調(diào)脂治療舉例及其合理用藥.ppt

血脂異常的調(diào)脂治療舉例及合理用藥 頊志敏XuZhimin中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院國(guó)家心血管病中心 頊志敏介紹XUZhimin中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院主任醫(yī)師 教授 博士國(guó)家心血管病中心專家委員中國(guó)臨床藥理分會(huì)委員中華全科醫(yī)學(xué)分會(huì)常委北京高血壓學(xué)會(huì)常委中美腦中風(fēng)協(xié)作組藥物治療核心專家中國(guó)健康教育中心專家咨詢委員會(huì)專家中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì)常委 例1 患者 男 61歲 陣發(fā)性胸痛1年 持續(xù)1小時(shí)平時(shí)在上坡及快走時(shí)誘發(fā) 休息3 5分鐘后好轉(zhuǎn) ECG正常 平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性 1小時(shí)前 患者胸痛持續(xù)1小時(shí)不緩解 吸煙史30年 冠心病家族史 無出血傾向史 例1 入院查體 血壓138 90mmHg HR88bpm 心 肺 ECG示 V1 V4ST段弓背向上抬高 急查血 距胸痛2小時(shí) TC4 8mmol L 186mg dL TG2 6mmol L 230mg dL HDL C1 0mmol L 39mg dL LDL C2 9mmol L 112mg dL ALT CK MB TnI Cr均正常 診斷 冠心病急性心肌梗死 前壁 血脂異常 混合型 極高危患者 ACS 吸煙 男 61歲 治療 1 再灌注 LAD堵塞PCI 支架1 2 阿司匹林300mgQd 氯吡格雷300mgSt 次日后75mgQd 卡托普利12 5mgBid 倍他洛克25mgBid 阿托伐他汀80mgSt 40mgQn 消心痛15mgTid低分子肝素60mgSCq12h 1周時(shí)無不適感覺 血壓110 70mmHg HR60bpmECG V1 V4QR T倒置血LDL C70mg dL 1 8mmol L TG140mg dL 1 58mmol L 出院 6周時(shí)無不適感覺 血壓120 70mmHg HR64bpm ECG V1 V4QR T倒置變淺血LDL C72mg dL 1 8mmol L TG150mg dL 1 7mmol L HDL C45mg dL 1 16mmol L 繼前治療 定期復(fù)查 6月時(shí)有時(shí)心悸 血壓120 70mmHg HR74bpmECG V1 V4QR T倒置變淺 Holter無心律失常 平板運(yùn)動(dòng) 血LDL C72mg dL 1 8mmol L 繼前治療 其中倍他樂克50mgBid 定期復(fù)查 長(zhǎng)期堅(jiān)持上述ABCDE二級(jí)預(yù)防方案 例1 分析 1 因該患者為老年男性 AMI 前壁 血脂異常 混合型 極高?；颊?故調(diào)脂目標(biāo) 血LDL C應(yīng) 70mg dL 1 8mmol L 2 盡早開始用藥 不要等血脂結(jié)果 AMI在發(fā)病24hr內(nèi)或待4周后血脂結(jié)果可信 3 他汀類是 ABCDE 二級(jí)預(yù)防的要藥 入院時(shí)即啟動(dòng) 越高危病人 越應(yīng)強(qiáng)化治療 高血脂合理選藥的關(guān)鍵是 對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化 有效保護(hù)心腦腎血管 CHD等危癥 AS 一二三級(jí)預(yù)防A阿司匹林 抗凝 ACEI ARBB 阻滯劑 控制血壓C降膽固醇 戒煙D控制糖尿病 飲食E運(yùn)動(dòng) 教育 TopolEJ NEnglJMed 2004 April8 350 1562 1564 他汀的超群地位 1 動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)系統(tǒng)性疾病 LDL C是斑塊形成的始動(dòng)因子 不穩(wěn)定斑塊的破裂導(dǎo)致事件 半數(shù)冠心病患者 以突發(fā)事件致死 致殘 2 在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的處理方面 他汀類藥物減少主要血管事件 如死亡 心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類藥物 ERICTOPOL 針對(duì)特定的高?；颊呷?使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS 老年人 糖尿病 高血壓不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比 證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益 2006 SPARCL 證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用 十五年不懈探索奠定了他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石地位 減少死亡及其事件 穩(wěn)定性CHD 33 ACS 50 左右 中華心血管病學(xué)會(huì)中華糖尿病學(xué)會(huì)中華內(nèi)分泌學(xué)會(huì)中華臨床檢驗(yàn)學(xué)會(huì)美國(guó)ATP3更新版2004ATP4最新指南2011 共同制訂AS高危 LDL C至少 2 6mmol L 中國(guó)成人血脂異常防治指南 2007 JACC2008 51 15 1512 1524ACC ADA共同指出 血脂控制力度還需加大 對(duì)有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者 推薦的治療目標(biāo)值 其它主要CVD危險(xiǎn)因素 血脂異常以外 包括 吸煙 高血壓 CAD早發(fā)的家族史 2008年ACC ADA共識(shí) 為防治動(dòng)脈粥樣硬化 CVD患者應(yīng)控制LDL C在50mg dL 動(dòng)物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示 LDL C降低的幅度與動(dòng)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān) 這進(jìn)一步支持了LDL C 低一點(diǎn) 好一些 的觀點(diǎn) 特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中 理論上 所有人都應(yīng)該將LDL C維持在50mg dL的 新生兒 水平 以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化 CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平 JACC2008 51 15 1512 1524 2007年 WHO心血管病預(yù)防指南 明確要求 他汀治療要長(zhǎng)期堅(jiān)持 堅(jiān)持終生 2009 加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南 提出更積極的降膽固醇治療方案 高?；颊叩难芾聿辉O(shè)起始值膽固醇管理更積極 新增了LDL C的降低幅度應(yīng) 50 CanJCardiol2009 25 10 567 579 2011ESC EAS血脂指南亮點(diǎn) LDL C是首要目標(biāo)HDL C不作為干預(yù)靶點(diǎn)極高危 腦梗 天內(nèi)啟動(dòng)大劑量他汀治療術(shù)前負(fù)荷量他汀治療腦梗 TIA他汀治療極高危 CKD的心血管風(fēng)險(xiǎn) 避免誤區(qū)1 高危患者根據(jù)過時(shí)的化驗(yàn)單調(diào)藥 達(dá)標(biāo)太少 太晚 無目標(biāo)早期未優(yōu)質(zhì)高效降LDL C 有時(shí)過重視TG高危者 只圖省錢 濫用低質(zhì)仿制品 防治脫節(jié) 不改善生活方式 未長(zhǎng)期綜合控制其他CVD危險(xiǎn)因素 避免誤區(qū)2 高?；颊呤褂媚姆N他汀都一樣 且劑量太小 導(dǎo)致抗AS強(qiáng)度不夠 避免誤區(qū)3 極高?；颊卟桓矣秘?fù)荷量他汀 對(duì)品牌他汀 阿托伐他汀 重視不夠 EuropeanHeartJournal 2006 27 1341 1381 他汀類藥物能有效降低膽固醇 但是抑制膽固醇合成外的其它機(jī)制 如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件 在穩(wěn)定性心絞痛患者中 有證據(jù)表明與安慰劑比較 PCI術(shù)前7天的阿托伐他汀40mg 日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷 短期 大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān) 在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到 長(zhǎng)期他汀治療中類似的相對(duì)獲益 即使是膽固醇水平 正常 的患者 2006ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南 ESC指南專門論及他汀的降脂外作用 多項(xiàng)陽(yáng)性藥物對(duì)照研究顯示 阿托伐他汀能穩(wěn)定 逆轉(zhuǎn)斑塊 阿托伐他汀是唯一進(jìn)行了 頭對(duì)頭 影像學(xué)研究的他汀類藥物 1 ShinyaOkazaki etal Circulation 2004 110 1061 1068 2 NissenSE etal JAMA 2004 291 1071 1080 3 SmildeTJ etal Lancet2001 357 577 81 4 TaylorAJ etal Circulation 2002 106 2055 2060 5 2007ACC會(huì)議摘要 ACS患者他汀序貫治療策略建議 PCI治療者 PCI術(shù)前2小時(shí)他汀強(qiáng)化 阿托伐他汀40mg d 入院立即啟動(dòng)他汀 阿托伐他汀80mg d 術(shù)后維持他汀治療 阿托伐他汀40mg d 出院帶藥 前1 2個(gè)月阿托伐他汀40mg 之后長(zhǎng)期維持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者30天內(nèi)心臟事件和死亡發(fā)生率高ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURE PROVE ITIDEAL ACS ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者他汀序貫治療策略建議 藥物治療者 入院立即啟動(dòng)他汀 阿托伐他汀80mg 維持他汀強(qiáng)化治療至出院 阿托伐他汀80mg d 出院帶藥 前1 2個(gè)月阿托伐他汀40mg 之后長(zhǎng)期維持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI MIRACLPROVE ITIDEAL ACS PROVE ITIDEAL ACS 例1 分析 4 他汀類調(diào)脂 首先LDL C達(dá)標(biāo) 其次使非HDL C TG HDL C 全面達(dá)標(biāo) 5 他汀類調(diào)脂可使心腦血管病事件減少1 3 1 2 其機(jī)理 降脂和降脂外作用 抗炎 抗栓 穩(wěn)定粥樣硬化斑塊 6 他汀類不良反應(yīng) 肝酶增高及肌病 每3 6月復(fù)查GPT CK 血脂 避免誤區(qū)4 死記硬背指南 未體現(xiàn)個(gè)性化和動(dòng)態(tài)化調(diào)藥 避免誤區(qū)5 對(duì)于冠脈狹窄 過度重視介入手術(shù) 輕視規(guī)范藥物防治 例1 分析 7 調(diào)脂幅度較大的他汀類 阿托伐他汀10 40mgQn辛伐他汀20 40mgQn瑞蘇伐他汀5 10mgQn匹伐他汀2 4mgQn 8 他汀類 膽固醇吸收抑制劑 依則麥布 調(diào)脂幅度較大 例2 患者女性58歲多飲多尿半年體檢 BP140 87mmHg HR70次 分 腰圍84cm BMI25 3kg m2 空腹血糖8 3mmol L 餐后2小時(shí)血糖13 2mmol L HbA1c8 0 血脂 血LDL C130mg dL 3 4mmol L TG190mg dL 2 15mmol L HDL C40mg dL 1 03mmol L 例2診斷 糖尿病2型 冠心病等危征 代謝綜合征高?；颊?例2處方 阿司匹林100mgQd 辛伐他汀20mgQn 替米沙坦80mgQd 阿卡波糖50mgTid 二甲雙胍0 25Tid配合改善生活方式 4周后血壓126 80mmHgHR72次 分腰圍82cmBMI23 3kg m2空腹血糖5 8mmol L餐后2小時(shí)血糖7 2mmol L血脂 血LDL C95mg dL 2 46mmol L TG140mg dL 1 58mmol L HDL C50mg dL 1 29mmol L 例2分析 1 因該患者為高危病人 故用他汀類調(diào)脂 首先使LDL C達(dá)標(biāo) 1 29mmol L 全面達(dá)標(biāo) 2 口服降糖藥 并改善生活方式 使血糖達(dá)標(biāo) 6 1mmol L 3 替米沙坦80mgQd 既使血壓達(dá)標(biāo) 又改善胰島素敏感性等 例2分析 4 糖尿病患者 降壓 降脂比降糖更重要 5 合用阿司匹林以協(xié)同預(yù)防心腦血管病的發(fā)生或發(fā)展 6 調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)的同時(shí) 還應(yīng)使血壓 血糖 體重 血凝狀態(tài)等指標(biāo)也達(dá)到理想水平 糖尿病患者有大量的冠心病事件 許多人首次心梗后死亡LDL C在UKPDS等幾個(gè)試驗(yàn)被證實(shí) 同時(shí)被所有的主要治療指南確認(rèn)為降低糖尿病患者冠心病危險(xiǎn)的主要治療目標(biāo)在UKPDS中 強(qiáng)化血糖控制雖然可以顯著降低微血管事件 如視網(wǎng)膜病變 但是卻不能顯著減少大血管事件 如心梗和中風(fēng) 的發(fā)生由于有效的血糖控制僅輕度改善LDL C或HDL C 這種改善通常不能達(dá)到臨床指南建議的水平要求糖尿病患者需要調(diào)脂治療 AdaptedfromAmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2002 25 suppl1 S33 S49 MiettinenHetalDiabetesCare1998 21 69 75 ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001 285 2486 2497 UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroupLancet1998 352 837 853 AmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2002 25 suppl1 S74 S77 WoodDetalAtherosclerosis1998 140 194 270 糖尿病患者調(diào)脂治療結(jié)論 例3 患者 男性76歲病史 高血壓30年 最高BP190 116mmHg 吸煙40年 已戒煙10年 正服 復(fù)降片 2片Bid體檢 BP160 60mmHg HR80次 分 BMI20 5kg m2 空腹血糖5 3mmol L 血脂 血LDL C160mg dL 4 1mmol L TG260mg dL 2 0mmol L HDL C45mg dL 1 16mmol L 例3診斷 高血壓 3級(jí)中危患者血脂異常 混合型中?；颊?例3處方 阿司匹林100mgQd 血脂康0 6Bid 氨氯地平5mgQd 6周后血壓 150 60mmHg HR76次 分 血脂 血LDL C120mg dL 3 1mmol L TG150mg dL 1 7mmol L HDL C50mg dL 1 29mmol L 例3分析 1 因該患者為中危高齡病人 故用既有證據(jù) 又較安全的血脂康調(diào)脂 使LDL C達(dá)標(biāo) 3 1mmol L 其次使TG和HDL C均達(dá)標(biāo) 2 并使血壓接近達(dá)標(biāo) 150 60mmHg 例3分析 3 合用阿司匹林以協(xié)同預(yù)防心腦血管病的發(fā)生或發(fā)展 4 中低危患者 調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)較寬松 尤其高齡病人還應(yīng)注意長(zhǎng)期用藥的安全性 例3分析 5 長(zhǎng)期用藥的安全性較好的他汀 氟伐他汀40mgQn血脂康0 6Bid Qn 普伐他汀20 40mgQn舒降之20mg 40mgQn 綜合調(diào)脂凈效應(yīng) 1 有效性疾病危險(xiǎn) 2 安全性藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn) 藥物不良反應(yīng) 他汀重要不良反應(yīng) 肝酶升高 0 5 2 肌病 肌痛 CK 2 萬(wàn) 橫紋肌溶解 腎衰致死 2 百萬(wàn) 不良反應(yīng)分類 1類 劑量過大引起2類 機(jī)體過敏所致其他 3類 藥物之間相互作用 PRIMO 小結(jié) 大劑量他汀類藥物治療出現(xiàn)肌肉癥狀有多個(gè)危險(xiǎn)因素 使用另一種降脂藥物時(shí)出現(xiàn)肌肉疼痛的病史高CK史或常規(guī)體力活動(dòng)強(qiáng)度增加使用或不使用降脂藥物時(shí)出現(xiàn)肌肉癥狀的家族史不能解釋的肌肉痙攣甲狀腺功能減低 未治療 合用藥物的數(shù)量增加或相同代謝途徑的合并用藥對(duì)這些因素的評(píng)價(jià)有助于檢出高危病人對(duì)有肌肉癥狀的高?；颊哌x擇合適的他汀 References1 NCEPExpertPanel JAMA2001 285 2486 97 他汀藥物不良反應(yīng) 50 藥物通過細(xì)胞色素 CY P4503A4代謝25 藥物通過CYP4502D6代謝18 藥物通過CYP4502C9代謝藥物之間在同一代謝酶水平的競(jìng)爭(zhēng) 可以導(dǎo)致其血漿藥物濃度升高 不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加 他汀類藥物及其他藥物的代謝途徑 CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4對(duì)乙酰氨基酚氟伐他汀安定阿米替林氯胺阿托伐他汀咖啡因二氯芬酸布洛芬可待因乙醇西立伐他汀氯氮平N 去甲安定苯巴比妥丙咪嗪氟烷紅霉素非那西丁華法令?yuàn)W美拉唑美托洛爾非洛地平苯妥英去甲替林利多卡因奮乃靜洛伐他汀鷹爪豆堿辛伐他汀普萘洛爾奎尼丁硫利達(dá)嗪維拉帕米華法令環(huán)孢素硝苯吡啶 Emst M etal Pharmacotherapy1998 18 463 48Hoffman HS 1992 Conn Med56 107 ModifiedfromBrouweretal 1994 ACC AHA NHLBI關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議 他汀類藥物應(yīng)避免使用或減少劑量 高齡 尤其80歲以上老人 瘦弱體型多系統(tǒng)疾病 如糖尿病引起的慢性腎功能衰竭 圍手術(shù)期 即外科手術(shù)前后 酗酒同時(shí)使用對(duì)他汀類藥物影響的藥物 包括吉非貝齊 環(huán)孢菌素 伊曲康唑 酮康唑 紅霉素 克拉霉素 HIV蛋白酶抑制劑 胺碘酮和維拉帕米 開始服用他汀類藥物后 如出現(xiàn)無法解釋的肌肉疼痛或無力 應(yīng)當(dāng)及時(shí)就醫(yī)作進(jìn)一步檢查 調(diào)脂趨向 他汀強(qiáng)化降LDL C 探索新藥劑量加大聯(lián)合用藥提高LDL C達(dá)標(biāo)率綜合調(diào)脂 降LDL C 升HDL C 6 6 6 25 雙重抑制顯著降低LDL C 他汀 依折麥布他汀 貝特他汀 煙酸他汀 膽酸螯合劑他汀 3脂肪酸 調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用 抗動(dòng)脈粥樣硬化的方向與戰(zhàn)略 危險(xiǎn)因素控制型 AS斑塊穩(wěn)定型 強(qiáng)化他汀治療 時(shí)間越長(zhǎng) 獲益越大 58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn) 治療組n 76 359 安慰劑組n 71 962 LawMR BMJ 2003 326 1423 不穩(wěn)定斑塊破裂 導(dǎo)致慢性CHD向ACS不斷轉(zhuǎn)換 慢性CHD ACS 門診 病房 大部分時(shí)間在門診管理 均為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài) PCI CABG術(shù)后 AS進(jìn)展期 穩(wěn)定型心絞痛 斑塊破裂 ACS猝死 破裂斑塊修復(fù) ACS后PCI CABG術(shù)后 整個(gè)病變過程門診預(yù)防CHD事件轉(zhuǎn)化的戰(zhàn)略地位毋庸置疑 PeterLibby Circulation2001 104 365 372 斑塊形成 高血壓合并促AS因子 門