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EB病毒感染 傳染性單核細(xì)胞增多癥 概述 EB病毒 Epstein Barvirus EBV 是一種人類皰疹病毒 人感染后成為終身潛伏性感染 兒童多表現(xiàn)為亞臨床型感染 而青年與成年人EBV原發(fā)性感染者中約半數(shù)表現(xiàn)為嗜異性凝集實(shí)驗(yàn)陽性的傳染性單核細(xì)胞增多癥 此外 血清流行病學(xué)資料資料及腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因檢測(cè)結(jié)果均顯示EBV與非洲兒童Bur kitt淋巴瘤及鼻咽癌等有密切的相關(guān)性 故被列為可能致癌的人類腫瘤病毒之一 Page 2 病原學(xué) EBV是1964年由英國(guó)病毒學(xué)家Epstein和Bar等下體外培養(yǎng)的Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)的 EBV屬于皰疹病毒科 是一種嗜淋巴細(xì)胞的DNA病毒 EBV有6種抗原成分 與傳染性單核細(xì)胞相關(guān)性較強(qiáng)的為以下兩種 EBV核抗原 EBNA 是一種蛋白質(zhì)的復(fù)合物 見于所有傳染性單核細(xì)胞增多癥病人的疾病后期并維持終身 病毒衣殼抗原 VCA 人體感染EBV后可產(chǎn)生針對(duì)此抗原的抗體 抗VCAIgM出現(xiàn)在感染的早期 并持續(xù)數(shù)周至3個(gè)月 被認(rèn)為是急性感染的可靠診斷標(biāo)志 抗VCAIgG持續(xù)時(shí)間比IgM長(zhǎng) 以低水平持續(xù)終身 陽性表示既往感染 Page 3 流行病學(xué) 原發(fā)EBV感染可發(fā)生在兒童 青少年及成人 大約50 的兒童在5歲前已獲得感染 其中大多數(shù)為亞臨床感染 典型的臨床感染表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥 一年四季內(nèi)均可發(fā)病 一 傳染源為病毒攜帶者和病人 原發(fā)性感染后可長(zhǎng)期攜帶病毒 且病毒可終身存在于體內(nèi) 傳染性單核細(xì)胞增多癥病人臨床恢復(fù)后可持續(xù)攜帶病毒達(dá)18個(gè)月之久 病毒大量存在于唾液腺及唾液中 并可間歇性從口咽部排病毒 Page 4 二 傳播途徑口 口傳播為主要途徑 易感者與無癥狀排毒者通過密切接觸如親吻而被感染 飛沫傳播不是重要途徑 可經(jīng)輸血傳播 三 易感人群約50 小于5歲的兒童血清抗體陽性 大部分呈不顯性感染或表現(xiàn)為輕度咽炎 上呼吸道炎 成人90 95 抗體陽性 傳染性單核細(xì)胞增多癥的發(fā)病年齡高峰為15 24歲 35歲以上少見 無顯著性別差異 Page 5 社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展低下的人群組抗體陽性率較高 而傳染性單核細(xì)胞增多癥發(fā)病率較低 提示幼年時(shí)已獲得亞臨床性原發(fā)感染 無明顯季節(jié)性 一次感染后可獲得持久免疫力 但EBV同其他皰疹病毒一樣 原發(fā)感染后可轉(zhuǎn)入潛伏性感染或帶病毒狀態(tài) 與單純皰疹病毒和水痘 帶狀皰疹病毒不同之處是在人體免疫力減低或其他疾病激活EBV時(shí) 通常表現(xiàn)為亞臨床感染 Page 6 發(fā)病機(jī)制和病理 EBV經(jīng)口咽部感染人體 侵犯咽部淋巴組織的淋巴細(xì)胞 經(jīng)潛伏期后增值引起咽扁桃體滲出性炎癥 并通過淋巴系統(tǒng)及血液循環(huán)播散 不僅引起局部淋巴結(jié)腫大 而且導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及其他臟器 組織受累 感染后盡管臨床恢復(fù) 體內(nèi)存在EBV特異性體液和細(xì)胞免疫 但是病毒還是不能完全從宿主體內(nèi)清除 因此EBV同其他皰疹病毒一樣具有潛在感染的特性 Page 7 傳染性單核細(xì)胞增多癥為良性自限性疾病 主要的病理改變是淋巴組織的良性增生 淋巴結(jié)腫大 淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞高度增生 脾臟腫大 脾包膜和脾小梁出現(xiàn)水腫 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 脾臟腫大主要由于紅髓增生 其間可見有大量的變化淋巴細(xì)胞充塞 脾臟充血伴包膜下出血 白髓相對(duì)正常 鼻咽部淋巴組織增生 骨髓中變化不大 輕度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及少量肉芽腫形成 肝組織改變輕微 肝細(xì)胞輕度水腫 匯管區(qū)可見變形淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn) 膽管可輕度水腫 神經(jīng)組織的病理變化有多種 包括神經(jīng)元變形 血管鞘形成 血管周圍出血和星形細(xì)胞增生 Page 8 臨床表現(xiàn) 潛伏期通常為30 35d 小兒較短 為5 15d 不同年齡臨床表現(xiàn)不一 小兒原發(fā)性感染通常是無癥狀的 顯性感染中與年長(zhǎng)兒相比小年齡兒童更易表現(xiàn)為出疹 粒細(xì)胞減少和肺炎 而且嗜異性抗體多為陰性 顯性感染的發(fā)病率及嗜異性抗體的陽性率隨年齡而增長(zhǎng) 典型的臨床類型為傳染性單核細(xì)胞增多癥 急性起病 特征為咽痛 發(fā)熱 淋巴結(jié)腫大等 部分病人可有幾日的前驅(qū)癥狀 如畏寒 全身不適 頭痛 頭昏等 Page 9 1 發(fā)熱 40 以上的病人均有發(fā)熱 熱峰通常為午后 多為38 39 多數(shù)病例發(fā)熱10 14d 也有長(zhǎng)達(dá)2 4月者 不伴中毒癥狀 2 咽峽炎 約80 以上的病人有咽痛 咽部充血水腫 扁桃體常腫大并可有滲出或假膜形成 類似于鏈球菌感染性咽炎 個(gè)別病人可因咽部腫脹而互相 吞咽困難 3 淋巴結(jié)腫大 80 90 的病人表現(xiàn)為對(duì)稱性頸部淋巴結(jié)腫大 以頸后淋巴結(jié)腫大最常見 頜下及頸部淋巴結(jié)腫大也較常見 此外腋下和腹股溝淋巴結(jié)均可腫大 腸系膜淋巴結(jié)累及時(shí)可導(dǎo)致腹痛 腫大淋巴結(jié)活動(dòng)度好 中等硬度 無明顯壓痛 Page 10 4 肝脾腫大 10 15 的病人有肝腫大 輕度壓痛 2 3伴肝功能異常 其中5 可出現(xiàn)黃疸 約半數(shù)病例有脾腫大 5 皮疹 約5 的病人出現(xiàn)皮疹 形態(tài)為多形性 可以是斑丘疹 瘀點(diǎn) 猩紅熱樣皮疹 蕁麻疹或多形性紅斑 若應(yīng)用氨芐西林 則皮疹發(fā)生率可達(dá)90 100 皮疹出現(xiàn)前或同時(shí)在軟腭處可見紅疹 Page 11 并發(fā)癥 1 血液系統(tǒng) 有0 5 3 的病人發(fā)生自身免疫性溶血性貧血 其中70 80 冷凝激素 IgM 實(shí)驗(yàn)陽性 通常發(fā)生在疾病的第2 3周 1 2個(gè)月后緩解 輕度血小板減少與自限性粒細(xì)胞缺乏癥也較常見 2 脾破裂 很少見 多發(fā)生于病程第2 3周 亦可成為首發(fā)癥狀 一旦發(fā)生腹痛應(yīng)高度懷疑脾破裂發(fā)生 偶有無腹痛而表現(xiàn)為休克者 Page 12 3 神經(jīng)系統(tǒng) 并發(fā)癥發(fā)生率 1 偶見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是該病首發(fā)或唯一的表現(xiàn) 腦炎可急性起病 發(fā)展迅速 較嚴(yán)重 但通常能痊愈 臨床表現(xiàn)與其他病毒性腦炎相似 盡管神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是該病最常見的死亡原因 但85 可完全恢復(fù) 4 肝臟 約95 的病人肝酶自限性升高 多為正常值得2 3倍 5 心臟 明顯的心臟并發(fā)癥非常少見 心電圖異常發(fā)生率約6 6 肺 在小兒病人間質(zhì)性肺炎報(bào)道較多 通常為X線檢查發(fā)現(xiàn)而臨床癥狀 體征不明顯 Page 13 實(shí)驗(yàn)室檢查 1 血液學(xué) 70 傳染性單核細(xì)胞增多癥病人表現(xiàn)有相對(duì)或絕對(duì)的淋巴細(xì)胞增多 高峰多在病程的第2 3周 單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞占總數(shù)的60 70 白細(xì)胞總數(shù)多在正常范圍內(nèi)或稍增多 部分病例的白細(xì)胞早期可降低 異常淋巴細(xì)胞是其重要特征 超過10 或絕對(duì)計(jì)數(shù)大于1 0 10 9 L具有診斷意義 異常淋巴細(xì)胞形態(tài)通常大于外周血成熟淋巴細(xì)胞 細(xì)胞質(zhì)常具有空泡 呈嗜堿性深藍(lán)色 邊緣不整齊呈卷曲狀 細(xì)胞核偏心呈分葉狀 60 90 病例有相對(duì)或絕對(duì)粒細(xì)胞減少 通常呈自限性 血小板減少癥也較常見 一般亦呈輕度和自限性 Page 14 2 嗜異性凝集試驗(yàn) IgM型嗜異性抗體在疾病早期即可出現(xiàn) 但大多數(shù)在第2 3周升高 較晚出現(xiàn)者往往病情恢復(fù)較慢 該抗體病后可持續(xù)2 5個(gè)月 5歲以下小兒陽性率低 而青少年和成人陽性率高達(dá)90 3 EBV特異性抗體檢測(cè) 對(duì)原發(fā)性感染具有診斷意義 尤其是對(duì)于小于4歲的EBV感染者 由于臨床表現(xiàn)不典型且嗜異性凝集實(shí)驗(yàn)陽性率低 因此抗體的檢測(cè)有助于診斷 Page 15 VCA抗體 通常于潛伏期開始出現(xiàn) VCAIgA可終身持續(xù)存在 因此對(duì)原發(fā)性感染者無診斷價(jià)值 VCAIgM在所有初次感染者均可產(chǎn)生 但病后4 8周消失 因此該抗體出現(xiàn)表明近期感染或疾病持續(xù)活動(dòng) EA抗體 70 傳染性單核細(xì)胞增多癥病人急性期出現(xiàn)EA D抗體 抗體滴度升高晚于VCA抗體 病后逐漸消失 該抗體可見于鼻咽癌病人 如果EA D抗體和VCAIgG同時(shí)陽性 提示近期EBV感染 EA D抗體滴度與病情嚴(yán)重程度有關(guān) EBNA抗體 見于所有傳染性單核細(xì)胞增多癥病人疾病后期并持續(xù)終身 若VCAIgG陽性 EBNAIgG陰性 為EBV近期感染 VCAIgG陽性 EBNAIgG陽性 為EBV既往感染 Page 16 4 EBV檢測(cè) 1 病毒培養(yǎng) 傳染性單核細(xì)胞增多癥病人的口咽沖洗液或其他疾病患兒中也可檢出病毒 故很少診斷 不作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目 2 EBVDNA檢測(cè) Southern印跡法可測(cè)得整合在宿主細(xì)胞及血細(xì)胞DNA中的EBVDNA EBV原位雜交法確定傳染性單核細(xì)胞增多癥病人咽上皮細(xì)胞中EBV的存在 PCR能快速 敏感 特異地檢出標(biāo)本中的EBV Page 17 5 其他 本病急性期尚可測(cè)得自身抗體 約70 的病人存在抗i冷凝集素 效價(jià)高時(shí)可導(dǎo)致自身溶血性貧血 大多數(shù)病人可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子和結(jié)核抗體 肝功能大多異常 肝酶輕度升高 往往高于正常的2 3倍 若10倍升高應(yīng)考慮有其他病因 可有輕度膽紅素升高 神經(jīng)系統(tǒng)感染累及者可有腦脊液改變 特點(diǎn)同其他病毒性腦炎 腦脊液中可也出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞 可測(cè)得EBV抗體 效價(jià)通常不高 Page 18 診斷和鑒別診斷 根據(jù)典型臨床表現(xiàn) 咽痛 發(fā)熱 淋巴結(jié)腫大伴異常淋巴細(xì)胞增多及嗜異性凝集試驗(yàn)陽性則可確診為傳染性單核細(xì)胞增多癥 但若臨床表現(xiàn)不典型 嗜異性凝集試驗(yàn)陰性 則診斷有一定難度 嗜異性凝集試驗(yàn)陰性的可能因素有 年齡 兒科病人病情往往輕至中度 嗜異性凝集試驗(yàn)陽性率明顯低于青年 嗜異性試驗(yàn)的敏感性 采用馬紅細(xì)胞的凝集試驗(yàn)較綿羊紅細(xì)胞凝集試驗(yàn)或牛紅細(xì)胞溶血試驗(yàn)敏感 一些典型的傳染性單核細(xì)胞增多癥病人嗜異性凝集試驗(yàn)卻陰性 可于病程后期重復(fù)檢測(cè) 可能會(huì)有陽性結(jié)果 Page 19 鑒別診斷 1 巨細(xì)胞病毒感染 該病毒是引起嗜異性凝集試驗(yàn)陰性的單核細(xì)胞增多癥最常見的病因 臨床也可表現(xiàn)為發(fā)熱 肝脾腫大 血象變化 但咽痛及淋巴結(jié)腫大少見 異常淋巴細(xì)胞增多不及傳染性單核細(xì)胞增多癥明顯 年幼兒嗜異性凝集試驗(yàn)常陰性 且臨床表現(xiàn)不典型 與CMV感染難以鑒別 可憑借血清學(xué)檢測(cè)確診 2 病毒性肝炎 可表現(xiàn)有發(fā)熱 輕度淋巴結(jié)腫大 也可出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞 但通常少于10 肝酶水平早期即可明顯升高 特異性肝炎病毒血清學(xué)檢測(cè)可幫助診斷 3 急性弓形蟲病 同樣有類似表現(xiàn) 異常淋巴細(xì)胞僅輕度升高 血清學(xué)檢測(cè)可確診 Page 20 4 風(fēng)疹 臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱 皮疹 淋巴結(jié)腫大及異常淋巴細(xì)胞輕度升高 根據(jù)流行病學(xué)資料及風(fēng)疹病毒抗體檢測(cè)可明確診斷 5 兒童傳染性淋巴細(xì)胞增多癥 是一種病因不明的疾病 特征是發(fā)熱 淋巴結(jié)腫大 幾乎所有淋巴細(xì)胞均為成熟的小淋巴細(xì)胞 常見于小兒 可呈流行 與EBV感染無相關(guān)性 6 鏈球菌性咽部感染 臨床表現(xiàn)相似 以頜下淋巴結(jié)和頸前淋巴結(jié)腫大多見 不伴有肝 脾腫大 咽培養(yǎng)有助于診斷 但需排除咽部帶菌者 7 原發(fā)HIV感染 同樣可表現(xiàn)為發(fā)熱 淋巴結(jié)腫大 咽炎 皮疹和無菌性腦膜炎體征 但嗜異性凝集試驗(yàn)陰性 可通過檢測(cè)血HIVP24抗原及特異性核苷酸序列的檢測(cè)加以鑒別 Page 21 治療 主要采用對(duì)癥治療 因?yàn)?5 以上的病人經(jīng)非特異性治療均可痊愈 急性期應(yīng)限制活動(dòng) 尤其是脾腫大病人 以免發(fā)生脾破裂 對(duì)于無并發(fā)癥病人 激素應(yīng)用還有爭(zhēng)議 一般認(rèn)為可用于下列病人 因咽喉部炎癥導(dǎo)致喉梗阻 嚴(yán)重血小板減少或溶血性貧血 也可用于有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 心肌炎或心包炎者 Page 22 阿昔洛韋及其衍生物及干擾素等在體外實(shí)驗(yàn)中