Graves眼病診治新進展

Graves眼病診治新進展,第一軍醫(yī)大學 南方醫(yī)院內(nèi)分泌科 沈潔,前言,甲亢是常見病、多發(fā)病，而甲亢性突眼是Graves病特殊表現(xiàn)，其發(fā)病率大于Graves病患者的50%，在診斷和治療上缺乏正規(guī)的方法。本講座從Graves眼病的定義、發(fā)病機制、主要臨床表現(xiàn)、分類分級、診斷、治療、預防等方面，結合最新進展，全面系統(tǒng)的介紹Graves 眼病的診治現(xiàn)狀。,一、定義,Graves眼?。℅raves ophthalmopathy，GO），是一種危及視力且損傷外貌，并呈進行性發(fā)展的一種自身免疫性疾病?？砂l(fā)生在甲亢癥狀的同時、之前或之后，甚至甲亢緩解后，少數(shù)僅有眼部表現(xiàn)而無癥狀，稱為眼型Graves病。,定義,GO是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特異性組織學變化是淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，糖胺多糖堆集，眼外肌腫脹、球后脂肪細胞增加（炎性活動期），后期結締組織增生并發(fā)生纖維化（靜止期）。,二、發(fā)病機制,Graves眼病的病因尚不十分清楚。目前認為Graves眼病是一種自身免疫性疾病，亦是多病因性疾病，受遺傳和環(huán)境因素的影響。近年來的研究有以下幾方面進展：,（一）自身免疫因素1、垂體致突眼物質(zhì)：垂體可能產(chǎn)生一種致突眼物質(zhì)（EPS），提取后可使動物的眼球突出。進一步的研究認為EPS是正常TSH的一個組成部分，由TSH水解過來，喪失了TSH的生物活性。但有致突眼作用。但檢測Graves眼病患者TSH并不高，且突眼亦可發(fā)生于全垂體摘除術后。,發(fā)病機制,發(fā)病機制,2、眼肌周圍的成纖維細胞、眼球后脂肪組織的脂肪細胞和成纖維細胞的細胞膜上有促甲狀腺激素受體（TSH-R）。T細胞作用與上述有TSH-R的細胞，分泌細胞因子，刺激這些細胞增生，分泌氨基葡聚糖（GAG）和表達主要組織相容性復合物抗原。3、有人發(fā)現(xiàn)一種細胞毒抗體，能夠?qū)ξ挥诩谞钕偌毎ず脱奂〖毎け砻婵乖l(fā)生反應，提示甲狀腺組織和球后組織可能存在共同抗原決定簇；還有發(fā)現(xiàn)浸潤性突眼病人存在針對眶后抗原的致敏T細胞。,發(fā)病機制,（二）遺傳因素 流行病學研究發(fā)現(xiàn)浸潤性突眼的發(fā)病存在一定的家庭聚集傾向，提示浸潤性突眼的發(fā)病可能與遺傳因素有關。（三）環(huán)境因素Hagg等發(fā)現(xiàn)GO患者中吸煙者達83%，而對照組僅31%，無突眼Graves病為40%，說明吸煙等外界因素也可能與GO發(fā)病有關。,二、臨床表現(xiàn)：,（1）畏光流淚，眼異物感、疼痛。（2）突眼度在1620mm，重癥30mm，雙眼突出度常相差23mm，也可單眼外突。（3）眼瞼浮腫或肥厚，結膜充血水腫，重者球結膜膨出，眼阜水腫。,臨床表現(xiàn),（4）眼肌受累后，眼球活動受限或固定，視野縮小、復視、極少數(shù)可發(fā)生眼球不全脫位（Globe subluxtation）。（5）眼閉合不全時，可發(fā)生角膜炎，潰瘍、穿孔、全眼球炎或視神經(jīng)萎縮，均使視力下降，甚至失明。,眼瞼浮腫或肥厚，結膜充血水腫,眼裂增寬，眼球露白,嚴重的惡性突眼,甲亢性突眼常伴有脛前粘液性水腫,臨床表現(xiàn),Graves眼病幾個特殊眼征。（1）眼瞼后縮、上瞼向下動作遲緩（Von Graefe征） （2）當眼球突出明顯時，上瞼緣不能復蓋角膜，暴露角膜上緣的結膜鞏膜?；颊叱尸F(xiàn)出受驚凝視的表情，稱作Darymple征。（3）眼瞼吹氣樣浮腫（Enoth氏征）,臨床表現(xiàn),（4）當眼瞼閉合時有顫動，稱眼瞼震顫（Rosenbach氏征） （5）瞬目反射減少（Stellwag氏征）（6）眼肌麻痹（Ballet氏征）,上視不能皺額,眼球外突,三、分類分級,Graves眼病分為非浸潤性突眼（良性突眼）和浸潤性突眼（惡性突眼）werner等1969年制定了GO NOSPECS 6級診斷及分級標準，Graves眼病分6級，分級如表1所示。,分類分級,表1 Graves眼病的分級 分級 定義0無癥狀和體征1僅有體征，無癥狀2 軟組織受累3 眼球突出4 眼外肌受累5角膜受累6 視神經(jīng)受累,分類分級,第1級為非浸潤性突眼，又稱良性突眼或單純性突眼，大多數(shù)Graves眼病屬此種。病人無癥狀，僅有眼裂增寬、凝視上瞼攣縮、向下看時上瞼的下垂落后于眼球、看近物時兩眼內(nèi)側聚合不良及向上看時前額皮膚不能皺起等眼征。突眼不明顯，突眼度不超過18mm。甲亢控制后，眼征逐漸恢復。,分類分級,第2-6級為浸潤性突眼，又稱惡性突眼，約占5%-10%，多為男性病人，癥狀明顯。由于球后軟組織水腫、浸潤，病人可有眼內(nèi)異物感、畏光、流淚、結膜流血和水腫及眼瞼肥厚。突眼明顯，突眼度19mm以上，兩眼突眼程度常不等，也可僅單眼突。眼外肌受累繼發(fā)細菌感染，嚴重時可有角膜混濁、壞死、穿孔和失明。視神經(jīng)受累可造成視神經(jīng)萎縮、視力下降和失明。,四、診斷：,（一）、GO的診斷 首先要確定病人是否有自身免疫性疾病，測定血清T3、T4、TSH和抗甲狀腺球蛋白（thyroglobulin）抗體，抗甲狀腺微粒體（microsome）抗體或抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase）抗體，以及TSH受體抗體，可以觀察甲狀腺功能是否異常，是否有自身免疫性甲狀腺疾病的跡象。 然后要觀察病人是否有典型的GO臨床表現(xiàn)，如突眼、眼裂增大，上眼瞼攣縮，少數(shù)有復視，甚至上瞼下垂。惡性突眼除突眼外還伴有疼痛、流淚。,診 斷,（二）、活動性GO的判斷： 診斷一旦成立，判斷屬早期炎性活動期或晚期靜止期很關鍵。 1、臨床活動性評分（CAS） 1997年Mouritis再次用其此標準觀察CAS觀察了GO患者對治療的反應，結果顯示，CAS能有效地預測免疫抑制劑對GO的療效，GO活動性是治療成功的關鍵。,診 斷,評分標準：（1）眼球或球后疼痛或壓迫感；（2）眼球左右上下運動感疼痛；（3）眼瞼充血；（4）眼結膜彌漫充血；（5）球結膜水腫；（6）眼阜水腫；（7）眼瞼水腫；（8）眼突出度：在1-3個月內(nèi)增加2mm;（9）在1-3個月內(nèi)視力表敏感度下降1行以上；（10）1-3個月內(nèi)眼球運動在任何方向下降5。 以上每小點1分共10分，評分愈高則活動性愈大。,診 斷,2 GAG測定 當GO處于炎性活躍期時，由于自身免疫反應使大量淋巴細胞浸潤，致敏的T淋巴細胞釋放細胞因子等作用于成纖維細胞，使其增殖并產(chǎn)生大量GAGs沉積于眼部，造成眼部出現(xiàn)各種癥狀。3、血清甲狀腺刺激抗體（TSAb）：TSAb 是Graves病的主要致病因子，與甲狀腺細胞膜上TSHR結合后，通過不同信號傳導途徑調(diào)節(jié)甲狀腺細胞生長、分化和激素的合成與分泌。在伴發(fā)GO患者中TSAb陽性率較不伴眼病患者高，嚴重的GO患者常有高滴度的TSAb。,診 斷,4、A型超聲的應用 A型超聲顯示炎性活動期其眼外肌回聲波峰降低（40%）； 靜止期回聲波峰升高（40%）； 5、CT的應用 GO患者眼球運動受限，突眼、復視等都與眼外肌腫脹密切相關。CT掃描4個基本特征是眼球突出、眼外肌腫脹、視神經(jīng)增粗、眶隔前移。,診 斷,6、磁共振成像（MRI）的應用 MRI將T1加權顯像（T1 W）和短反轉(zhuǎn)時間反轉(zhuǎn)恢復序列（STLR）技術相結合，可以控制眼眶內(nèi)脂肪對圖像的影響，進而觀察由于炎癥所引起的眼肌與脂肪本身的變化，準確地顯示正常及病變組織的結構。其信號強度與組織內(nèi)含水量有關，因而可用來評估球后組織炎癥活動程度。此外尚具有多平面成像，無電離輻射等性，極其適用于眼科病變的診斷與研究。,診 斷,7、In pentetreotide（InDTPA-D Phe）顯像法 生長抑素受體主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和淋巴細胞中，在GO早期，即炎性活動期，球后組織有大量淋巴細胞浸潤。In-pentetreotide是放射性核素標記的生長抑素類似物，能與淋巴細胞等表面的生長抑素受體結合，敏感地顯示生長抑素受體陽性區(qū)。,五、治療,1、治療前的評估 GO的嚴重性和活動性并不平行，但在決定治療時兩者都很重要。 如果眼病不嚴重，即使顯示一定的活動性，也不需要治療； 如果眼病嚴重，評估活動性則很重要，活動性眼病，內(nèi)科治療有效，特別是糖皮質(zhì)激素和（或）球后放療； 非活動性眼病，則適合外科治療（眼眶減壓或復原術）。,治 療,2 非嚴重Graves眼病的處理 輕度眼病一般無需特殊治療，簡單的局部支持療法通常足以緩解癥狀。平時可戴黑色或茶色眼鏡，以減輕強光對眼的刺激；睡眠時采取頭高腳低位并服用利尿劑以減輕眼部水腫；用人工淚液（1%甲基纖維素點眼劑或素高捷高眼劑）點眼，以防止眼睛干燥、異特感；對眼瞼攣縮、眼裂增大者給予5%10%胍乙啶或1%心得安點眼劑點眼；對閉合困難者用膠布牽拉上、下眼瞼使之閉和；佩帶棱鏡可減輕復視；,治 療,3 、嚴重Graves眼病的處理 （1） 糖皮質(zhì)激素：仍是Graves眼病的基礎治療手段，對軟組織炎性改變和視神經(jīng)受累非常有效，而對眼外肌功能失調(diào)、尤其是突眼效果較差。有口服、局部（球后或結膜下）和靜脈注射3種途徑。一般口服糖皮質(zhì)激素劑量大且療程長（36個月），減量或停藥時復發(fā)率高。 （2） 球后放射治療；仍是主要的治療方法，不但對軟組織炎性改變及新近出現(xiàn)的眼外肌受累特別有效，而且對視神經(jīng)受累有效，但對突眼和眼球運動障礙效果較差。,治 療,（3）球后放療與糖皮質(zhì)激素合用：前瞻性研究8發(fā)現(xiàn)球后放療與口服大劑量糖皮質(zhì)激素合用比兩者單獨應用療效好，糖皮質(zhì)激素可防止放療后眼部癥狀的短暫加劇，放療可減少停用糖皮質(zhì)激素后眼病復發(fā)。因此，對于嚴重眼病，如果保守治療，應選擇這種聯(lián)合療法。（4） 復原手術：在藥物治療一段時間，通常1年以上，已沒有炎癥表現(xiàn)，但仍有明顯突眼、復視、上瞼攣縮或明顯眼袋的，可采取手術治療，包括：眼眶減壓術、眼肌手術、眼瞼手術、美容手術等。,接受直線加速器球后照射聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者,治 療,（5）免疫抑制劑 由于發(fā)病機制可能與T細胞有關，因此能抑制T細胞的藥物就能達到治療效果。 包括環(huán)孢霉素A 、中成藥物雷公藤多甙等。（6）血漿置換：少數(shù)病例已獲成功，但副作用相對常見，且復發(fā)需要進一步的血漿置換，故可作為嚴重Graves眼病，其他治療均失敗時“絕望的”治療。,治 療,研究中的新方法1、生長抑素類似物：也可用于治療Graves眼病10，優(yōu)點是沒有上述的副作用。2、靜脈注射免疫球蛋白：有研究顯示11療效與球后放療及口服糖皮質(zhì)激素無差別，但尚需進一步證實，同時必須警惕血漿制品潛在危險及經(jīng)濟負擔。3、其他：偶有溴隱亭12、針灸等有效的報道。,眼球固定露白，復視,治療后局部癥狀明顯改善,六、影響療效及預后的因素：,（1）臨床分級對療效的影響：疾病的嚴重程度是影響療效及預后的非常重要的因素。（2）從眼病癥狀的出現(xiàn)到放射治療開始之間的時間長短對于