AKI新型生物標(biāo)記物

急性腎損傷新型生物標(biāo)記物,2017-08-08,AKI定義,急性腎損傷（acute renal injury，AKI）是一種常見的致死性腎病，是急性腎衰竭概念的擴(kuò)張和疾病早期的延伸，多種原因如缺血、腎毒性藥物、放射性藥物及細(xì)菌內(nèi)毒素等均可誘發(fā)急性腎損傷的發(fā)生。AKIN（acute renal injury network，AKIN）將AKI定義為：病程在3個(gè)月以內(nèi)，包括血、尿、組織學(xué)及影像學(xué)檢查所見的腎臟結(jié)構(gòu)與功能的異常。,發(fā)生率逐年上升 院內(nèi) 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%)死亡率高 ICU透析病人 50%預(yù)后不佳 25% ICU透析病人即使存活 3年內(nèi)進(jìn)展至ESRD,AKI流行病學(xué),重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率,Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011,AKI診斷標(biāo)準(zhǔn),2004年提出RIFLE分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn),Risk,Injury,Failure,Loss,ESRD,基于SCr的標(biāo)準(zhǔn),基于尿量的標(biāo)準(zhǔn),1期,2期,3期,2007年AKIN對(duì)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡(jiǎn)化,AKI治療現(xiàn)狀,目前主要是對(duì)癥支持治療RRT并未使死亡率下降多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效的藥物臨床試驗(yàn)無效診斷延誤，干預(yù)時(shí)機(jī)過晚需要更敏感的指標(biāo)，更及時(shí)的治療。,肌酐只是腎臟功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)而不是腎損傷的指標(biāo)小管有分泌，造成GFR高估現(xiàn)象與肌肉含量、年齡、性別、藥物因素、脫水狀態(tài)等密切相關(guān)肌酐濃度在腎臟功能損失50%以上時(shí)才可發(fā)生改變腎損傷開始到明確診斷，有一定延遲，直接導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)的喪失,血清肌酐診斷AKI的局限性,生物標(biāo)志物: AMI vs AKI,急性心肌梗塞經(jīng)早期積極治療，死亡率下降超過50%；急性腎損傷經(jīng)支持治療，死亡率仍居高不下。尋找“腎肌鈣蛋白”！,具有高度組織特異性可識(shí)別腎臟損傷的病因?qū)W與腎穿刺活檢的組織學(xué)結(jié)果相一致具有位點(diǎn)特異性，可檢測(cè)小管不同部位的損傷敏感性高為無創(chuàng)性檢查簡(jiǎn)便、高效、準(zhǔn)確可靠、價(jià)格低廉,理想AKI生物標(biāo)記物,AKI新型生物標(biāo)志物,Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):246-55,AKI生物標(biāo)志物及其反映損傷部位,中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL),中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)，又名脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（lipocalin-2，Lcn-2）、蛋白酶-3（proteinase-3）或噬鐵蛋白（siderocalin）。是人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一員。由Kjeldsen等在1993年研究基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）時(shí)發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)于中性粒細(xì)胞，正常腎、結(jié)腸、肺上皮細(xì)胞低豐度表達(dá)。,中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL),結(jié)合在明膠酶上的25KD管狀多肽缺血性腎損傷早期表達(dá)水平上調(diào)最高的基因，蛋白水平也明顯上調(diào)與含鐵細(xì)胞共同參與含鐵物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)腎臟損傷后細(xì)胞增殖，抑制凋亡炎癥、缺血、感染、燒傷、外科手術(shù)等都能誘導(dǎo)NGAL表達(dá)上調(diào)。參考范圍 EDTA血漿：37-180ng/ml；尿液：0.9-100ng/ml,尿液NGAL鑒別AKI與其他疾病,尿液NGAL可有效區(qū)分AKI與腎前性氮質(zhì)血癥及CKD，以130 g/g creatinine為cutoff值，敏感性為90%，特異性99.5%,Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19,血尿NGAL水平與AKI分期,Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-80,體外循環(huán)后不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血、尿NGAL水平，與AKI分期高度相關(guān),尿液NGAL敏感性和預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu),Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25(3):582-588,IL-18,屬促炎癥因子，在近曲小管裂解產(chǎn)生缺血性腎損傷后Caspase-1在小管細(xì)胞表達(dá)增加，Caspase-1促進(jìn)IL-18生成，IL-18促進(jìn)凋亡加重缺血性腎損害IL-18基因knockout小鼠腎損害減輕；對(duì)AKI動(dòng)物模型針對(duì)IL-18靶向治療可減輕腎損傷缺血性AKI組織學(xué)病理及肌酐升高前尿液IL-8水平即明顯升高,尿液IL-18鑒別AKI與其它疾病,尿液IL-18在ATN和腎前性氮質(zhì)血癥及其他腎臟疾病中有顯著差異,Am J Kidney Dis，2004，43( 3) : 405,IL-18與NGAL對(duì)AKI預(yù)測(cè)價(jià)值的比較,J Am Soc Nephrol，2011，22 ( 9 ) :1748-1757,尿液IL-18早期診斷AKI,332例入住ICU的ARDS或ALI患者，在根據(jù)sCr水平確診AKI之前尿IL-18即明顯增高。,J Am Soc Nephrol，2005，16: 3046,腎損傷分子-1(KIM-1),是一種I型跨膜糖蛋白表達(dá)于近曲小管S3段腎損傷的信號(hào)分子，參與腎小管再生，吞噬凋亡細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。正常腎組織幾乎不表達(dá)。缺血損傷后早期表達(dá)增加，12h后尿液中可檢測(cè)到胞外段明顯升高,腎損傷分子-1(KIM-1),有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，人KIM-1 蛋白在缺血性腎損傷12 h 后即可在尿中檢測(cè)到，且因缺血而致AKI 的患者其KIM-1 值的升高程度遠(yuǎn)高于其他原因所致AKI。同時(shí)，在順鉑誘導(dǎo)的腎毒性試驗(yàn)中，尿KIM-1 能在給藥1 -2 d 后即高度表達(dá)，而Scr 卻無明顯變化。綜合多項(xiàng)研究，KIM 在缺血性或腎毒性 AKI 具有一定的優(yōu)勢(shì)，可以輔助體外循環(huán)術(shù)后 2-12h AKI 的早期診斷，但 KIM-1 的潛在的診斷及預(yù)后價(jià)值仍有待大量的隊(duì)列研究及臨床驗(yàn)證。,Clin J Am Soc Nephrol.2013 Jul 3;8(7): 10791088.,Am J Physiol Renal Physiol296: F669F679, 2009,FABP是廣泛存在于脂肪代謝活躍的各種組織的一種小分子蛋白質(zhì)。分子量14Kd。腎臟中有兩種類型，肝臟型（L-FABP）和心臟型（H-FABP），分別表達(dá)于近端及遠(yuǎn)端腎小管。與游離脂肪酸和腎缺血小管缺氧氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物結(jié)合從尿液排出缺血性腎損傷后4h明顯升高,肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP),肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP),尿 L-FABP可于心臟術(shù)后早期開始升高，可作為較為敏感且特異的心臟術(shù)后預(yù)測(cè)AKI早期發(fā)生的生物標(biāo)志物。對(duì)109例心臟術(shù)后患者觀察發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP 在術(shù)后 0h、2h皆較基線升高，且早于血肌酐。以673.09ng/mg為臨界值，尿L-FABP 對(duì)AKI早期預(yù)測(cè)的敏感度、特異度分別為80.8%、74.7%，與尿 NGAL聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷效能。,Biomarkers. 2013. 18(1): 95-101.,胱抑素C（cystatin C）,13Kd的半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成員由“管家基因”表達(dá)，所有有核細(xì)胞內(nèi)以恒定速率產(chǎn)生99%腎小球?yàn)V過，而無小管分泌全部由近端小管重吸收和代謝受體重、年齡、種族等影響較小,CysC對(duì)GFR的評(píng)估優(yōu)于sCr,對(duì)20篇文獻(xiàn)做的meta分析顯示，估算GFR，CysC的AUC為0.95，sCr的AUC為0.91，P=0.003,Am J Kidney Dis. 2011. 58(3): 356-65.,血CysC對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo),血清CysC在AKI的預(yù)測(cè)上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)尿BUN（AUC0.674）、血Cr（AUC0.526）、血鈉（AUC0.687），AUC=0.975,Clin. Nephrol 2005;64:4146,CysC水平與AKI分期的關(guān)系,Crit Care. 2010. 14(3): R85.,AKI早期生物標(biāo)記物比較,應(yīng)用一組生物標(biāo)記物早期診斷AKI,采用一組生物標(biāo)記物可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AKI發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、病因、臨床后果、預(yù)后及對(duì)治療的反應(yīng),AKI生物標(biāo)志物對(duì)臨床指導(dǎo)作用,早期診斷區(qū)分損傷部位和程度鑒別病因判斷預(yù)后監(jiān)測(cè)治療反應(yīng),Semin Nephrol 2007;27:637-651 Contrib Nephrol 2008;160:1-16,AKI高危人群,尿液生物標(biāo)志物檢測(cè),正 常,升 高,顯著升高,無AKI,常規(guī)治療,高危AKI,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功尿量，維持容量平衡，避免使用造影劑及腎毒性藥物，可考慮早期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑、生長(zhǎng)因子、抗氧化劑等促進(jìn)修復(fù),高危AKI透析及死亡風(fēng)險(xiǎn)高,同生物標(biāo)志物升高處理原則，存在液體負(fù)荷時(shí)應(yīng)盡早開始RRT,應(yīng)用腎臟生物標(biāo)記物面臨的挑戰(zhàn),納入多種病因不同階段的AKI患者會(huì)使樣本異質(zhì)性增加，