溴敵隆與凝血異常

,溴敵隆與凝血異常,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科 邢麗娜,11/3/2017,患者,27歲女性,漢族已婚,無業(yè),河北省正定縣人,服鼠藥10余天,尿血5天入院查體貧血貌,余無明顯異常血常規(guī):WBC3.0*109/L,HB 50g/L,plt 199*109/LPT,PA未測出,APTT97.4s, 上腹部CT示雙腎盂點狀稍高密度,11/3/2017,入院后考慮繼發(fā)性凝血因子缺乏 溴敵隆中毒給予VK1 30mg ivgtt bid治療24小時后復(fù)查凝血常規(guī):PT 19S APTT33S,最早使用的殺鼠劑多為天然植物性殺鼠劑或無機化合物，如紅海蔥、馬錢子、亞砷酸、硫酸鋇、磷化鋅等。1933年第一個有機合成的殺鼠劑甘伏問世1944年，林克等發(fā)現(xiàn)雙香豆素有毒，后來合成第一個抗凝血性殺鼠劑殺鼠靈。在20世紀50年代末期鼠類對這類殺鼠劑就形成了嚴重的抗藥性及交互抗性20世紀70年代中期，英國首先合成了能克服第一代抗凝血性殺鼠劑抗性的藥劑鼠得克，隨之，法國也合成了澳敵隆，稱為第二代抗凝血性殺鼠劑。一些趨鼠劑、誘鼠劑、不育劑也有所研究，但投入實用者不多。,殺鼠劑,湖南省滅鼠劑中毒情況,02年健康報報道：中國每年有約10萬人發(fā)生急性中毒，其中急性鼠藥中毒有5萬7萬人。鼠藥中毒死亡率是多種傳染病的66.7倍。1998年，僅廣西一地就發(fā)生急性鼠藥中毒238起，中毒456人，死亡54人。,全國情況,抗凝血類殺鼠藥 anticoagulant rodenticides,分類 香豆素和茚二酮兩類。特點1.屬慢性殺鼠藥。因攝入劑量和方式不同（少量多次和大劑量一次），毒性發(fā)作和死亡的時間差異較大，一般潛伏期較長，210日。潛伏期較長的易被忽視中毒。2.癥狀以出血為主。體內(nèi)鼠藥含量出現(xiàn)高峰的時間常與中毒癥狀的出現(xiàn)不同步。攝入鼠藥較長時間后，體內(nèi)可能查不出鼠藥。,結(jié)構(gòu)圖,華法令 溴敵隆 warfarin bromadiolone 殺鼠醚 大隆 coumatetralyl brodifacoum,病理機制,輕度出血牙齦出血,滲血,皮膚青腫,血尿，血便，重度出血內(nèi)臟出血,急性腹痛,臨床表現(xiàn),服藥病史（HPLC分析）出血表現(xiàn)（凝血異常）試用VK1治療有效,診斷與鑒別,鑒別血友病慢性肝病其他藥物中毒,1 催吐，洗胃2 VK1 up to 2.55mg/KG ivgtt or im2 新鮮血漿3 血液灌流,治療,維生素K是具有葉綠醌生物活性的一類物質(zhì)。有K1、K2、K3、K4等幾種形式，其中K1、K2是天然存在的，是脂溶性維生素，即從綠色植物中提取的維生素K1和腸道細菌（如大腸桿菌）合成的維生素K2。而K3、K4是通過人工合成的，是水溶性的維生素。最重要的是維生素K1和K2。維生素K是黃色晶體，熔點為5254，通常呈油狀液體或固體，不溶于水，能溶于油脂及醚等有機溶劑。 所有維生素K的化學(xué)性質(zhì)都較穩(wěn)定，能耐酸、耐熱，正常烹調(diào)中只有很少損失，但對光敏感，也易被堿和紫外線分解。維生素K最早于1929年，由丹麥化學(xué)家達姆從動物肝和麻子油中發(fā)現(xiàn)并提取。,維生素K,脂溶性維生素K吸收需要膽汁協(xié)助，水溶性維生素K的吸收則不需要膽汁。膳食中維生素K都是脂溶性的，所以主要由小腸吸收入淋巴系統(tǒng)，且其吸收取決于胰腺和膽囊的功能，在正常情況下其中約40-70%可被吸收。其在人體內(nèi)的半減期比較短，約17小時。人的腸道中有一種細菌會為人體源源不斷地制造維生素K，加上在豬肝、雞蛋、綠色蔬菜中含量較豐，因此，一般人不會缺乏。人工合成的水溶性維生素K，更有利于人體吸收，已廣泛地用于醫(yī)療上。人體需要量少、新生兒卻極易缺乏的維生素K，是促進血液正常凝固及骨骼生長的重要維生素。深綠色蔬菜及優(yōu)酪乳是日常飲食中容易取得的維生素K補給品。,吸收與代謝,1、促進血液凝固，所以維生素K也稱凝血維生素。2、維生素K還參與骨骼代謝。原因是維生素K參與合成BGP（維生素K依賴蛋白質(zhì)），BGP能調(diào)節(jié)骨骼中磷酸鈣的合成。特別對老年人來說，他們的骨密度和維生素K呈正相關(guān)。經(jīng)常攝入大量含維生素K的綠色蔬菜的婦女能有效降低骨折的危險性。,生理功能,維生素K和肝臟合成四種凝血因子（凝血酶原、凝血因子，及X）密切相關(guān)，已知維生素K是谷氨酸羧化反應(yīng)的輔因子。缺乏維生素K則上述凝血因子的-羧化不能進行此外，人們公認維生素K溶于線粒體膜的類脂中，起著電子轉(zhuǎn)移作用，維生素K可增加腸道蠕動和分泌功能，缺乏維生素K時平滑肌張力及收縮減弱，它還可影響一些激素的代謝。如延緩糖皮質(zhì)激素在肝中的分解，同時具有類似氫化可的松作用，長期注射維生素K可增加甲狀腺的內(nèi)分泌活性等。在臨床上維生素K缺乏常見于膽道梗阻、脂肪痢、長期服用廣譜抗菌素以及新生兒中，使用維生素K可予糾正。但過大劑量維生素K也有一定的毒性，如新生兒注射30毫克/天，連用三天有可能引起高膽紅素血癥。,生化研究,參與Y-羧基谷氨酸合成凝血作用凝血因子合成中需要谷氨酸-羧基化。這些酶原除因子、及X外，最近還發(fā)現(xiàn)了蛋白C、S、M，Z。凝血酶原的合成，先在肝細胞粗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的形成新生成肽鏈，然后再進行一些谷氨酸的-羧基化和糖基化。在凝血酶原的NH2末端的7，8，15，17，20，21，26，30，332位置的谷氨酸-羧基化變成Gla。33位后的谷氨酸不轉(zhuǎn)變?yōu)镚la。這種-羧基化的特殊選擇并不是由氨基酸的排列順序所致，而是由于蛋白前體在膜上的位置與構(gòu)形所致。,維生素K凝血作用,維生素K1和維生素K2的吸收與其他脂溶性維生素一樣，需要膽汁、胰液，并與乳糜微粒相結(jié)合，由淋巴系統(tǒng)運輸。吸收量約攝入量的1070%。人或動物口服生理或藥理劑量的維生素K1，20分鐘后血漿中已出現(xiàn)維生素K1，2小時達到高峰。在4872小時內(nèi)血漿濃度按指數(shù)下降至15ng/ml。肝為VK的主要靶組織，注射維生素K1小時后，50%劑量在肝內(nèi)，大鼠肝中維生素K含量約為844ng/g，如肝的濃度低于4.5ng/g，凝血酶原時間延長，維生素K總體庫比較小，轉(zhuǎn)換率快，總體庫每2.5小時可轉(zhuǎn)換一次。他的代謝物為與葡糖苷酸相結(jié)合，存在于腸肝循環(huán)中，或從尿中排出。,代謝吸收,人類維生素K的來源有二方面：一方面從腸道細菌合成，主要是K2，占5060%。維生素K在回腸內(nèi)吸收，細菌必須在回腸內(nèi)合成，才能為人體所利用，有些抗生素抑制上述消化道的細菌生長，影響維生素K的攝入。另一方面從食物中來，主要是K1，占4050%，綠葉蔬菜含量高，其次是奶及肉類，水果及谷類含量低。牛肝、魚肝油、蛋黃、乳酪、優(yōu)酪乳、優(yōu)格、海藻、紫花苜蓿、菠菜、甘藍菜、萵苣、花椰菜，豌豆、香菜、大豆油、螺旋藻、藕中均含有。,攝入來源,偶有過敏反應(yīng)，靜脈注射時，較易發(fā)生，有極個別因過敏反應(yīng)致命的報道。靜脈注射過快時可引起面部潮紅、出汗、味覺異常、呼吸困難、紫紺、脈搏細速等。新生兒應(yīng)用本維生素K1后可能出現(xiàn)高膽紅素血癥，黃疸和溶血性貧血。,副作用,2004年1月1日至2011年5月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到維生素K1注射液嚴重不良反應(yīng)/事件報告893例，其中過敏性休克328例，嚴重過敏是維生素K1最為突出的不良反應(yīng)。2011年12月26日，國家食藥監(jiān)局發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報，提醒醫(yī)生應(yīng)謹慎使用該注射劑，對維生素K1及注射液所含成分過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用，嚴格按照藥品說明書規(guī)定的用法用量給藥。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對說明書相關(guān)內(nèi)容進行修訂，增加不良反應(yīng)描述，尤其是嚴重過敏反應(yīng)。,不良反應(yīng),（1）有肝功能損傷的患者，維生素K1的療效不明顯，盲目加量可加重肝損傷。（2）維生素K1對肝素引起的出血傾向無效。外傷出血無必要使用維生素K1。（3