抗癲癇藥物5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲的制備實驗報告.doc

抗癲癇藥物5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲的制備華南農(nóng)業(yè)大學理學院12材料化學（2）班 xxx1實驗目的1.1 了解安息香縮合反應的原理和實驗操作，學會低溫及pH至控制獲得高產(chǎn)率的安息香。1.2 了解安息香氧化反應，掌握安息香氧化反應的實驗方法及薄層層析法監(jiān)測反應的進程的實驗方法。1.3 了解二苯乙二酮和尿素制備5,5-二苯乙內(nèi)酰脲的方法和反應機理。1.4 熟練掌握回流，抽濾和重結晶等實驗操作。2實驗原理2.1 本實驗以苯甲醛為起始原料，合成一種抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，實驗分為三步：（A）安息香的輔酶催化合成（B）安息香的氧化薄層層析法監(jiān)測反應的進程（C）抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲的合成合成5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲的總反應式：2.2 安息香的輔酶催化合成本實驗采用有生物活性的輔酶維生素B1(Thiamine)來代替劇毒的氰化物完成安息香縮合反應。反應時，維生素B1分子中的噻唑環(huán)上的氮原子和硫原子鄰位上的氫，在堿的作用下可生成碳負離子（a）。然后碳負離子（a）與苯甲醛作用生成中間體（b），（b）可以分離得到，經(jīng)過異構化脫去質子得到中間體烯胺（c），（c）與另一分子苯甲醛作用得到安息香。2.3 安息香的氧化薄層層析法監(jiān)測反應的進程有許多方法可以將安息香氧化成二苯基乙二酮，其中用硝酸氧化法較為簡便。簡單的薄層層析法雖然不能準確地說明反應混合物中各組分的含量，但是它卻可以方便而又清楚地告訴我們氧化反應的進程。在反應過程中，通過不斷取樣進行分析來監(jiān)測反應的進程有著實際應用意義。如果反應進行時，不加以監(jiān)測，為了反應安全，往往采取延長反應時間的辦法，這不僅浪費了時間和能源，而且已經(jīng)得到的產(chǎn)物往往還會進一步反應變化，使收率和產(chǎn)品純度都較低。2.4 抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲的合成二苯基乙二酮是一個不能烯醇化的-二酮，當用堿處理時發(fā)生了碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。由于二苯基乙醇酸是這種類型重排中最早一個實例的產(chǎn)物，故此種類型的重排也稱為二苯基乙醇酸重排。此反應是由羥基負離子向二苯基乙二酮分子中的一個羰基加成，形成活性中間體而開始的。此時另一羰基則是親電中心，苯基帶著一對電子進行轉移重排，而反應的動力是生成的羰基負離子的穩(wěn)定性。生成的二苯基乙醇酸與尿素縮合，生成5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲。5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲的鈉鹽(苯妥英鈉，Dilantin)是一種抗痙攣藥物，它可作用穩(wěn)定癲癇病發(fā)作，但不能減少發(fā)作，靜脈注射可控制嚴重癲癇發(fā)作，肌肉注射能放置神經(jīng)外科手術時發(fā)病。注意：靜脈注射速度太快會導致呼吸作用和心臟功能改變。產(chǎn)品為白色粉末，易溶于水，溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚、氯仿。在空氣中漸漸吸收二氧化碳而洗出苯妥英。苯妥英熔點295298，不溶于水，無臭，味苦。3操作步驟（及裝置）3.1 輔酶催化合成安息香3.1.1試劑儀器維生素B1，乙醇（95%），氫氧化鈉，苯甲醛（新蒸），精密pH試紙，回流裝置（如圖1）。圖2 帶有溫度計及氣體吸收裝置的回流裝置圖1 回流裝置3.1.2 實驗操作稱取維生素B1（鹽酸硫胺素）3.6g，將其置于150mL圓底燒瓶中，加入12mL蒸餾水和30 mL乙醇（95%）,振搖使其完全溶解，塞上瓶口，將其放入冰鹽浴中充分冷卻；在另外一個錐形瓶中加入10%的氫氧化鈉溶液，也置于冰鹽浴中充分冷卻。將此氫氧化鈉溶液滴加到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低溫以防VB1分解，使pH值在9.69.8，約需要12mL），此時溶液呈黃色，分批加入20mL新蒸的苯甲醛，搖勻后將盛有反應物的圓底燒瓶裝上回流冷凝管，在8085的水浴中保溫90min，冰浴冷卻，析出白色晶體，抽濾，冰水洗滌，抽干后用95%乙醇重結晶，得到無色針狀晶體。m.p 134136。3.2 二苯乙二酮的制備3.2.1試劑儀器硅膠G，羧甲基纖維素鈉，粗品安息香（自制），冰醋酸，濃硝酸，氫氧化鈉，二氯甲烷，碘，乙醇（95%），毛細管（點樣），7.52.0cm的薄層板（每組6塊），碘缸，展開缸，三頸瓶上裝有冷凝管、溫度計及氣體吸收裝置（如圖2）。3.2.2實驗操作本實驗采用硅膠（GF254）作吸附劑，其中摻入0.5%羧甲基纖維素鈉作為黏合劑，在7.52.5cm的潔凈玻璃片上均勻地制成薄層硬板。于室溫晾干后，在烘箱升溫至110活化1h后，后置于干燥器中備用。在50mL三頸瓶上裝有冷凝管、溫度計及氣體吸收裝置。將3.0g粗品安息香和15mL冰醋酸及7.5mL濃硝酸（70%，比重1.42）混合均勻。將反應混合物在水浴上加熱至液體溫度為8595，此后每隔1520min用毛細管取出少量反應液，在薄層板上點樣23次，每次約數(shù)微升，放置一會兒，使醋酸和硝酸揮發(fā)，然后用二氯甲烷展開，在紫外燈下顯色。如此不斷地觀察安息香是否已全部轉化成二苯基乙二酮。當安息香已全部（或接近全部）轉化成二苯基乙二酮后，將反應液冷卻并加入120g冰水混合物。此時有黃色的二苯基乙二酮結晶析出。抽濾，并用少量冰水洗滌結晶固體，抽干后用75%乙醇水溶液重結晶，得到淺黃色晶體。m.p 95。3.3 5,5-二苯乙內(nèi)酰脲的制備3.3.1 試劑儀器二苯乙二酮，尿素，95%乙醇，30%氫氧化鈉溶液，10%鹽酸，丙酮；反應裝置（圓底燒瓶、冷凝管，如圖1），加熱裝置，抽濾裝置3.3.2 實驗操作在50mL圓底燒瓶中加入1g（0.0048mol）二苯基乙二酮、0.5g（0.0086mol）尿素、15mL95%乙醇和3mL30%氫氧化鈉水溶液，水浴加熱回流1.5小時。水浴冷卻，將反應混合物倒入盛有25mL水的燒杯中，抽濾，除去固體雜質。向濾液中滴加10%鹽酸，用pH試紙測定直至pH=56為止。抽濾，收集固體為二苯基乙內(nèi)酰脲粗產(chǎn)品，用20mL水洗一次。用95%乙醇重結晶，加活性炭脫色，晾干，稱量，計算產(chǎn)率。4. 結果與討論表1 各步反應的收率實驗步驟第一步第二步第三步實際產(chǎn)量（g）2.742.840.26理論產(chǎn)量（g）20.782.981.18收率（%）13.1995.3022.03表2薄層色譜展開后數(shù)據(jù)記錄及Rf值反應時間（min）Xa (cm)Xb (cm)Y (cm)RfaRfb202.53.95.50.450.71352.64.35.70.460.75522.43.95.30.450.74711.73.15.10.330.61902.13.95.70.370.68產(chǎn)物產(chǎn)物產(chǎn)物反應物反應物反應物圖3 反應進程中的薄層層析圖4.1 輔酶催化合成安息香（1）制備安息香的實驗中，所用的原料和儀器均有冰浴冷卻，往盛有VB1的乙醇溶液中慢慢邊搖邊滴入10%氫氧化鈉溶液后，溶液呈現(xiàn)黃色，再分批加入20mL新蒸苯甲醛之后，呈淡黃色。加完苯甲醛的溶液沒有變成棕色，且pH=910，保證了酶的活性以及后續(xù)反應所需的弱堿條件。（2）反應液在8085水浴加熱中保持微沸90min，冰浴冷卻后有晶體洗出，呈淡黃色渾濁。經(jīng)過抽濾，冰水洗滌以及95%乙醇重結晶之后，干燥后得到2.74g無色的針狀晶體，產(chǎn)品性狀符合要求。（3）重結晶時用了約10ml的95%乙醇，盡可能減少重結晶的損失。但可能因為粗產(chǎn)品抽濾時，冷卻不足晶體過細或過多的冰水洗滌使產(chǎn)品損失較多；也可能因為VB1的活性受到pH、溫度或反應時間等的條件影響，制備安息香的產(chǎn)率較低。（4）如圖4為安息香的紅外光譜圖，在3400 cm-1有尖強峰，分析為羥基；根據(jù)在3000 cm-1、1650cm-1、1500cm-1的多個峰的吸收，分析有芳環(huán)的存在；在1700 cm-1有尖強峰，分析為酮羰基；在725cm-1的吸收分析為一取代苯的特征。百分透射率T（%）/cm-1圖4 安息香的紅外光譜圖4.2 二苯乙二酮的制備（1）制備二苯乙二酮的實驗中，反應物混合液在8595的水浴中加熱了90min，期間，每隔1520min用薄層層析法監(jiān)測反應的進程。如圖3所示，反應物隨時間越來越少，生成物隨時間越來越多，到90min時，反應物只剩很小的一個點，產(chǎn)物有很大的一個斑點。說明，薄層層析法有效地監(jiān)測了隨著反應時間，反應物大部分反應生成了產(chǎn)物。（2）加熱結束之后，經(jīng)過冷卻，加入120g冰水混合物，有黃色晶體析出，抽濾冰水洗滌以及75%乙醇重結晶，干燥后得到2.84g淺黃色針狀晶體，產(chǎn)品性狀符合要求。（3）使用薄層層析法監(jiān)測反應進程時，如表2所示，各次監(jiān)測的Rf值均在0.050.85之間，分離的程度是合理的。但是如圖3所示，得到的層析板上的斑點，有些有拖尾的現(xiàn)象，沒有很好地分離，這是由于樣品量太多造成的。此外，得到的斑點均有偏向一邊的傾向，可能是由于放入展開瓶時不能平衡放入，碰到瓶壁的展開劑等原因造成的。（4）反應物反應充分，晶體冷卻充分，重結晶所用乙醇的量較合理，所以所制備的二苯乙二酮晶型較好，且產(chǎn)量較高。（5）如圖5為二苯乙二酮的紅外光譜圖。根據(jù)在3100 cm-1、1675cm-1、1550cm-1、1450 cm-1的多個峰的吸收，分析有芳環(huán)的存在；在1700 cm-1有尖強峰，分析為酮羰基；在770cm-1、750 cm-1的吸收，分析為一取代苯的特征。百分透射率T（%）/cm-1圖5 二苯乙二酮的紅外光譜圖4.3 5,5-二苯乙內(nèi)酰脲的制備（1）制備5,5-二苯乙內(nèi)酰脲實驗中，往二苯乙二酮、尿素的乙醇混合溶液中，冰水浴中慢慢加入3mL30%NaOH溶液后，出現(xiàn)黃白色渾濁，沒有出現(xiàn)嚴重的變色。90水浴加熱后，開始時出現(xiàn)黑色沉淀，后來溶解，溶液呈棕黃色微沸狀態(tài)。（2）加熱90min后，反應混合物倒入盛有25mL水的燒杯中，抽濾后得到黃色濾液，濾液中滴加10%HCl至pH=5，滴加過程中出現(xiàn)肉色渾濁，抽濾之后得到肉色的粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過20mL水洗滌，95%乙醇重結晶（加入活性炭脫色），干燥后得到0.26g淡黃白色的晶體。（3）向濾液中加入10%HCl時，加入過快，可能導致酸性過大，使得產(chǎn)量下降。重結晶時，析出晶體時加入了少量水，但所用乙醇較多依然是導致產(chǎn)量較低的原因之一。（4）由于重結晶時，活性炭加入不足或吸附時間不夠充分，脫色不夠完全，產(chǎn)品性狀未能很好地符合要求。（5）如圖6為5,5