮小服用劑量，提高療效。散、丸劑的改劑。改為新劑型，如膠囊、微丸。 安宮牛黃丸 清開靈注射液 六神丸 速效救心丸 六神丸：牛黃、蟾酥、珍珠丸、冰片、麝香、雄黃、白草霜七味藥組成。 （2）增加適應(yīng)癥 原來口服有效 處方用有效4. 從藥理藥效學(xué)試驗方法中選題（三）確定課題（1）確定處方:根據(jù)“證”需要，協(xié)定處方，并與臨床醫(yī)師共商，初步確定處方。（2）擬定劑型與工藝，設(shè)計合理劑型工藝。（3）確定需要做到幾點：（一）增強項目的預(yù)見性，減少風(fēng)險性。 1.臨床與市場需要什么 不宜感冒藥急性咽炎宜糖尿病的并發(fā)癥，如糖尿病所致的視網(wǎng)膜病變。 2.是否重復(fù)？ 受教育水平相當(dāng)，思路相同。 3.研究水平： 合理測定項目數(shù)目及薄層項數(shù) 5年后的市場臨床需要 工藝水平 提取上 提取有效成分或組分。中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求 1本附件中的中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。2本附件中的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。（一）注冊分類 1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3、新的中藥材代用品。4、藥材新的藥用部位及其制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9、仿制藥。 （二）注冊分類說明 注冊分類16 的品種為新藥，注冊分類 7、8 按新藥申請程序申報。1、“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑”是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。2、“新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑” 是指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑。 3、“新的中藥材代用品”是指替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。4、“藥材新的藥用部位及其制劑” 是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。5、“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑 ” 是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50以上。6、“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包括：6.1 中藥復(fù)方制劑；6.2 天然藥物復(fù)方制劑；6.3 中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。7、“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”是指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。8、“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。9、“仿制藥”是指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。（三）申報資料項目 綜述資料1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。 藥學(xué)研究資料 7、藥學(xué)研究資料綜述。8、藥材來源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。11、提供植、礦物標(biāo)本，應(yīng)包括花、果實、種子等。12、生產(chǎn)工藝的研究及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。13、化學(xué)成份研究的試驗資料及文獻資料。 14、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。16、樣品檢驗報告書。17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥理毒理研究資料19、藥理毒理研究資料綜述。20、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。22、急性毒性試驗資料及文獻資料。23、長期毒性試驗資料及文獻資料。24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。25、致突變試驗資料及文獻資料。26、生殖毒性試驗資料及文獻資料。27、致癌試驗資料及文獻資料。28、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。臨床試驗資料29、臨床試驗資料綜述。30、臨床試驗計劃與方案。31、臨床研究者手冊。32、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。33、臨床試驗報告。 中藥制劑的研究工藝研究制劑研究的重要性（一）制劑是聯(lián)結(jié)中醫(yī)與中藥的橋梁。（二）制劑研究是中藥新制劑的基礎(chǔ)和目的。（三）制劑是中成藥行業(yè)效益的保證制劑篩選內(nèi)容與程序 藥味處方篩選 各藥味間用量比例 日服劑量臨床適應(yīng)癥劑型篩選 質(zhì)量穩(wěn)定性 生產(chǎn)可行性 經(jīng)濟有效性（成本低廉，銷售量大，利潤值高）工藝篩選工藝路線（根據(jù)所選劑型，處方各藥味性質(zhì) 及工廠的技術(shù)設(shè)備條件等因素選擇） 粉碎藥物 前處理 粉碎 粉碎程序 粉碎方法及工藝條件工藝條件 細(xì)分收率 提取 提取藥物 提取方法 提取需要的溶媒種類用量分離雜質(zhì) 方法 濃縮 設(shè)備 干燥 工藝條件制劑成型 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 方法 輔料的種類，用量，用法 成型工藝條件包裝選擇 內(nèi)包裝容器的材料，結(jié)構(gòu)，形狀，規(guī)格。 標(biāo)簽設(shè)置 說明書擬訂 穩(wěn)定性試驗，藥理，藥效毒理 及臨床試驗用藥中試 考核修改工藝 配套設(shè)備 初步核算成本臨床試驗用藥的制劑工藝生產(chǎn)用制備方法處方篩選一.處方選擇現(xiàn)狀 湯劑：中醫(yī)師根據(jù)臨床上的辨證論治，針對每位單獨病人的處方，總是要隨證加減。 成藥：適用范圍廣，必須更具有規(guī)律性和普通性。應(yīng)該：1.注意對新藥材品種的開發(fā)和利用。中藥10000種以上，現(xiàn)在300種藥材，如只對此300種進行研究，難于創(chuàng)新，尚未開發(fā)利用的產(chǎn)品是開發(fā)的著力點。銀杏葉 絞股藍 靈芝、紅景天、沙棘、兩面針、雷公藤2.注意對常用新藥品種潛在功用的開發(fā)和利用。中藥成分復(fù)雜，一味藥有很多種功效，應(yīng)該發(fā)現(xiàn)藥材的潛在用途開發(fā)利用。如三七，一般功效，活血；止血和止痛作用。 新用途：補益增強。 葛根，一般功效，解表，生陽，生津等功效。 新用途：主治心腦血管疾病，頸椎病。另外，菌花、桑寄生、淫羊藿、益母草、五味子。3.注意對古方的精簡化裁。從多藥方中優(yōu)選良方研制新藥。如蘇合香丸 共15味中藥組成。減去原方2/3藥味，由蘇合香、冰片、乳香、檀香及青木香 冠心蘇合丸又減去乳香、檀香及木香 研制成為只有2味藥的蘇冰滴丸。4.注意根據(jù)不同證型，發(fā)揮中藥同病異治特長與優(yōu)勢。同病異治：不同疾病，只要證型相同選用同一治法和方劑。如高血壓、神經(jīng)官能癥、更年期綜合癥，均表現(xiàn)為肝炎內(nèi)盛肝陽上亢，癥狀見眩暈，頭痛，心煩，脈弦。龍膽瀉肝丸 天麻鉤藤 清肝平肝。同病異治，辨證。二.篩選內(nèi)容（一）藥味篩選1.配伍應(yīng)嚴(yán)緊：藥味多并不表示都符合中醫(yī)理論君、臣、佐、使要明確 黨參、炒白術(shù)、茯苓、甘草組成的四君子湯 黨參：甘溫，補氣益中。 白術(shù)：健脾燥濕。 茯苓：滲濕健脾。 甘草：和中。 主治脾胃氣虛，胃腸功能虛弱。處方藥味的多少并不與其療效高低成正比。天花粉注射液：原為民間驗篩選。原為8味藥有天花粉和牙皂作用慢注射劑除去牙皂天花粉蛋白配制成注射液。藥味過多 常常給制劑研究帶來困難。藥物之間的拮抗作用 a. 黃連與黃芩共煎，小檗堿與黃芩苷發(fā)生。 b. 成分多，干擾大，又難于排除，薄層鑒別效果差。 c. 有效成分損失多，含量低，含量測定難度增大。如方中即有當(dāng)歸又有川芎，測定阿魏酸時兩味藥皆有。 d. 藥味多。組織原料難度大，常給投產(chǎn)帶來困難。2.用藥要準(zhǔn)確。（二）劑量的篩選1劑量的含義 劑量系指藥物用于機體發(fā)生特定生物效應(yīng)而產(chǎn)生治療作用所用的成人一日平均量。 劑量是藥性和藥量的基礎(chǔ)，如果少于這個劑量，一般就不能產(chǎn)生治療效果，如果加大用量到某一程度，能引起中毒現(xiàn)象，“中毒量”，如果在加大“致死量”，“極量”就是指劑量的最大限度，已接近中毒量。2中藥復(fù)方中各藥的用量（1）重要性：a 產(chǎn)生協(xié)同作用以增強臨床療效，用藥時充分利用 b 相互拮抗而抵消，削弱原來的功效 如寒藥，過分苦寒，為防傷正氣配以溫?zé)崴幰钥酥?c 相互作用而能減輕或消除原有毒性或副作用，應(yīng)用毒性藥或劇烈藥時必須考慮。 d 一些本來單用無害的藥物卻因相互作用而產(chǎn)生毒性或副作用，屬于配伍禁忌，原則上不用。左心丸：黃連6份，吳茱萸1份組成，清除肝炎，降逆止嘔反左金丸：黃連1份，吳茱萸6份，溫濕散寒，疏肝止痛作用“劑量是中醫(yī)不傳之謎”中國藥典收載的保密品種中，如牛黃降壓丸，定坤丹，國公酒，龜苓集，麝香保心丸。 （2）中醫(yī)處方配伍用量的一般原則方中君臣佐使要用糧依次成規(guī)律性減少，一般君，臣，佐，使方中各國藥用量相等方中主要用量小于其他藥味的用量，多見于細(xì)貴藥3日服量（1）確定有效劑量金銀花20g 連翹20g 薄荷12g 荊芥惠8g 淡豆豉10g 牛芳工12g 桔梗12g 淡竹葉8g甘草10g 治療發(fā)熱頭痛，咽喉疼痛；如將其改為丸劑，療效不好。原方每次37g，丸劑9g。（2）確定安全劑量含馬錢子藥方：治療量與中毒劑量接近。510g時可中毒；30g可致死。（3）明確用途與劑量三 劑量的篩選方法目的：找出適應(yīng)不同地區(qū)，不同人群使用的安全有效劑量。（一）影響中藥復(fù)方制劑劑量的主要因素1.處方（1）針對病人（身體素質(zhì)，疾病輕重以及性別年齡等）（2）季節(jié)與地域（3）學(xué)派觀點2.藥物（1）藥材的質(zhì)量 例 槐米中蘆丁的含量。河南陜西產(chǎn)的最高23%，四川產(chǎn)10%。（2）炮制方法：如黃芩具有抗菌作用 冷水浸黃芩。 黃芩苷與酶存在于相異細(xì)胞中，當(dāng)冷水浸泡是苷酶相遇。黃芩苷和漢黃芩被酶水解，產(chǎn)生葡萄糖醛酸和2種苷元。其中黃芩苷元是一種鄰位三羥基黃酮，本身不穩(wěn)定，容易被氧化而產(chǎn)綠。蒸煮時由于高溫先殺酶，使苷不被水解，而保留在飲中。（3）制劑加工 提取加工 成型加工（4）給藥時間與方法 口服 靜脈 晝夜 時辰（二）篩選方法1. 文獻資料2. 化學(xué)方法：測定主要成分的方法3. 藥理方法劑型篩選 一、劑型與藥物療效的關(guān)系（一）劑型對中藥劑型穩(wěn)定性的影響注射劑觀察項目：鑒別澄明度，PH值，無菌，熱源，溶血，刺激性，含量。片劑觀察項目：鑒別硬度，崩解時限，含量測定。如由川芎、當(dāng)歸、黃芪、何首烏制成劑型與穩(wěn)定性關(guān)系。制成 湯劑： 易破壞 口服劑： 黃芪和何首烏放置形成粘壁 的沉淀，含量降低。 散劑： 易吸潮發(fā)霉。 浸膏劑： 崩解太緩慢。 應(yīng)制顆粒劑（二）劑型對有效成分的溶出及吸收的影響給藥途徑：經(jīng)口，舌下，注射，皮膚，結(jié)膜，眼，鼻腔，呼吸道，直腸，陰道，尿道。 1. 口服經(jīng)肝首過效應(yīng) 2. 起效時間，達峰時間，作用強度不同。靜脈吸入肌肉皮下直腸或舌下口服皮膚二、劑型選擇的原則和依據(jù) （一）根據(jù)醫(yī)療防治的需要 如黃連上清口膠 功能主治清熱通便，散風(fēng)止痛。用于牙齦腫痛，口舌生瘡。 口膠存在問題：牙痛 口膠不利 苦 口服不利 （二）根據(jù)藥物及有效成分不宜做成口服液1難溶性的藥物2含揮發(fā)油較多的方藥3具特殊臭味的藥物4苦味重的方藥5含油脂較多的方藥6有效成分在水中不穩(wěn)定的方藥（三）根據(jù)處方規(guī)定的日服劑量中藥復(fù)方水煎液除雜工藝效果欠佳，收率較高。乙醇回流提取收膏率20% 30% 要做成膠囊或片劑，處方量一般不能超過30g，而處方口服量在60g左右易做成顆粒丸劑。（四）根據(jù)工廠技術(shù)水平和生產(chǎn)條件工藝路線的選擇 一、 工藝路線選擇的依據(jù)（一）藥物性質(zhì)如含附子藥物，因附子甲烏藥頭堿，烏頭堿雙酯型生物堿為其有毒成分， 較長時間在水中加熱使之降解，以消除毒性。如含黃芩苷，用水提黃芩時，沸水投料，將藥材中的酶先滅活。若工藝路線為共同投料，在70以下溫水中酶、苷相遇，黃芩苷被水解，黃芩苷含量減少。（二）劑型需要1顆粒劑、片劑、膠囊劑等固體制劑2口服液3注射液（三）生產(chǎn)可行性及成本核算的需要總結(jié)：實例補元膏處方藥物 黨參、生地、熟地、肉桂、火麻仁、沙參、黃精、大棗、阿膠、共2000g工藝路線的確定劑型： 煎膏劑應(yīng)以水為溶媒，對方中藥物提取藥物的性質(zhì)： 火麻仁含30%脂肪油；肉桂含桂皮醛揮發(fā)油；阿膠為提取物；大棗根據(jù)傳統(tǒng)用藥取其泥，其余藥物含糖類等水溶性成份，水煎。工藝條件的選擇1工藝條件研究的原則2藥材的凈選與炮制一、工藝條件研究的原則（一）研究工作要有系統(tǒng)性 先工藝 藥理 臨床（二）試驗用原料要保持一致性 1.基元品種 2.藥用部位 3.產(chǎn)地 4.采收季節(jié) 5.加工 6.規(guī)格等級 7.主要有效成份 1、要按工藝路線確定的順序，依先后次序進行。 2、對每個環(huán)節(jié)主要因素進行研究 3、每個因素進行三水平或更多水平的比較研究二、藥材的凈選與炮制（一）凈洗（二）炮制加工對藥物成分及療效成分的影響1.炮制對藥物理化性質(zhì)的影響(1)對含生物堿類藥物的影響：常用醋、黃酒和白酒。如醋制延胡索 酒具稀醇性(2)含苷類藥物的影響 常用炮、曬、炒(3)對含揮發(fā)油類藥物的影響 少加熱或不用火制法(4)對含鞣質(zhì)類藥物的影響 酒蒸大黃 具有緩和的瀉下作用(5)對含有機酸 水制時，盡量少浸多潤，防止有機酸流失(6)對含油脂類藥物的影響 潤腸致瀉作用(7)對含樹脂類藥物的影響(8)對含蛋白質(zhì)、氨基酸類藥物的影響三 工藝條件的篩選（一）原料處理工藝條件的篩選1 粉碎粉碎方法 用三批樣品考察出粉率粉碎度2 提?。?）溶媒選擇 1）選擇依據(jù) 被提取的主要成分及其性質(zhì) 過去用藥經(jīng)驗：生物堿 苷 水不溶 乙醇提取 黃酮 如臨床療效好 選擇水或稀醇 生產(chǎn)的可行性 可操作性：松蘿酸用苯做溶媒提取物純度及收率高；但苯有毒，易燃。 成本核算：有機溶劑價格昂貴，及設(shè)備稅，設(shè)備折舊費用。2）常用溶媒的種類：水最廉價，無毒。適應(yīng)性較差：調(diào)節(jié)PH，超聲，超臨界。乙醇：不同濃度提取有效成分，雜質(zhì)少。95%乙醇可行性較差： 1）對藥材的潤濕力差 2）難于循環(huán)利用 3）揮發(fā)性強 流失大。 4）易燃燒，安全性差(2）提取方法的選擇選擇方法的依據(jù)：首先是藥物有效成分的性質(zhì)。芳香揮發(fā)性成分 選擇蒸餾法熱敏性成分 滲漉或溫浸一般藥物 煎煮或回流關(guān)于水煎法 水提醇沉法 醇水雙提法 齊墩果酸 醇溶 易用醇提取如果水提則齊墩果酸提取率低(3）提取 工藝條件篩選篩選因素的水平 尋找最適當(dāng)影響因素 選擇最佳工藝 A. 水平數(shù) 如果兩水平 如果三水平 B. 水平的確定：a. 水平的起點確定重要（根據(jù)經(jīng)驗） b. 考慮水平間的距離，讓實驗結(jié)果有明顯的差異60%， 65% ，70% 65%無意義2)篩選因素蒸餾提“油”表1 加水量對收油率的影響表2 浸泡時間對收油率的影響表3 蒸餾時間對收油率的影響滲漉煎煮注意問題 A 藥材的粉碎度 一般切片提取 提取溫度 9095 藥材粉碎度視藥材質(zhì)地，提取設(shè)備及批量而定 B 浸泡時間與吸水率 一般不列入正式篩選項目中，而加56倍的水浸泡，每間隔一定時間觀察一次浸潤程度，觀察全方藥物浸透的時間，濾過，藥渣稱重。 吸水率（%）= 藥渣濕重藥材干重 x100% 藥材干重3）篩選方法全面試驗法 只有一個變量，其條件固定不變，如只考察加水量。缺點：試驗次數(shù)多優(yōu)點：設(shè)計全面，數(shù)據(jù)可靠 A 只有因素水平較少時才采用 B 只能存一個變量正交試驗法A 選擇的因素需具有可比性B 分析結(jié)果C 驗證均勻設(shè)計4）篩選試驗中評價指標(biāo)的選擇1類5類藥中藥新藥所用的提取物 有效成分或有效部位的評價指標(biāo)6類藥 大復(fù)方 成分多 用什么做評價呢？化學(xué)法 A 水浸出物B 有機溶劑浸出物C 大成分 總提取物作指標(biāo)D 指標(biāo)成分的含量生物學(xué)方法 A 微生物學(xué)方法 ：抑菌濃度B藥理學(xué)方法有效浸出物 綜合評價例：1 樣品的制備2 根據(jù)功能主治：用藥效學(xué)實驗項目。結(jié)果。C 組分正丁醇浸出物藥效最好。3 分析C 成分，人參皂苷有效成分，建立人參二醇的含量測定3 除雜工藝條件的篩選（1）目的與要求1）提高濃度從中草藥 制劑第一步：在制作飲片時，將原料上泥沙和非藥用部位除去。第二步：提取時又將構(gòu)材物質(zhì)（藥渣）出去第三步：提取液除雜。第三步比較難2）縮小體積3）穩(wěn)定質(zhì)量（2）除雜方法的選擇1）固定雜質(zhì)沉淀法重力沉降法 離心沉降法濾過法普通濾過法 膜濾2）可溶性雜質(zhì)乙醇沉淀法有關(guān)問題：a 醇沉法的確定缺點：沉淀面廣，專屬性差，多糖、蛋白質(zhì)為有效成分也可除去，影響療效，成本高。b 醇沉工藝條件篩選樹脂除雜a 提高中藥制劑的質(zhì)量 b 產(chǎn)品不吸潮c縮短生產(chǎn)周期 d 去除重金屬污染應(yīng)用樹脂除雜必須考慮以下幾個問題a了解大孔樹脂結(jié)構(gòu)，性質(zhì)大孔吸附樹脂規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)b 篩選樹脂型號與用量型號選擇用量 組合c 篩選工藝條件上柱吸附洗脫分離d 樹脂的處理4 濃縮與干燥溫度、真空度（二）成型工藝研究 內(nèi)容：輔料選擇 成型工藝條件的篩選輔料的選擇 第一類 ：賦性劑第二類 ：附加劑（1）輔料在制劑加工中作用1）提供成型條件1.溶媒，分散媒 2.增溶劑：表面活性劑3.助溶劑：（絡(luò)合物）苯甲酸4.乳化劑 卵磷脂 豆磷脂5.助懸劑 （甘油，阿拉伯膠，西黃蓍膠）6.稀釋劑：淀粉，糊精7.粘合劑潤濕劑（水，乙醇，白酒，糖漿，淀粉）8.基質(zhì)，動物脂植物油 凡士林9.成膜材料，制微囊，明膠10.骨架材料：聚乙醇，醋酸聚乙烯11.潤滑劑、助溶劑：硬脂酸及其鈣鎂滑石粉，微粉硅膠12.增塑劑：醋酸丁酯13.拋射劑：氟里昂14.包衣材料A藥物衣：朱砂、雄黃 B保護衣：a 糖衣：糖漿 b薄膜衣：甲基纖維素 C腸溶衣：蟲膠2）穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量（ 附加劑）：1.防腐劑：又叫抑菌劑（殺菌劑、抑菌劑）含糖量低于60%糖漿劑、眼用制劑、軟膠囊劑、軟膏、栓劑、注射劑，可能很污染，或含水量高，營養(yǎng)成份多。防腐劑有：苯甲酸及鈉鹽、對羧甲基苯甲酸甲脂、甘油、乙醇2.抗氧劑：具有強還原性的物質(zhì)，首先作用 抗氧劑有：焦亞硫酸鈉。有銅、鐵、鋅存在，對氧化反應(yīng)有催化作用，加少量金屬絡(luò)合劑將其絡(luò)合而成絡(luò)合物。EDTA 高純度惰性氣體N2、CO23.PH調(diào)節(jié)劑：是酸堿緩沖對鹽酸、醋酸、枸櫞酸4.表面活性劑：吐溫5.軟化劑：增加半固體狀藥物的柔軟性和可塑性。凡士林、羊毛脂、液體石蠟3）滿足臨床要求：1.崩解劑：崩解劑 淀粉、微晶纖維素2.阻滯劑 蜂蠟、合成脂3.止痛劑 1%2%苯甲酸4.等滲調(diào)節(jié)劑：NaCl5.保濕劑：甘油、丙二醇6.穿透促進劑：二甲基亞砜、氮酮7.矯味劑：a 甜味劑b芳香劑c膠漿劑d泡膜劑8.著色劑 a天然染料：焦糖、葉綠素 b 合成染料2. 日劑量，裝量，規(guī)格的確定(1)制劑處方的形成 原方4000g材料，得揮發(fā) 油5ml，浸膏粉200g (藥物) 浸膏粉 200g 揮發(fā)油 5ml -環(huán)糊精 45g 羧甲基淀粉鈉 30g 硬脂酸鎂 10g 共制1000片(2)片重，服量，與裝量的確定 片重：各物共重290g 壓1000片，每片重290/1000=0.29g/片加羧甲基淀粉鈉重40g，300g/1000片=0.3g(4g生藥) 日服量：48/4g=12片若日服三片，每次12/3=4（片） 裝量：用泡罩眼分裝，每板可裝12片或24 片，共一日或二日服用。 3.成型工藝 (1)目的意義 轉(zhuǎn)移率太低 1前處理 2濃縮，干燥過程中有效物質(zhì)被破壞 3成型過程中 4成型工藝不當(dāng)（2）成型工藝研究的內(nèi)容 1）中間體特殊處理 2）配制程序和方法3. 成型工藝條件的篩選 環(huán)境溫度與濕度，壓力，含水率，流動性第六節(jié) 包裝設(shè)計 中藥制劑包裝材料的篩選一. 包裝結(jié)構(gòu)與作用(一)包裝 1 從組成講：容器 裝潢 2 從部位講：單包裝，又叫個包 中包裝，又叫內(nèi)包裝 外包裝(二)包裝作用 1 保護藥品 2 方便使用 3 宣傳介紹二. 中藥制劑包裝材料的篩選（二）材料選擇 1 包裝材料簡介 金屬：錫（眼用軟膏）馬口鐵。鋁（多） 鋁板 鋁箔 陶瓷：名貴藥品，易吸潮藥品 木材： 橡膠：塞子 玻璃： 二氧化硅，碳酸鈉，碳酸鈣 類：中性玻璃或稱硼-硅玻璃。玻璃中含堿土金屬 類：經(jīng)水與SO2 處理鈉鈣玻璃。 類：表面未經(jīng)處理鈉-鈣玻璃。不作為注射液的容器 類：普通的鈉-鈣玻璃：用外包裝一般為無色透明或棕色的 避免日光中的紫外線，采用棕色或紅色 要阻隔290-450nm光線 因含鐵（氧化鐵）鐵進行催化的藥物不宜用棕色玻 璃 棕色：碳與硫或鐵與錳 黃色：鎘與硫的化合物 藍色：氧化鈷與氧化銅 綠色：氧化鐵和二氧化錳 紅寶石色：錫與鎘的亞硫化物 乳白色：氟化物與磷酸鹽紙1 單層紙厚紙板瓦楞紙板紙漿模塑品塑料： 高聚物作基材，加附加劑構(gòu)成常用塑料的種類聚乙烯（PE） (-CH2-CH2-)n 聚丙烯（PP） (-CH2-CH-)n CH3聚苯乙烯（PS） (-CH2-C-)n C6H5聚氯乙烯（PVC）(-CH2-CH-)n CL聚酰胺（尼龍polyamide）-CO(CH2)5NH- 聚碳酸酯(polycarbonate PB) CH3 O (-O-C6H4-C-C6H4-O-C-C-)N CH3多聚丙烯（聚睛）（CH2=CHCN）塑料容器存在的問題1 等滲性2 瀝漏性，聚氯乙烯輸液器可引入微粒3 吸附性 如氯霉素眼藥水中氯霉素和防腐劑含量降低4 化學(xué)反應(yīng)5 變形 復(fù)合膜1 聚丙烯/聚乙烯復(fù)合膜2 鍍鋁薄膜中試中試主要任務(wù)：完善制備工藝條件設(shè)備配套核算成本制備樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定一. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計原則1.制劑用原料研究與質(zhì)量控制同步 如藥材只有顯微鑒別制定薄層色譜2.制備工藝研究與質(zhì)量控制同步二. 樣品要有代表性1原料的代表性 (1) 品種的影響 (2) 產(chǎn)地的影響 (3) 藥材部位、采收季節(jié)、加工炮制方法、貯藏條件2標(biāo)準(zhǔn)所制定指標(biāo)應(yīng)有代表性3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有可控性4對照品有可靠性三. 對照試驗原則1、設(shè)立對照 所有項目（鑒別、含量）、必須設(shè)陰性對照及陽性對照。2、對照的等量性*藥味不能單獨煎煮*稀釋陰性四. 重復(fù)性原則1 研究2 生產(chǎn)3 流通二 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序查閱資料設(shè)計方案研究方法檢查、鑒別、測定樣品制定草案反復(fù)試驗修改完善中藥新制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容一. 名稱、漢語拼音二.處方1、藥味的排列2、生熟標(biāo)明3、全量規(guī)定4、每味藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 增補鑒別與含量測定 提取物、有效部位應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn) 法定計量單位：“g” “ml”5、處方提料藥材的重量均指凈藥材6、輔料及附加劑 一般不列入，在制法中說明。三. 制 法1、 內(nèi)容：寫明制劑工藝的全工程，不宜過細(xì)2、 輔料、劑型、總量 有多味藥，各味藥處理簡明工藝路線，工藝條件及中間體質(zhì)量3、 關(guān)鍵技術(shù)、半成品標(biāo)準(zhǔn) 如粉碎細(xì)度、浸膏相對密度、醇濃度4、 粉末規(guī)定“粗粉”“中粉”“細(xì)粉”“極細(xì)粉”也可用篩回。5、 蜜丸：蜜量可存一定幅度6、 起草說明。四. 性狀顏色、外形、氣味（色、香、味、形）中試品以上，有包衣去包衣，膠囊為內(nèi)容物，外用不描述 如本品為深棕色的澄明液體，味辛苦五. 鑒別（一）目的意義 真假（二）影響因素 1 藥材品種 2 藥材產(chǎn)地 3 藥用部位 4 炮制 5 質(zhì)量等級 （三）項目選擇原則君藥，貴重藥，毒藥。全部進行研究，力爭全部列入正文。其中專屬性強，重現(xiàn)性好收入正文，其余放入起草說明。（四）方法選擇和通用方法（五）程序（六）鑒別項目 1 經(jīng)驗鑒別 2 顯微鑒別 3 理化鑒別4色譜鑒別（1）優(yōu)點 應(yīng)用量大 信息量大，效率高 設(shè)備簡單 所需時間短 樣品用量少 同一薄層板，展開后可用不同顯色劑或檢測方法即能定性不能定量 參考文獻大豐富，借鑒性強 吸附劑和顯色劑選擇性大（2）缺點 重現(xiàn)性差 不易保存（3）薄層板制備 吸附劑種類 硅膠 常用規(guī)格200目 吸附力 顆粒粗細(xì) 表面積大小 含水量硅膠G（200目）（G10%）硅膠H（小于200目）硅膠GF254羧甲基纖維素鈉粘合劑硅膠H酸板堿板和緩沖板氧化鋁聚