個體化給藥方案的研究與監(jiān)測計劃.doc

個體化給藥方案的研究與監(jiān)測計劃治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在藥代動力學原理的指導下，應用現(xiàn)代先進的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價。對藥物治療的指導，主要是指設計或調(diào)整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素。 個體差異。 藥物劑型給藥途徑及生物利用度。 疾病狀況。 合并用藥引起的藥物相互作用等等。 因此，只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。特制定我院個體化給藥方案的研究與監(jiān)測計劃。治療藥物監(jiān)測的主要工作就是應用化學分析的方法，測定血液（或其他體液，如尿液、唾液、組織液等）中的藥物濃度，再根據(jù)藥物動力學的理論擬合成各種數(shù)學模型，從而掌握藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律。 控制藥品質(zhì)量 隨著科學技術(shù)的不斷提高和人們對于用藥安全的重視，藥品的質(zhì)量控制已經(jīng)不局限于體外監(jiān)測，藥典和一些廠家已經(jīng)對很多藥物做了生物利用度方面的要求，以提高藥品的有效性、安全性和市場競爭力。 新藥研制及老藥改進 在新藥研制過程中和批準上市前，以及老藥改進的研究過程中，均需做藥物動力學參數(shù)、生物利用度和生物等效性的試驗研究。 臨床合理用藥 在治療過程當中監(jiān)測血藥濃度，可及時了解藥物在體內(nèi)的變化情況，從而可根據(jù)患者的藥動學參數(shù)，制定針對具體患者的給藥方案，減少不良反應及毒副作用的發(fā)生，提高療效，實現(xiàn)“給藥方案個體化”，使臨床用藥更趨于合理。 藥物監(jiān)測的條件 治療藥物監(jiān)測是一項有意義的工作，要開展這項工作，首先需要建立一個TDM實驗室，實驗室中需具備滿足測定和數(shù)據(jù)處理所需的各種儀器設備，能保證測定結(jié)果及時、準確。另外，關(guān)鍵還需要有一批能建立血藥濃度測定方法并能對處理后的結(jié)果進行解釋的專門人才。最后，領導對開展這項工作的重視和支持也是必不可少的。 需要監(jiān)測的藥物和情況 需要監(jiān)測的藥物 治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強的藥物如地高辛，有效血藥濃度范圍為0.92微克/升，而2.4微克/升即為潛在中毒濃度。再如茶堿，有效血藥濃度范圍為成人及兒童1020微克/毫升，新生兒510微克/毫升；潛在中毒濃度為成人及兒童20微克/毫升，新生兒15微克/毫升。有效濃度與中毒濃度十分接近。 具有非線性藥物動力學特征的藥物如乙酰水楊酸、苯妥英鈉、保泰松等的半衰期均隨劑量的增加而延長，當劑量增加到一定程度時，再稍有增加即可引起血藥濃度的很大變化需要監(jiān)測的情況 長期用藥藥物長期使用過程中，血藥濃度可受各種因素的影響而發(fā)生變化，有的可在體內(nèi)逐漸蓄積而發(fā)生毒性反應；也有的血藥濃度反而降低，導致無效。另外，環(huán)境因素、生活因素的改變均可影響血藥濃度，具體問題需具體分析。 合并用藥某些藥物合并使用時，藥物動力學參數(shù)會發(fā)生改變，需引起注意。如地高辛與維拉帕米（異搏定）合用時，后者可使地高辛的t1/2顯著延長，血藥濃度明顯升高。 特殊人群用藥患有心、肝、腎、胃腸道疾病者，嬰幼兒及老年人的動力學參數(shù)與正常人會有較大的差別，用藥時需格外注意。 常用藥物監(jiān)測的分析方法 血漿或血清中藥物的濃度低，取樣量又要盡可能少，且有時患者體內(nèi)會含有不止一種藥物，因此用于血藥濃度測定的方法較體外藥物測定的方法需要考慮的問題要更復雜，要求也更高。下面將常用的幾種方法分類，進行簡單介紹并將各種方法的優(yōu)缺點做比較（見表2），同一種藥物可以用多種方法測定，選用時需權(quán)衡各方面因素考慮。 分光光度法（SP）包括紫外分光光度法（UV）、熒光分光光度法（Fluor）和原子吸收分光光度法（AA）等，是常用的儀器分析方法。由于其專屬性差，容易受血液中其他成分的干擾，在測定前必須進行分離，單獨用于血藥濃度測定時常常受到限制，在靈敏度、精密度和準確度方面遜于色譜法。但這種方法具有操作簡單、價格低廉、速度快等優(yōu)點，如與層析法結(jié)合使用，可提高其專屬性。當各單位條件有限時，仍是一個值得推廣采用的方法。 氣相色譜法（GC）是將被測樣品在一定溫度下瞬間氣化，由移動相帶入固定相，具有速度快、分離效率高等優(yōu)點。可用于低沸點、易汽化、熱穩(wěn)定性好的化合物。 選擇不同的檢測器可改善專屬性、提高靈敏度。用于治療藥物監(jiān)測時通常選用以下三種檢測器，即氫火焰檢測器（FID）、氮磷檢測器（NPD）和電子捕獲檢測器（ECD）。FID靈敏度在10-10克/毫升，且有很寬的線性，適用于治療濃度范圍較寬，靈敏度要求又不很寬的藥物的測定；NPD和ECD靈敏度為10-12克/毫升，且有很高的選擇性，主要適用于鹵素、氮、磷類藥物的測定。質(zhì)譜（MS）作為氣相色譜的檢測器（即氣質(zhì)聯(lián)用）和液相色譜的檢測器（即液質(zhì)聯(lián)用），是目前專屬性、靈敏度、分離度都較高的方法，特別適用于代謝物的研究，但儀器需要增加許多附加設備，操作條件要求也高，且價格昂貴，普及有困難。 高效液相色譜法（HPLC）是目前使用較普遍的方法，其彌補了氣象色譜不能分離不揮發(fā)且具有一定溶解性物質(zhì)的不足。常用的檢測器有紫外檢測器、熒光檢測器和電化學檢測器等。紫外檢測器最小檢出量為510-10克/毫升，適用于檢測能吸收該波長紫外光的物質(zhì)；熒光檢測器最小檢出量10-9克/毫升，適用于某些生物物質(zhì)及藥物代謝物等；電化學檢測器最小檢出量為20皮摩爾/毫升，適用于檢測一些可電離的物質(zhì)。 免疫學方法（IA）包括放射免疫法（RIA）、酶免疫法（EIA）和熒光免疫法（FIA）等，本法不需要事先分離，且靈敏度高、取樣量少。放射免疫法是應用液體閃爍儀或譜儀來測量放射性強度，適用于批量測定，但需要有同位素的防護設備；酶免疫法可以不用放射性同位素，成本低，測定速度快，測定一個樣品僅需幾分鐘，儀器設備也很簡單，缺點是必須有大量的樣品源，否則會造成試劑盒的浪費，反而使成本提高；熒光免疫法是一種新發(fā)展起來的方法，其靈敏度高，穩(wěn)定性好，具有發(fā)展前途。 近年來，藥物分析技術(shù)發(fā)展很快，如用于生物樣品分析的簡便快捷又靈敏度高的柱切換技術(shù)、用于蛋白質(zhì)組學研究的二維凝膠電泳和質(zhì)譜結(jié)合的分析技術(shù)（2D-PAGEMS），以及TIRNA聚合酶增強免疫檢測技術(shù)（IDTA）等。 給藥方案個體化 給藥個體化 藥物劑量和所產(chǎn)生的藥理強度受很多因素影響，存在很大的個體差異，理想的給藥方案應當是根據(jù)每個患者的具體情況量身定制，這就是給藥個體化。 在臨床工作當中，給藥個體化主要通過以下兩種手段實現(xiàn)：一是憑借臨床醫(yī)生多年的工作經(jīng)驗，根據(jù)臨床癥狀，盡可能使用藥適合每一個患者的需要。如應用華法林時可根據(jù)凝血酶原時間的延長為指標；應用胍乙啶時可根據(jù)血壓為指標。這就不僅要求藥物要有明確的藥理反應作為指標，而且要求醫(yī)生要有豐富的臨床經(jīng)驗。當一些藥物很難說清療效、不好由劑量的大小所定時，單憑經(jīng)驗就不具有科學性而具有冒險性。如苯妥英鈉常用劑量為每日300毫克，對一部分患者尚不能預防癲癇發(fā)作，但對另一部分患者卻已引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應。最科學的手段應當是以測定的血藥濃度作為指標，計算出具體患者體內(nèi)的動力學參數(shù)，然后再根據(jù)這些參數(shù)計算出給藥方案。 給藥個體化的步驟 首先，醫(yī)生對患者要有一個明確的判斷，根據(jù)診斷結(jié)果及患者的身體狀況等具體因素，選擇認為適合的藥物及給藥途徑，再由臨床醫(yī)師和臨床藥師一起擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等），患者按初始方案用藥后，隨時觀察臨床效果的同時，按一定時間采取血樣標本，測定血藥濃度，根據(jù)血藥濃度時間的數(shù)據(jù)，求出患者的藥物動力學參數(shù)。再一次由臨床醫(yī)師和臨床藥師共同根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和動力學數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗和文獻資料對初始給藥方案做必要的修改，制訂出調(diào)整后給藥方案，用于患者疾病的治療。根據(jù)具體情況，可重復上述過程，反復調(diào)整給藥方案。 給藥個體化方法 比例法比例法所依據(jù)的公式為：D1/D2=Ct1/Ct2=Cmax1/Cmax2=Cmin1/Cmin2。 首先需要按具體情況設計一個表格，表中包括某一個需監(jiān)測的藥物針對不同半衰期的人群，在某常規(guī)給藥間隔，給藥劑量達到穩(wěn)態(tài)時，各時間的血藥濃度。按常規(guī)的給藥方案（給藥間隔、給藥劑量）給藥，到達穩(wěn)態(tài)后，在某一個給藥間隔的某一時間，采集一個血樣，測定其藥物濃度，通常測定Cmin，即在下一次給藥前取血，將測定的結(jié)果與表格對比，可初步確定患者的藥物動力學參數(shù)，并可按比例調(diào)整，得到一個較為合理的給藥方案。 一點法只需在給一次初劑量后的某一時間取血，根據(jù)測定的結(jié)果及規(guī)定的穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，推算出維持劑量。此法無需求算動力學參數(shù)，允許患者間的半衰期有一定范圍的波動。適用于血管外給藥時，藥物在體內(nèi)的吸收與分布很快，藥物的吸收速率常數(shù)與表觀分布容積不隨濃度的改變而改變，誤差的大小由K值或t1/2的波動程度而定，波動范圍越大，誤差也越大。 重復一點法是對一點法的改進，需要給兩個相同的試驗劑量，在每一個試驗劑量后同一時間，分別取兩次血樣，同時求出兩個參數(shù)K和Vd。此法需要注意的是兩次取血的時間間隔應等于兩次給藥的時間間隔，且兩次給藥必須是初次給藥和第二次給藥，不是指在給藥過程中的任一連續(xù)的兩次給藥。 血清肌酐法肌酐清除率是評價腎功能的常用指標，通常由血清肌酐計算肌酐清除率，公式為：。 Clcr為肌酐清除率（毫升/分鐘），A為年齡，BW為體重（公斤），Scr為血清肌酐（毫克/100毫升）。 肌酐清除率的正常值：男性為120，女性為10