急重癥患者的抗生素選擇凌

急重癥患者的抗生素選擇,院內(nèi)感染常見的致病菌Richards MJ et al. Crit Care Med 1999; 887-892.,1. 銅綠假單胞菌 2. 金黃色葡萄球菌 3. 腸桿菌屬 4. 肺炎克雷伯菌 5. 不動桿菌屬,當前面臨的嚴峻問題是，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等細菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶特別是超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）及腸桿菌屬細菌產(chǎn)AmpC酶（頭孢菌素酶），造成對常用抗菌藥產(chǎn)生多重耐藥（MDR）的結(jié)果。,背 景,據(jù)國內(nèi)多方面報道，近年來細菌產(chǎn)ESBL的發(fā)生率上升迅速。目前國內(nèi)大腸埃希菌的ESBL產(chǎn)生率為10.646.8，肺炎克雷伯菌的產(chǎn)ESBL發(fā)生率為1437，1999年分離自上海華山醫(yī)院的肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL高達51。上述數(shù)據(jù)高于多數(shù)歐美國家。,常 見 抗 生 素,頭孢菌素類抗生素 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉烯類抗生素 喹諾酮類抗菌藥,各類抗菌藥物的適應證和注意事項見打印版,常 見 抗 生 素,青霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素 氯霉素,林可霉素和克林霉素磷霉素 甲硝唑和替硝唑 磺胺類藥 萬古霉素和去甲萬古霉素,各類抗菌藥物的適應證和注意事項見打印版,頭孢菌素類抗生素, 頭孢菌素類抗生素 ,第一代頭孢菌素 G+ G- 腎毒性 第二代頭孢菌素 G+ G- 腎毒性 第三代頭孢菌素 G+ G- 腎毒性 第四代頭孢菌素 G+ G- * 腎毒性 , 頭孢菌素類抗生素 ,第一代頭孢菌素 (口服劑)頭孢拉定、頭孢氨芐和頭孢羥氨芐 等 （注射劑)頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢拉定等 G+ G- 腎毒性 ,第二代頭孢菌素 (口服劑)頭孢克洛、頭孢呋辛酯和頭孢丙 烯等 , (注射劑)頭孢呋辛、頭孢替安等 G+ ； G- ；腎毒性 , 頭孢菌素類抗生素 , 頭孢菌素類抗生素 ,第三代頭孢菌素(口服劑)頭孢克肟和頭孢泊肟酯等(注射劑)頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他 啶、頭孢哌酮等 G+ ； G- ；腎毒性 , 頭孢菌素類抗生素 ,第四代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅 對腸桿菌科細菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強。G+ ； G- * ；腎毒性 , 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑 , 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑 ,目前臨床應用者有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林三唑巴坦。G+ ； G- ；腎毒性 ,細 菌 耐 藥 滅活酶的產(chǎn)生,一個臨床醫(yī)師無法回避的問題,質(zhì)粒介導的超廣譜內(nèi)酰胺(ESBLs) 染色體介導的I型酶(AmpC酶) 質(zhì)粒介導的AmpC酶(SSBL),高度耐藥細菌所產(chǎn)主要-內(nèi)酰胺酶,在我國產(chǎn)ESBL呈上升趨勢32個醫(yī)院/1994-2001年根據(jù)全國性革蘭陰性菌的耐藥性監(jiān)測（NPRS）大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBLs百分率,避免用：青霉素、頭孢菌素和氨曲南可以用：碳青酶烯類抗生素-內(nèi)酰胺/酶抑制劑頭霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素,對于產(chǎn)ESBLs菌的治療原則,避免用：青霉素、13代頭孢菌素和氨曲南、頭霉素類、 -內(nèi)酰胺/酶抑制劑可以用：碳青酶烯類抗生素第4代頭孢菌素,對于產(chǎn)AmpC菌的治療原則,ESBLs與高產(chǎn)AmpC的菌株耐藥,ESBLs 高產(chǎn)AmpC 耐藥譜 多重 多重 三代頭孢 耐藥 耐藥 四代頭孢 部分敏感 敏感 棒酸 敏感 不敏感哌酮/舒巴坦 多敏感 耐藥哌拉西林/他唑巴坦 多敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感 敏感,超級內(nèi)酰胺酶耐藥(SSBL) Super Spectrum Beta Lactamases,高產(chǎn)AmpC酶ESBLs位于同一細菌或細菌質(zhì)粒,SSBL-24株陰溝腸桿菌的耐藥情況,酶型 株數(shù) 三嗪 他啶 吡肟 亞胺培南AmpC+ 14 14 14 0 0ESBL+ 4 4 2 4 0AmpC+ESBL+ 5 5 5 2 0From PUMC hospital,體外敏感的頭孢菌素能否用于治療產(chǎn)ESBLs細菌感染？,2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實驗室分離到的產(chǎn)ESBLs的細菌，即使體外試驗對頭孢菌素（包括四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須報告耐藥。,第三代和第四代頭孢菌素,即使體外試驗“敏感”，頭孢菌素對肺炎克雷伯菌仍然可能無效。許多實驗室不能檢測產(chǎn)生ESBL的肺炎克雷伯菌。應用第三代和第四代頭孢菌素治療產(chǎn)生ESBL的致病菌，臨床療效不佳。,產(chǎn)生ESBL致病菌的治療預后, 碳青霉烯類抗生素 ,1.碳青霉烯簡介 2.碳青霉烯新進展 3.第二代碳青霉烯對比,一. 碳青霉烯類簡介,（注射劑）亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆和厄他培南。對各種G+球菌、G-桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強大抗菌活性，對多數(shù)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。 G+ * ；G- ；腎毒性 ,二.碳青霉烯新進展,碳青霉烯類的研發(fā)歷程,噻烯霉素 (1970) (洋蘭鏈霉菌)亞胺培南 (N-亞胺甲基) (1977) 1988上市美羅培南 (1984) 1997上市厄他培南 (1989) 2002上市,碳青霉烯類藥物的分類,碳青霉烯類的化學結(jié)構(gòu),美羅培南,1b-甲基延緩腎臟水解,反式羥乙基-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性,苯甲酸酯改變分子的整體電荷狀態(tài)，使其具有高蛋白結(jié)合率，延長半衰期,厄他培南,三.第二類碳青霉烯對比,亞胺培南 vs 美羅培南 Similar but different !,亞胺培南 vs 美羅培南(抗菌譜）,革蘭陽性菌 革蘭陰性菌 厭氧菌,亞胺培南,美羅培南,相似,相似,MIC低于美羅培南 MIC略高于美羅培南 糞腸球菌敏感 不動桿菌例外,MIC高于亞胺培南 MIC略低于亞胺培南 糞腸球菌不敏感 不動桿菌卻相反,美羅培南對不動桿菌的MIC90是亞胺培南的2-4倍,不動桿菌是ICU病人，尤其是用呼吸機的患者的重要致病菌,碳青霉烯耐綠膿的主要機制 Resistance mechanisms to carbapenems,亞胺培南 vs 美羅培南(耐藥機制）,Loss of porin （蛋白孔道的丟失） D2Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM 亞胺培南,美羅培南,耐藥機制: 假單胞菌 和外排泵,外排泵系統(tǒng)(Mex B),亞胺培南和美羅培南在此進入,美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出,外排泵系統(tǒng)排出通道(OprM),外膜,連接體脂蛋白(Mex A),細胞質(zhì)膜,膜孔蛋白,外周胞質(zhì),亞胺培南僅選擇OprD缺失菌株僅選擇對碳青霉烯類抗生素耐藥的菌株,美羅培南選擇OprD缺失菌株和表達ABM外排泵的菌株ABM: 多重耐藥表型,增加2-64倍 青霉烯頭孢烯美羅培南氟喹諾酮四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯氯霉素甲氧芐啶/磺胺甲異惡唑利福平褐霉素酸,在患者中也觀察到這一現(xiàn)象,底物譜,體外研究：細菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥選擇,亞胺培南 vs 美羅培南（療效）同其他藥物相比，泰能退熱更為迅速,美羅培南,P=0.046,1.83,2.46,亞胺培南/西司他丁鈉鹽,0,1,2,3,退熱天數(shù),殺菌速度不同,一項研究顯示:對于綠膿桿菌,美羅培南雖然最終可以達到和亞胺培南相同的殺菌速度, 但在最初的5小時內(nèi),亞胺培南殺菌速度明顯高于前者.Comparative in vitro killing activity of meropenem versus imipenem against multiresistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa. J Chemother 1995 Jun;7(3):179-83,2004熱病手冊推薦腎功能正常病人劑量 2005 ATS指南建議0.5g/q6h 最大劑量4g/d，或 50mg/kg/d,美羅培南 1g/q8h 相當于3g/d,亞胺培南 vs 美羅培南（劑量）,亞胺培南 0.5g/q6h, 相當于2g/d, 喹諾酮類抗菌藥 , 喹諾酮類抗菌藥 ,氟喹諾酮類，有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。近年來研制的新品種對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性球菌的抗菌作用增強，對衣原體屬、支原體屬、軍團菌等細胞內(nèi)病原或厭氧菌的作用亦有增強，已用于臨床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。,喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐藥機制,發(fā)表的資料證實: 氟喹喏酮類(而不是碳青霉烯類)選擇的銅綠假單胞菌nfxc (mexT) 突變株具備以下特點: (1) MexEF-OprN 外排泵上調(diào) (2) OprD (通透性下降)下調(diào)氟喹喏酮的使用同時導致對氟喹喏酮和碳青霉烯的耐藥,2005 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險因素,先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險因素 最近90d內(nèi)住院2次 居住在護理之家或擴大護理機構(gòu) 家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物） 30d內(nèi)慢性透析治療 家庭傷口護理 家庭成員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療,小 結(jié) （一）,1.在優(yōu)先選用哪種抗生素進行治療時,我們還要考慮到： 控制感染的同時抗菌藥物本身引起細菌選擇產(chǎn)生耐藥性的能力是不同的。,小 結(jié) （二）,2.第三代頭孢菌素容易選擇產(chǎn)生VRE、ESBL和耐藥鮑曼不動桿菌等;3.氟喹諾酮類的廣泛使用容易選擇產(chǎn)生MRSA、耐喹諾酮革蘭陰性菌和耐亞胺培南銅綠假單胞菌;,4.美羅培南可以選擇產(chǎn)生有多重耐藥外排泵的銅綠假單胞菌，不僅誘導產(chǎn)生孔道蛋白缺失,而且還誘導產(chǎn)生外排泵耐藥機制,從而使更多抗菌藥物受到影響。5 使用亞胺培南只誘導銅綠假單胞菌選擇產(chǎn)生孔道蛋白缺失,這只影響銅綠假單胞菌對亞胺培南的敏感性基于這種耐藥性選擇危險,法國、瑞士等多個歐洲國家在醫(yī)療保險用藥目錄中僅保留使用亞胺培南。,小 結(jié) （三）,起始適當治療能夠降低危重患者的病死率如:HAP VAP 血行性感染 重度社區(qū)獲得性肺炎 腦膜炎起始適當治療:對于病原未明的嚴重感染,治療初始就選擇應用廣