[免疫學(xué)]APC及抗原的處理與提呈課件.ppt

第十一章抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈 Chapter11APCandAgProcessingandPresentation 1 醫(yī)學(xué)交流課件 個體 免疫保護(hù) WHYandHOW Whataretheydoing 2 醫(yī)學(xué)交流課件 T細(xì)胞不能識別可溶性游離抗原 只能識別細(xì)胞表面與MHC結(jié)合的抗原肽 外源性抗原和內(nèi)源性抗原都需經(jīng)過不同途徑的加工處理 與MHC分子結(jié)合成復(fù)合體 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面再提呈給T細(xì)胞 3 醫(yī)學(xué)交流課件 學(xué)習(xí)重點(diǎn) 掌握 APC的定義 三種專職APC作用的主要特點(diǎn) 內(nèi)源性與外源性抗原的概念 內(nèi)源性和外源性抗原加工處理提呈中與MHC分子 細(xì)胞類型及與CD分子 免疫類型的對應(yīng)關(guān)系 抗原加工處理的二條主要途徑的基本過程及區(qū)別 4 醫(yī)學(xué)交流課件 第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類及特點(diǎn) 樹突狀細(xì)胞 DC 單核 巨噬細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞第二節(jié)抗原的處理和提呈 MHCI類分子途徑 MHCII分子類途徑 非經(jīng)典的抗原提呈途徑 脂類抗原的CD1分子提呈途徑 主要內(nèi)容 5 醫(yī)學(xué)交流課件 抗原提呈細(xì)胞 antigenpresentingcell APC指能加工 處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞 在機(jī)體免疫識別 免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中起重要作用 APC的分類 專職APC DC M B細(xì)胞 非專職APC 大量其他細(xì)胞 第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類及特點(diǎn) 6 醫(yī)學(xué)交流課件 通常情況下不表達(dá)MHC 分子 炎癥狀態(tài)下可被誘導(dǎo)表達(dá)MHC 和共刺激分子 具有處理和提呈抗原的能力 但是較專職APC弱 包括內(nèi)皮細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 上皮及間皮細(xì)胞等 非專職APC non professionalAPCs 既然所有有核細(xì)胞都表達(dá)MHC 類分子 則都有機(jī)會提呈抗原 因此從廣義上講 所有有核細(xì)胞都可以被歸類為APC 腫瘤細(xì)胞 病毒感染的細(xì)胞也能通過MHC 類分子提呈抗原 由于它們主要激活CTL 并成為CTL殺傷的靶向 因此這類APC通常又被稱為CTL的靶細(xì)胞 7 醫(yī)學(xué)交流課件 專職APC professionalAPCs 組成性表達(dá)MHC 類分子及共刺激分子 具有顯著的抗原攝取 加工和提呈能力 包括 樹突狀細(xì)胞 DC 巨噬細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞 8 醫(yī)學(xué)交流課件 一 樹突狀細(xì)胞 Dendriticcell DC 1973年由加拿大學(xué)者Steinman發(fā)現(xiàn) 具有許多樹突樣或偽足樣突起而得名 1992年用GM CSF體外擴(kuò)增獲得成功 RalphSteinman 1943 俄亥俄州洛克菲勒大學(xué)2009阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎 9 醫(yī)學(xué)交流課件 一 樹突狀細(xì)胞 Dendriticcell DC DC是機(jī)體內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞 DC最大的特點(diǎn)是進(jìn)行增殖 而M B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞 DC是T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動者 DC表達(dá)豐富的免疫識別受體 釋放大量細(xì)胞因子參與固有免疫應(yīng)答 是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的 橋梁 DC作為APC的最為重要的特點(diǎn) 功能最強(qiáng) 能夠顯著刺激初始T細(xì)胞 10 醫(yī)學(xué)交流課件 一 樹突狀細(xì)胞 Dendriticcell DC 一 DC的類型和特點(diǎn) 1 根據(jù)來源的分類 2 根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類 3 根據(jù)組織分布的分類 11 醫(yī)學(xué)交流課件 一 DC的類型和特點(diǎn) 1 根據(jù)來源的分類 髓系DC 來源于髓樣干細(xì)胞 是常規(guī)意義上的DC淋巴系DC 來源于淋巴樣干細(xì)胞 主要指pDC 12 醫(yī)學(xué)交流課件 淋巴系DC 來源于淋巴樣干細(xì)胞 主要指漿細(xì)胞樣DC plasmacyticDC 靜息狀態(tài)下形態(tài)與漿細(xì)胞類似 活化后獲得DC形態(tài) 活化后釋放I型IFN 參與抗病毒應(yīng)答及自身免疫病 一 DC的類型和特點(diǎn) 曹雪濤 1964 7 19 2005年晉升為少將同年11月當(dāng)選為中國工程院院士 13 醫(yī)學(xué)交流課件 一 DC的類型和特點(diǎn) 2 根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類 未成熟DC成熟DC 引流淋巴管 輸入淋巴管 皮質(zhì) 上皮組織 淋巴結(jié) 髓質(zhì) DC前體 14 醫(yī)學(xué)交流課件 非成熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較 15 醫(yī)學(xué)交流課件 一 DC的類型和特點(diǎn) 3 根據(jù)組織分布的分類 分布于腦以外的全身器官 根據(jù)分布部位的不同 可以將DC分為 1 淋巴樣組織中的DC 并指狀DC IDC 濾泡樣DC FDC 2 非淋巴樣組織中的DC 間質(zhì)性DC朗格漢斯細(xì)胞 LC 3 體液中的DC 隱蔽細(xì)胞 Veiledcell 和血液DC 16 醫(yī)學(xué)交流課件 并指狀DC interdigitatingDC IDC 位于外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū) 屬于成熟DC 高表達(dá)MHCI和MHCII分子 抗原提呈能力強(qiáng)于其他APC 在啟動和活化初次免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用 17 醫(yī)學(xué)交流課件 濾泡樹突狀DC FollicularDC FDC 位于淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)生發(fā)中心 不表達(dá)MHCII分子 高表達(dá)FcR和C3bR 與抗原抗體復(fù)合物有高度親合力 能夠捕獲和滯留抗原 主要激發(fā)免疫激活和維持記憶 18 醫(yī)學(xué)交流課件 朗格漢斯細(xì)胞 Langerhanscell LC 位于表皮和胃腸道黏膜上皮 屬于未成熟DC 高表達(dá)FcR CR MHCI和MHCII分子 胞漿內(nèi)含有Birbeck顆粒做為特征性細(xì)胞器 攝取和加工處理抗原的功能強(qiáng) LC IDC 19 醫(yī)學(xué)交流課件 抗原提呈與免疫激活 免疫調(diào)節(jié)作用 免疫耐受的維持與誘導(dǎo) 二 DC的功能 20 醫(yī)學(xué)交流課件 DC為T細(xì)胞提供的第一信號和第二信號 21 醫(yī)學(xué)交流課件 DC與免疫耐受 22 醫(yī)學(xué)交流課件 二 單核 巨噬細(xì)胞 單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng) MPS 由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成 M 能表達(dá)數(shù)十種受體 產(chǎn)生數(shù)十種酶 并能分泌近百種生物活性產(chǎn)物 是體內(nèi)功能最活躍的細(xì)胞之一 23 醫(yī)學(xué)交流課件 骨髓 血液 組織 多能干細(xì)胞 髓樣干細(xì)胞 單核母細(xì)胞 前單核細(xì)胞 單核細(xì)胞 單核細(xì)胞 8小時 巨噬細(xì)胞結(jié)締組織 組織細(xì)胞肺 肺泡巨噬細(xì)胞肝 枯否細(xì)胞脾與淋巴結(jié) 游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔 胸 腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織 小膠質(zhì)細(xì)胞骨 破骨細(xì)胞關(guān)節(jié) 滑膜A型細(xì)胞腎臟 腎小球系膜細(xì)胞 巨噬細(xì)胞的來源及組織分布 24 醫(yī)學(xué)交流課件 表達(dá)多種模式受體和酶 識別和殺傷病原體能力強(qiáng) 不能活化初始T細(xì)胞 靜息狀態(tài)下攝取 加工抗原能力強(qiáng) 但提呈能力弱 巨噬細(xì)胞 25 醫(yī)學(xué)交流課件 巨噬細(xì)胞的功能 26 醫(yī)學(xué)交流課件 三 B淋巴細(xì)胞 組成性表達(dá)MHCII 一般不表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子 無吞噬功能 主要加工和提呈可溶性抗原 通過兩種方式攝取抗原 胞飲 BCR受體介導(dǎo)的內(nèi)吞主要參與對TD抗原的應(yīng)答 特異性攝取低濃度抗原 27 醫(yī)學(xué)交流課件 第二節(jié)抗原的處理和提呈 T細(xì)胞識別抗原的要求 T細(xì)胞不能識別游離抗原多肽 T細(xì)胞只能識別與MHC分子形成復(fù)合物的抗原多肽 T細(xì)胞只能識別表達(dá)于APC表面的MHC 肽復(fù)合物 CD4分子輔助TCR識別MHCII 肽復(fù)合物CD8分子輔助TCR識別MHCI 肽復(fù)合物 28 醫(yī)學(xué)交流課件 抗原的加工處理 APC將抗原分子降解并加工處理成多肽片段 以抗原肽 MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面的過程 抗原的提呈 APC與T細(xì)胞接觸的過程中 抗原肽 MHC復(fù)合物被T細(xì)胞識別 從而將抗原信息傳遞給T細(xì)胞的過程 第二節(jié)抗原的提呈和處理 29 醫(yī)學(xué)交流課件 第二節(jié)抗原的提呈和處理 外源性抗原 exogenousantigen 來源于APC以外的抗原 內(nèi)源性抗原 endogenousantigen 由細(xì)胞內(nèi)合成的抗原 根據(jù)來源的不同 被提呈的抗原分為兩類 30 醫(yī)學(xué)交流課件 內(nèi)源性抗原 endogenousantigen 細(xì)胞內(nèi)合成的抗原 由病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白 腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原 細(xì)胞內(nèi)的自身成分等 主要被CD8 T識別 病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的生活周期 31 醫(yī)學(xué)交流課件 外源性抗原 exogenousantigen APC之外的抗原 被吞噬的細(xì)菌 細(xì)胞 蛋白質(zhì)抗原等 主要由CD4 T識別 細(xì)菌 偽足 溶酶體 吞噬體 吞噬溶酶體 MHCII 肽 MHCII 降解的成分 32 醫(yī)學(xué)交流課件 第二節(jié)抗原的提呈和處理 抗原加工處理的主要途徑 經(jīng)典的抗原提呈途徑 MHCI類分子途徑 內(nèi)源性抗原提呈途徑MHCII類分子途徑 外源性抗原提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑 MHC分子對抗原的交叉提呈 脂類抗原CD1分子提呈途徑 33 醫(yī)學(xué)交流課件 Majorstepsinantigenprocessingandpresentation 抗原攝取 抗原加工處理 抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn) MHC分子的合成 MHC分子的組裝 MHC 肽復(fù)合物的形成 MHC分子轉(zhuǎn)運(yùn) MHC 抗原肽復(fù)合物的轉(zhuǎn)運(yùn)及提呈 34 醫(yī)學(xué)交流課件 一 MHCI類分子途徑 抗原類別 內(nèi)源性抗原 如病毒 胞內(nèi)菌或腫瘤 APC類型 內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生細(xì)胞 即所有有核細(xì)胞 提呈對象 CD8 CTL 應(yīng)答類型 細(xì)胞免疫 抗原結(jié)合溝槽 35 醫(yī)學(xué)交流課件 蛋白酶復(fù)合體 20S 內(nèi)源性抗原在胞漿中由蛋白酶體降解為6 30aa的抗原肽 內(nèi)源性抗原 蛋白酶體 肽段 1 內(nèi)源性抗原的加工 處理及轉(zhuǎn)運(yùn) 36 醫(yī)學(xué)交流課件 胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與新合成的MHCI類分子被阻隔于不同的區(qū)域 以防止發(fā)生錯誤結(jié)合 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) ER 胞漿 1 內(nèi)源性抗原的加工 處理及轉(zhuǎn)運(yùn) 37 醫(yī)學(xué)交流課件 1 內(nèi)源性抗原的加工 處理及轉(zhuǎn)運(yùn) 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物 TAP 選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)8 12個aa殘基的肽 形成TAP1 2異二聚體 6次跨膜形成孔道 以ATP依賴的方式進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運(yùn) 胞漿 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔 肽長度 8 12aa效率 2000個肽 分鐘 38 醫(yī)學(xué)交流課件 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體 TAP1 2 1 內(nèi)源性抗原的加工 處理及轉(zhuǎn)運(yùn) 39 醫(yī)學(xué)交流課件 地點(diǎn) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝 在伴侶蛋白的協(xié)助下折疊形成 2m異二聚體 結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔道的內(nèi)側(cè)口 2 MHCI分子的合成與組裝 抗原結(jié)合溝槽 40 醫(yī)學(xué)交流課件 MHCI分子的合成與組裝 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 伴侶蛋白首先與 鏈結(jié)合 直至 2m被運(yùn)載到此處 2m結(jié)合后穩(wěn)定MHCI分子結(jié)構(gòu) 肽段與MHC形成復(fù)合物 41 醫(yī)學(xué)交流課件 胞漿抗原肽被荷載至MHCI分子抗原結(jié)合槽中 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 3 肽 MHCI復(fù)合物的形成與多肽的提呈 運(yùn)送至細(xì)胞表面供CD8 T識別 42 醫(yī)學(xué)交流課件 3 肽 MHCI復(fù)合物的形成與多肽的提呈 地點(diǎn) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝 MHCI與抗原肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TAP1 2孔道內(nèi)側(cè)口與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合 肽 MHCI復(fù)合物的形成 肽 MHCI復(fù)合物的提呈 轉(zhuǎn)運(yùn)器 高爾基體提呈對象 CD8 T細(xì)胞 43 醫(yī)學(xué)交流課件 44 醫(yī)學(xué)交流課件 1抗原 1 抗原的攝取已經(jīng)存在于細(xì)胞中 2 加工處理胞質(zhì)蛋白酶體 3 抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)TAP1 2 MHCI類分子途徑 summary 2MHCI類分子 1 MHCI的合成ER 2 MHCI的組裝ER 3MHCI 肽復(fù)合物形成與提呈MHCI 肽復(fù)合物形成ERMHCI 肽復(fù)合物提呈經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面 45 醫(yī)學(xué)交流課件 MHCClassIpathway 46 醫(yī)學(xué)交流課件 二 MHCII類分子途徑 抗原類別 外源性抗原 如胞外菌 APC類型 專職APC 提呈對象 CD4 Th 應(yīng)答類型 體液免疫 抗原結(jié)合槽 47 醫(yī)學(xué)交流課件 Y Pinocytosis Phagocytosis MembraneIgreceptormediateduptake 外源性抗原的攝取途徑 Complementreceptormediatedphagocytosis Fcreceptormediatedphagocytosis 通過上述攝入方式將外源性抗原導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行加工處理 48 醫(yī)學(xué)交流課件 1 外源性抗原的加工 處理 地點(diǎn) 細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)體和溶酶體是外源性抗原加工處理的主要場所 內(nèi)體 抗原被攝取后在胞內(nèi)形成的膜性細(xì)胞器 內(nèi)體形成酸性環(huán)境 內(nèi)體膜上的蛋白酶將抗原降解為肽段 隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或與之融合 在溶酶體中抗原被降解為適合MHCII類分子結(jié)合的10 30aa短肽 49 醫(yī)學(xué)交流課件 外源性抗原的加工 處理 產(chǎn)生約10 30AA的肽段 內(nèi)體中的抗原肽 50 醫(yī)學(xué)交流課件 地點(diǎn) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝 首先形成 異二聚體 2 MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn) 與Ii鏈結(jié)合 Ii 3九聚體 Ii鏈 Ia分子相關(guān)恒定鏈 Ia associatedinvariantchain Ii 51 醫(yī)學(xué)交流課件 2 MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn) 地點(diǎn) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) Ii鏈的作用促進(jìn) 鏈組裝及二聚體形成 阻止MHCII與其他內(nèi)源性多肽結(jié)合 促進(jìn)MHCII在胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 52 醫(yī)學(xué)交流課件 2 MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn) 運(yùn)送地點(diǎn) 細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)方式 高爾基體形成結(jié)構(gòu) MIIC MHCII類分子腔室 Ii鏈降解為CLIP 結(jié)合于MHCII的抗原結(jié)合溝槽 MHCII類分子相關(guān)的恒定鏈多肽 CLIP 53 醫(yī)學(xué)交流課件 MHC HLA DM催化CLIP的解離 3 肽 MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈 54 醫(yī)學(xué)交流課件 細(xì)胞表面 Ii 3中的Ii鏈引導(dǎo)MHCII分子進(jìn)入內(nèi)體形成MIIC MHC中Ii鏈降解為CLIP阻止自身肽結(jié)合于MHCII分子 MHC與抗原轉(zhuǎn)運(yùn)泡融合形成MHCII 肽復(fù)合物 55 醫(yī)學(xué)交流課件 3 肽 MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈 地點(diǎn) 細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體組裝 HLA DM催化CLIP解離 荷載抗原的內(nèi)體與MIIC融合 MHCII分子與抗原肽形成復(fù)合物 肽 MHCII復(fù)合物的提呈 轉(zhuǎn)運(yùn)器 內(nèi)體提呈對象 CD4 T細(xì)胞 肽 MHCII復(fù)合物的形成 56 醫(yī)學(xué)交流課件 3 肽 MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈 57 醫(yī)學(xué)交流課件 58 醫(yī)學(xué)交流課件 1 抗原 1 抗原的攝取來自于細(xì)胞外 2 加工處理胞質(zhì)溶酶體和內(nèi)體 3 抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)體和溶酶體 MHCII類分子途徑 summary 2 MHCII類分子 1 MHCII的合成ER 2 MHCII的組裝經(jīng)高爾基體到MIIC 3 MHCII 肽復(fù)合物形成與提呈MHCII 肽復(fù)合物形成內(nèi)體和溶酶體MIICMHCII 肽復(fù)合物提