從ADR監(jiān)測到藥物警戒用藥風(fēng)險(xiǎn)的追蹤和防范打印用2011年7月31日

臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控和實(shí)踐從ADR監(jiān)測-到藥物警戒,中日友好醫(yī)院 丁慶明,1,提綱,第1課時(shí)：ADR監(jiān)測概念和新版管理辦法第2課時(shí)：由傳統(tǒng)ADR監(jiān)測藥物警戒高度臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)踐臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的發(fā)現(xiàn)和評(píng)估第3課時(shí)：典型品種的用藥風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)踐,2,藥品不良反應(yīng)Adverse Drug Reaction, ADR 合格藥品在正常用法用量情況下，出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng),ADR監(jiān)測,第1課時(shí),4,本節(jié)提綱,ADR基礎(chǔ)知識(shí)（定義、分類）新藥品不良報(bào)告和監(jiān)測管理辦法我院管理經(jīng)驗(yàn),5,ADR分類 1,副作用 毒性作用 后遺效應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 藥物依賴性,致癌作用 致突變作用 致畸作用 特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng) 繼發(fā)反應(yīng),ADR分類2,A型 ADR (量變型異常)藥理作用增強(qiáng)所致能夠預(yù)測通常和劑量有關(guān)發(fā)生率高，死亡率低副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等如：抗凝劑所致出血,B型ADR（質(zhì)變型異常）與藥物正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)難預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低，死亡率高可分為藥物異常性和病人異常性，包括特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、如：藥物引起的一些過敏反應(yīng)，以及致癌、致畸、致突變作用,藥源性疾?。╠rug-induced diseases，DID）,是指由于不良反應(yīng)引起機(jī)體某（幾）個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害，并出現(xiàn)的一系列臨床癥狀和體征，導(dǎo)致機(jī)體器官、功能發(fā)生障礙的嚴(yán)重ADR則稱為藥源性疾病，又稱為藥物誘發(fā)性疾病或藥物性疾病。它不僅包括藥物正常用法用量情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且包括超量、誤服、錯(cuò)用及不正常使用藥物所引起的疾病。藥源性疾病即是嚴(yán)重不良反應(yīng)的表現(xiàn)形式，又是藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的后果。,藥品不良事件/不良經(jīng)歷（Adverse drug event / Adverse drug experience) ADE,藥物治療期間所發(fā)生的任何不利醫(yī)療的事件或意外事件該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。不良事件是患者服藥時(shí)發(fā)生的一種不良結(jié)果，它的發(fā)生不一定與這種藥物有關(guān)或在現(xiàn)階段認(rèn)為根本無關(guān) 。,藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率定義：,十分常見：1/10常見：1/1001/10偶見：1/10001/100罕見：1/100001/1000十分罕見：1/10000,只有假劣藥品或用藥不當(dāng)才會(huì)引起不良反應(yīng)嗎?,答案是否定的。俗話說：“是藥三分毒”，任何藥品都可能引起不良反應(yīng)，只不過由于個(gè)體差異，不同的人對(duì)于同一種藥品的不良反應(yīng)可能在表現(xiàn)癥狀和輕重程度上都大為不同。,價(jià)格貴的藥品更為安全有效,不一定。新藥的價(jià)格取決于研制過程的投入、生產(chǎn)的成本等因素，而藥品的安全性則取決于藥品的毒性和治病的效果。這是互不相關(guān)的兩個(gè)問題。,新藥比老藥更為安全有效,新藥并不一定都因其療效好、不良反應(yīng)少而被批準(zhǔn)。有時(shí)一個(gè)藥品的治療有效率，不良反應(yīng)發(fā)生率與老藥差不多，但因?yàn)樵弦椎茫a(chǎn)工藝簡單，價(jià)格便宜等也可能被批準(zhǔn)為新藥。,中藥的不良反應(yīng)比西藥少,藥材產(chǎn)地、種植條件、炮制方法等影響了中藥有效和有害的成分含量中成藥處方復(fù)雜，藥理藥效仍舊有許多不明之處中藥經(jīng)常長期、大量服用，毒性累加,藥品一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是否一定要停止生產(chǎn)和使用？,ADR質(zhì)量事故？ADR醫(yī)療事故？,對(duì)于ADR的態(tài)度,藥品的不良反應(yīng)既不是醫(yī)療事故，也不是藥品質(zhì)量問題，而是限于藥品開發(fā)研制階段種種局限性，對(duì)于那些發(fā)生率低，潛伏期長的藥品不良反應(yīng)，必須在藥品上市后才能逐漸被發(fā)現(xiàn)或認(rèn)識(shí)。,醫(yī)護(hù)人員在ADR事件中的義務(wù)與責(zé)任,首次發(fā)生ADR，醫(yī)護(hù)人員沒有過錯(cuò)錯(cuò)誤常常發(fā)生在進(jìn)一步的處理過程中發(fā)生在（不恰當(dāng)?shù)慕忉?、處理不及時(shí)、再次使用可疑藥物、病歷中主觀回避如實(shí)記錄）,ADR監(jiān)測的必要性：,彌補(bǔ)新藥審批的不足新藥臨床試驗(yàn)的人數(shù)有限，一般為10003000人，一些發(fā)生率低的不良反應(yīng)（例如1:1000），在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的概率很小。這些罕見的、或未知的ADRs，只有大量地、長期地用于患有各種疾病、病癥、條件的病人之后，方能發(fā)現(xiàn)。,避免藥害事故的重演ADR監(jiān)測系統(tǒng)及時(shí)將有關(guān)藥品ADR的信息，反饋給醫(yī)務(wù)工作人員。喚起醫(yī)護(hù)人員對(duì)有關(guān)藥品可能發(fā)生的ADR及其表現(xiàn)的警惕，有助于避免藥害事故的重復(fù)發(fā)生。,藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法（衛(wèi)生部令第81號(hào)）,于2010年12月13日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過，自2011年7月1日起施行與原管理辦法相比，調(diào)整了以下內(nèi)容強(qiáng)調(diào)在線網(wǎng)絡(luò)上報(bào)個(gè)例、群體不良反應(yīng)的差異性報(bào)告制度報(bào)告范圍的變化（什么藥需要報(bào)、什么情況下需要強(qiáng)制上報(bào)）嚴(yán)重程度分級(jí),醫(yī)療機(jī)構(gòu)的懲罰規(guī)定,有下列情形之一的，由所在地藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改的，處三萬元以下的罰款：（一）無專職或者兼職人員負(fù)責(zé)本單位藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的；（二）未按照要求開展藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件報(bào)告、調(diào)查、評(píng)價(jià)和處理的；（三）不配合嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)和群體不良事件相關(guān)調(diào)查工作的。,嚴(yán)重程度分級(jí)（原管理辦法）,輕度： 指輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。中度： 指不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)功能有中度損害。重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致殘疾或縮短或危及生命。,新管理辦法對(duì)嚴(yán)重ADR的定義,嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：1.導(dǎo)致死亡；2.危及生命；3.致癌、致畸、致出生缺陷；4.導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷5.導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長；6.導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的（新）,新的藥品不良反應(yīng),是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理。,藥品群體不良事件/同一藥品,是指同一藥品在使用過程中，在相對(duì)集中的時(shí)間、區(qū)域內(nèi)，對(duì)一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威脅，需要予以緊急處置的事件。同一藥品：指同一生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品名稱、同一劑型、同一規(guī)格的藥品。,個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)限：,新藥監(jiān)測期內(nèi)的國產(chǎn)藥品應(yīng)當(dāng)報(bào)告該藥品的所有不良反應(yīng)；其他國產(chǎn)藥品，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。進(jìn)口藥品自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)或者獲知新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例須立即報(bào)告；其他藥品不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)報(bào)告。有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告。,藥品群體不良事件,藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲知或者發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件后，應(yīng)當(dāng)立即通過電話或者傳真等方式報(bào)所在地的縣級(jí)藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告；同時(shí)填寫藥品群體不良事件基本信息表（見附表2），對(duì)每一病例還應(yīng)當(dāng)及時(shí)填寫藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表，通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報(bào)告。,藥品群體不良事件（處置）,醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件后應(yīng)當(dāng)積極救治患者，迅速開展臨床調(diào)查，分析事件發(fā)生的原因，必要時(shí)可采取暫停藥品的使用等緊急措施。,新管理辦法的亮點(diǎn)信息管理,信息的統(tǒng)計(jì)和分析主題（國家中心、省中心）公開信息的級(jí)別和發(fā)布者國家中心：藥品不良反應(yīng)警示信息省中心：定期發(fā)布ADR報(bào)告和監(jiān)測情況SFDA和衛(wèi)生部：影響較大并造成嚴(yán)重后果的藥品群體不良事件；其他重要的藥品不良反應(yīng)信息和認(rèn)為需要統(tǒng)一發(fā)布的信息。,31,ADR監(jiān)測發(fā)展方向：從ADR到藥物警戒,第2課時(shí),32,藥物警戒概述,背景藥品安全監(jiān)管工作的重點(diǎn)從藥品上市前嚴(yán)格審批到與上市后監(jiān)測兩者并重的轉(zhuǎn)移1974年由法國首先提出一個(gè)更新的藥物安全概念“藥物警戒”(Pharmacovigilance，PV)全球藥害的日益嚴(yán)重使藥物警戒受到全球范圍內(nèi)關(guān)注，并迅速普及。1996年在日內(nèi)瓦召開“藥物警戒中心的設(shè)置與運(yùn)行專題研討會(huì)”標(biāo)志著WHO對(duì)藥物警戒概念的全球推廣應(yīng)用。,33,藥物警戒的關(guān)注點(diǎn),2002年定義（WHO）:The science and activities relating to the detection，assessment，understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem藥品不良作用和其他任何藥物相關(guān)的問題的發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、解答與防范的科學(xué)與活動(dòng)。全過程、全方位的藥品安全監(jiān)測體系。,34,藥物警戒的關(guān)注點(diǎn),從普通藥品涵蓋包括天然藥物、血液制品、生物制品、醫(yī)療器械和疫苗在內(nèi)的全部藥品和醫(yī)療器械；關(guān)注的范疇也從單純ADR（即合格藥品，正常用法、用量下發(fā)生的不良反應(yīng)）至不合格藥品、藥物治療差錯(cuò)藥物療效療效缺乏、非適應(yīng)癥用藥急慢性中毒病例報(bào)告、與藥物相關(guān)死亡評(píng)價(jià)藥物濫用和錯(cuò)用化學(xué)藥與其他藥物（包括食品）間相互作用。,35,藥物警戒拼圖理論（首創(chuàng)）,藥物警戒追求“完美”風(fēng)險(xiǎn)總是存在的無法預(yù)知每一塊“缺陷”的后果，“缺陷”終會(huì)顯現(xiàn)，但后果不同。如果能及時(shí)發(fā)現(xiàn)到防范，亡羊補(bǔ)牢，為時(shí)不晚最終目的：修補(bǔ)“破損”，達(dá)到“完美”,36,藥物警戒的主要工作內(nèi)容,藥物警戒要求從用藥安全的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、預(yù)防藥品不良反應(yīng)。對(duì)獨(dú)立的藥品不良反應(yīng)事件，不論起因如何，應(yīng)遵循可疑即報(bào)原則，綜合同期類似事件，重視以綜合分析方法探討因果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)用藥風(fēng)險(xiǎn)（隱患），采取措施減少不良事件再發(fā)生。,37,藥物警戒的工作內(nèi)容,具體工作內(nèi)容包括：（1）發(fā)現(xiàn)藥品未知（罕見）不良反應(yīng)/事件或藥物相互作用，提出相關(guān)警示；（2）發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的異常增長；（3）分析藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素和可能的機(jī)制；（4）定量測算用藥風(fēng)險(xiǎn)-效益比并，通過分析提出改善處方行為建議和及加強(qiáng)監(jiān)管的信息。,38,39,藥物警戒工作的流程,評(píng)估藥物的效益、危害、有效及風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)其安全、合理及有效地應(yīng)用；防范與用藥相關(guān)的安全問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的安全性；面向醫(yī)、護(hù)、藥學(xué)人員的工作面向生產(chǎn)企業(yè)的主動(dòng)性“出擊”教育、告知病人藥物相關(guān)的安全問題，增進(jìn)涉及用藥的公眾健康與安全。,40,第一步：評(píng)估信號(hào)的發(fā)掘,信號(hào)定義：信號(hào)是指與某種藥品使用有關(guān)的、超過預(yù)期的不良事件。信號(hào)的起源和評(píng)估：可以來源于上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)和同類產(chǎn)品的相關(guān)安全性問題的調(diào)查研究，調(diào)查一般由成組病例報(bào)告分析評(píng)估識(shí)別出來，但有記錄再激發(fā)試驗(yàn)陽性結(jié)果或有不使用這種藥物該事件的出現(xiàn)非常罕見證據(jù)的單個(gè)病例報(bào)告也可被看作一個(gè)信號(hào)。一個(gè)信號(hào)發(fā)現(xiàn)后，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行深入評(píng)價(jià)，明確該信號(hào)是夠代表潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，是否需采取監(jiān)控措施。需要進(jìn)行進(jìn)一步的論證（或驗(yàn)證），結(jié)論可能有關(guān)/可能無關(guān),41,42,信號(hào)的發(fā)現(xiàn)和處置實(shí)例,ADEs異常信號(hào)匯總篩選有價(jià)值信號(hào)（風(fēng)險(xiǎn)高、影響面大）詳細(xì)分析、評(píng)價(jià)，討論對(duì)策干預(yù)和持續(xù)關(guān)注中,43,信號(hào)的篩選（由下至上）,44,中藥注射風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)篩選,2009年5月1日，SFDA發(fā)布22期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)中，共涉及51個(gè)品種包括化藥41個(gè)品種及中藥10個(gè)品種及1類中藥材，其中中藥注射劑5種。開展我院注射劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,45,信號(hào)的進(jìn)一步篩選（縮小范圍）,46,微粒的存在對(duì)人體構(gòu)成極大的威脅，如造成血管栓塞靜脈炎、肉芽腫熱原樣反應(yīng)等。靜脈炎的發(fā)生原因是大量小于毛細(xì)血管直徑的微粒(如炭黑、纖維素、結(jié)晶體、甚至包括一些尚未溶解的藥物，直徑在10微米以下)進(jìn)入血液循環(huán)，引起巨噬細(xì)胞感染血白細(xì)胞釋放，炎性介質(zhì)引發(fā)炎癥發(fā)生長期住院患者肺部慢性肉芽腫發(fā)生率高，肉芽組織中心異物多為來自注射劑的微粒異物（美國）,縮小范圍：對(duì)不溶性微粒的關(guān)注,47,中國藥典2005版和2010版,48,信號(hào)的集中,“銀杏針劑丙 堵塞“精密過濾輸液器”濾膜正常配制（4支+250ML生理鹽水）滴注10-15分鐘后，濾膜上可見淡黃色、半透明膠狀顆粒沉積，嚴(yán)重時(shí)輸液完全不能通過更換新的輸液器，新的輸液器也可能會(huì)再此堵塞，但多數(shù)情況下僅需更換一次輸液器即可順利輸液。,49,輸液器廠家對(duì)我院反饋的樣品進(jìn)行了復(fù)檢對(duì)過濾器內(nèi)的堵塞物用高倍顯微鏡放大640 倍觀察,發(fā)現(xiàn)該物體無纖維成晶體狀。根據(jù)我們以往觀察藥物結(jié)晶形狀的經(jīng)驗(yàn),分析此物極像藥物結(jié)晶。,50,信號(hào)的篩選,51,我院的情況分析,我院絕大多數(shù)情況下使用生理鹽水，出現(xiàn)堵塞的也是使用生理鹽水稀釋后出現(xiàn)；自更換“精密過濾輸液器”以來，涉及的藥物有十余種，除“燈盞花素”注射液偶有堵塞輸液器的現(xiàn)象外，未發(fā)現(xiàn)其他藥物有類似情況我院另有3個(gè)品規(guī)的銀杏葉成分的注射劑，也從未發(fā)現(xiàn)堵塞輸液器的情況?？紤]到確實(shí)未觀察到患者方面的不適感和不良反應(yīng)，在2009年2月初的時(shí)候還未停藥。,52,我院的處理情況,此后一個(gè)月中，門診治療室繼續(xù)不斷報(bào)告舒血寧所致的輸液器堵塞，主要的意見是每天數(shù)個(gè)注射液期的堵塞已經(jīng)嚴(yán)重影響了正常的輸液秩序在此情況下，我們利用光學(xué)顯微鏡拍攝了堵塞濾膜的的照片，確實(shí)發(fā)現(xiàn)有半透明膠狀物堵塞濾膜，在目測下也可清晰見到“異物”。自2009年3月初，我院全院停用該產(chǎn)品。,53,塑料顆粒、纖維、玻璃碎屑、藥物結(jié)晶、橡膠碎屑,54,調(diào)配藥品中的風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)例,配制后保存期限（阿莫西林克拉維酸鉀）稀釋用溶媒（頭孢曲松、奧美拉唑）稀釋方法（凍干粉劑型）輸液順序和配伍（奧硝唑和頭孢配伍）,55,面向臨床的提示,56,長效機(jī)制的建立信息通暢,守株待兔的工作（）時(shí)刻關(guān)注周圍的信息，不放過蛛絲馬跡藥劑科的同事醫(yī)護(hù)人員主動(dòng)報(bào)告定期抽查、詢問定期匯總、不定期關(guān)注手機(jī)短信平臺(tái)建立合理用藥信息通告制度,57,網(wǎng)上信息來源,/國外,58,面向臨床的反饋,報(bào)道一切，不代表解決一切臨床希望給出解決方案或處理意見發(fā)布警戒的同時(shí)，應(yīng)表明藥學(xué)部的態(tài)度，提出解決方案刨根問底 ，盡量減少用藥風(fēng)險(xiǎn),59,發(fā)揮臨床藥師的作用,臨床藥師的工作直指“用藥安全”藥學(xué)部重點(diǎn)崗位：給人、給糧、給地盤個(gè)人能力突出，但團(tuán)隊(duì)更重要,60,今后工作重點(diǎn),藥物警戒團(tuán)隊(duì)的培養(yǎng)院內(nèi)信息網(wǎng)的建設(shè)院內(nèi)用藥風(fēng)險(xiǎn)定期評(píng)估機(jī)制的建立高危藥物的TDM工作,61,62,典型藥物的用藥風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)踐,第3課時(shí),63,提綱,氟喹諾酮類藥物安全,64,關(guān)注喹諾酮類藥物的安全性,一、現(xiàn)狀,喹諾酮類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型的合成抗菌藥。 喹諾酮類藥物進(jìn)展現(xiàn)狀臨床應(yīng)用1962年，美國Sterling-winthrop研究所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)含有4-喹諾酮母核的藥物萘啶酸,二、發(fā)展歷史,第一代藥物為萘啶酸、吡咯酸，19621969年上市應(yīng)用。主要作用于敏感革蘭陰性桿菌所致的尿路感染。第二代藥物為吡哌酸、西諾沙星，19691979年上市應(yīng)用。此類藥物的抗菌譜有所擴(kuò)大，對(duì)革蘭陰性菌有了較好的抗菌效果，并對(duì)部分革蘭陽性菌有效。第三代藥物為諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星。,第四代藥物主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星，1997年開始上市。與前三代相比，第四代藥物抗菌譜更廣、既保留了前三代抗革蘭陰性菌的高活性，又保留了抗革蘭陽性菌的活性，并對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等均顯示出較強(qiáng)的作用。,我國臨床喹諾酮類使用情況,來自中國衛(wèi)生部抗菌藥物監(jiān)測網(wǎng)(2007)，部分?jǐn)?shù)據(jù)來自FDA網(wǎng)站 2. Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59,2,1）因肝毒性退市的喹諾酮： 曲伐沙星 (Trovafloxacin）,摘自Witharawals without widespread disasterJ.Scrip Magazine,2000,Feb:66-77,1998年7月起，陸續(xù)有140例服用曲伐沙星后肝中毒的報(bào) 告，同時(shí)有6例病人因此而死亡 FDA于1999年6月嚴(yán)格限制其使用，規(guī)定只在更安全的 治療方法不能奏效時(shí)才可用于治療嚴(yán)重威脅生命的感染。,被處方限制或退出市場的喹諾酮藥物,Temafloxacin withdraw from marketJ.Market Letter 1993,20(11):23,2）因溶血性尿毒綜合癥退市： 替馬沙星 （Temafloxacin） 1992年在美國上市 ，截止到1992年6月，F(xiàn)DA收到了318例不良反應(yīng)報(bào)告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。,1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的期臨床試驗(yàn)中，因其嚴(yán)重的光毒性和低血糖癥而中止開發(fā)。,3）因光毒性、低糖血癥而中止開發(fā)： 克林沙星（Clinafloxacin）,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,ATS 官方聲明: 抗結(jié)核治療的肝臟毒性 a,“在新氟喹諾酮當(dāng)中, 莫西沙星引起轉(zhuǎn)氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占總病例的0.9% (b). 對(duì)于左氧氟沙星, 嚴(yán)重肝損傷的相關(guān)報(bào)導(dǎo)少于百萬分之一( 1 per 1,000,000) (c).”,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 935-952, (2006) Kahn JB. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US. Chemotherapy 2001;47:3237.Ball P, Stahlmann R, Kubin R, Choudhri S, b.Owens R. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin:cumulative data from clinical trials and postmarketing studies. Clin Ther 2004;26:940950,4）因心臟副作用退市： 格帕沙星（Grepafloxacin),格帕沙星與7例心臟猝死及數(shù)例尖端扭轉(zhuǎn)性室速可能有關(guān)，已于1999年12月從市場撤除。,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,5）因引起血糖異常退市： 加替沙星（Gatifloxacin),2001年2月21到2003月2月28日期間加拿大衛(wèi)生署收到的可疑不良反應(yīng)中，有28例（占該藥物所有不良反應(yīng)的44%）是加替沙星引起的低血糖癥和高血糖癥。2003年，日本厚生省勞動(dòng)省和福利省對(duì)加替沙星口服品種向醫(yī)生發(fā)布了警戒函。原因是該藥從2002年6月至2003年2月，報(bào)告發(fā)生的嚴(yán)重低血糖反應(yīng)為75例，其中的58例為糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例為糖尿病患者。,Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13, Number 3, July 2003,EMEA-歐洲藥品管理局限制令,2008年7月24日主題：1.建議限制含莫西沙星口服藥的使用；2.在泌尿系統(tǒng)感染治療中限制含諾氟沙星口服藥的使用；,摘自：www.emea.europa.eu,莫西沙星口服制劑限制令,對(duì)于急性鼻竇炎、AECB