癌痛藥物的合理使用周于祿

藥劑科臨床藥學(xué)室 周于祿,癌痛藥物的合理應(yīng)用,參考文獻(xiàn),癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進(jìn)展,癌痛藥物合理應(yīng)用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,我國(guó)首次發(fā)布癌癥患病數(shù)據(jù),我國(guó)5年癌癥患病人數(shù)估計(jì)為749萬(wàn)男性患者368萬(wàn)女性患者381萬(wàn),全國(guó)腫瘤防治研究辦公室開展的一項(xiàng)我國(guó)癌癥患病率的研究，結(jié)果發(fā)表在歐洲Cancer Letters雜志,Zheng R, et al. CancerLett.2015 Oct 13. pii: S0304-3835(15)00620-5.,疼痛是癌癥患者最常見的癥狀,疼痛嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量,中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.臨床腫瘤學(xué)雜志.2012;17(2):153-8.,癌癥進(jìn)入中晚期，70%以上的患者會(huì)有疼痛，其中近30%的癌癥患者渴望自殺,JCO 2011年刊出： 一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查:醫(yī)療腫瘤學(xué)家在癌癥疼痛管理的態(tài)度和實(shí)踐,結(jié)果：發(fā)至腫瘤學(xué)家的2000份調(diào)查問卷，回收率只有32%，使用0到10的數(shù)值評(píng)定量表評(píng)定量表，自我評(píng)價(jià)有較高的癌痛管理能力（中位數(shù) 7分），與同行評(píng)價(jià)（中位數(shù) 3分）差異較大。疼痛管理質(zhì)量培訓(xùn)在醫(yī)學(xué)院及住院醫(yī)生評(píng)分分別是3、5分。疼痛管理評(píng)估最大的障礙是病人不愿意接受阿片類藥物及患者忍痛不告知、醫(yī)生不愿意開具阿片類處方、過(guò)度管制。上述原因在臨床病案中的分別有60% 、87%，疼痛專家認(rèn)為不可接受支持治療，常見的轉(zhuǎn)介到疼痛或姑息治療的專家報(bào)告了只有14%和16%,癌痛控制不充分的流行病學(xué),1.Cohen E, et al. Cancer Nurs 31:E1-E8, 20082.van den Beuken-van, et al. Ann Oncol 18:1437-1449, 20073.Deandrea S, et al. Ann Oncol 19:1985-1991, 2008,33%,48%,42%,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進(jìn)展,癌痛藥物合理應(yīng)用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,輕度鎮(zhèn)痛藥：非甾體類藥物為主消炎痛控釋片（意施?。?duì)乙酰氨基酚（泰諾、必理通 ）芬必得 (布洛芬)雙氯芬酸（扶他林 、凱扶蘭）尼美舒利（美舒寧 ）塞來(lái)昔布 (西樂葆)靜脈制劑：丙帕他莫,中度鎮(zhèn)痛藥：弱阿片類藥物為主鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁 ）路蓋克 ( 可待因+對(duì)乙酰氨基酚 )泰諾因 ( 可待因+對(duì)乙酰氨基酚 )氨酚待因 (可待因+對(duì)乙酰氨基酚 ),重度鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)阿片類藥物氨酚羥考酮(對(duì)乙酰氨基酚 +鹽酸羥考酮）美施康定 ( 硫酸嗎啡控釋片 )奧施康定 （鹽酸羥考酮控釋片）鹽酸嗎啡片、針芬太尼貼劑、針劑舒芬太尼針劑鹽酸羥考酮針劑鹽酸氫嗎啡酮針劑,輔助藥：抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗驚厥藥：加巴噴丁、普瑞巴林鎮(zhèn)靜抗焦慮藥：安定片 特殊藥物：天冬氨酸受體阻滯藥（氯胺酮），鈉通道阻滯藥（利多卡因）,12,解熱鎮(zhèn)痛藥,協(xié)同作用,（）,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 痛覺增敏,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,非甾類藥物有封頂效應(yīng)即: 有日限量,再增加劑量,不會(huì)增加療效反而增加副反應(yīng)所以如果疼痛繼續(xù)加重, 需要換用或加用阿片類藥物,劑量依賴的毒性不能耐受, 消化不良胃腸出血潰瘍，出血 / 穿孔,上消化道,腎,液體潴留,浮腫，高血壓腎功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性心衰,抗血小板作用,血管性水腫,支氣管痙攣,促使血液丟失,高致敏性,NSAIDs 關(guān)注安全性,對(duì)于有腎臟、消化道、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高危因素的患者，應(yīng)當(dāng)慎用NSAIDs藥物同時(shí)使用NSAIDs類藥物可能增加化療藥物(特別是抗血管生成藥物)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如血液學(xué)、腎臟、肝臟及心血管等多種毒性對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)，使用阿片類藥物替代NSAIDs安全有效,阿片類鎮(zhèn)痛藥物,18,弱阿片類止痛藥,常見三種強(qiáng)阿片類藥物的比較,阿片藥物耐受病人：根據(jù)FDA的定義指連續(xù)一周或一周以上時(shí)間使用口服嗎啡30mg/bid或口服羥考酮15mg/bid以上劑量的病人；NCCN建議貼劑為二線選擇。,阿片類藥物,阿片類藥物引起便秘的機(jī)理,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,便秘的預(yù)防,1.養(yǎng)成定時(shí)排便的習(xí)慣；戒煙酒；避免濫用藥。2.提倡均衡飲食、適量增加膳食纖維、多飲水。3.供給足量B族維生素及葉酸4.增加易產(chǎn)氣食物5.增加脂肪供給6.適當(dāng)參加鍛煉如：醫(yī)療體操為主， 可配合步行、慢跑和腹部的自 我按摩。,刺激性瀉劑,糞便軟化劑,惡性嘔吐的預(yù)防與治療,偏酸性水果、硬糖、蜜餞可緩解癥狀出現(xiàn)。,過(guò)度鎮(zhèn)靜,表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡辨別：長(zhǎng)期的疼痛導(dǎo)致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過(guò)量預(yù)防： 初次用量不宜過(guò)高，規(guī)范地進(jìn)行劑量調(diào)整。治療： 減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予興奮劑：激素、哌甲酯 5-10 mg，po，tid認(rèn)真評(píng)估：鎮(zhèn)靜評(píng)分，早期發(fā)現(xiàn)處理。,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進(jìn)展,癌痛藥物合理應(yīng)用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則,非阿片類藥物輔助藥物,弱阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物,強(qiáng)阿片類藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥輔助藥物,疼痛消失,輕度,疼痛,中度,重度,基本原則：1、按階梯給藥2、口服給藥3、按時(shí)給藥4、個(gè)體化5、注意具體細(xì)節(jié),輕度,二階梯是否必要？是否應(yīng)從第一階梯的NSAIDs治療直接進(jìn)入強(qiáng)效阿片類藥物的治療？,Eisenberg E. et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005,在第二階梯治療中可選用低劑量強(qiáng)阿片類藥物(如嗎啡或羥考酮),Lancet Oncol. 2012;13:e58-68,2012 年EAPC阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南,2012年ESMO臨床實(shí)踐指南,WHO第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用尚存爭(zhēng)議 缺乏確鑿證據(jù)證明弱阿片類藥物有效性現(xiàn)有研究未顯示第二階梯藥物與第一階梯藥物間在療效上的明確差異 第二階梯藥物療效僅持續(xù)30-40天，患者將因鎮(zhèn)痛不佳而轉(zhuǎn)換為第三階梯藥物弱阿片類藥物存在“天花板效應(yīng)”建議取消WHO第二階梯鎮(zhèn)痛,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,對(duì)于輕中度疼痛，可考慮以低劑量強(qiáng)阿片類藥物替代弱阿片類藥物與非阿片類藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛,推薦,曲馬多為弱阿片受體激動(dòng)劑，有一些去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛。每日最大劑量400mg只推薦肝腎功能正常的成年患者，老年患者（75歲）或者伴有肝腎功能障礙的患者，為避免癲癇的發(fā)生，推薦降低每日最大用藥劑量。即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡。,可待因本身無(wú)鎮(zhèn)痛作用，除非代謝為嗎啡或嗎啡-6-葡糖苷酸；因此，在10-30%的無(wú)效代謝個(gè)體中，可待因無(wú)鎮(zhèn)痛作用并且應(yīng)該避免使用。,2016年 NCCN成人癌痛指南,World Health Organzation: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996,WHO 3-step ladder,WHO 3-step ladder,1,2,3,無(wú)癌痛,強(qiáng)阿片類藥物 非阿片輔助用藥,低劑量強(qiáng)阿片類藥物非阿片 輔助用藥,非阿片 輔助用藥,疼痛持續(xù)或疼痛增加,口服首選按時(shí)給藥3. 按階梯給藥4. 個(gè)體化5. 注意細(xì)節(jié),疼痛持續(xù)或疼痛增加,WHO-3階梯: 新模式,癌痛規(guī)范化治療注意事項(xiàng),注射劑不宜長(zhǎng)期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾體類抗炎藥不宜長(zhǎng)期用于慢性癌痛兩個(gè)非甾體類抗炎藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方制劑不宜長(zhǎng)期用于慢性癌痛,例如:氨酚羥考酮片等兩個(gè)長(zhǎng)效阿片類藥物不宜聯(lián)合使用芬太尼貼僅適用于阿片耐受或不能口服患者阿片類藥物應(yīng)盡早和足量使用阿片類藥物不良反應(yīng)要盡早預(yù)防和積極處理,不推薦長(zhǎng)期使用即釋嗎啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小時(shí)劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來(lái)控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時(shí)滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量,避免首選芬太尼貼劑,不是口服首選起效慢不易調(diào)整劑量貼劑的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者,芬太尼貼劑的弊端出汗芬太尼貼劑脫落洗浴需要特別小心皮膚過(guò)敏紅、腫、癢貼片上需要標(biāo)記時(shí)間才記住的煩惱,NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會(huì)加速芬太尼貼劑的釋放，應(yīng)盡量避免使用,貼劑所受影響因素較多，醫(yī)生不易掌控，如：個(gè)體差異、皮下脂肪的厚薄等，使得劑量不易掌控，療效受到影響,為什么不提倡使用哌替啶？,長(zhǎng)期使用對(duì)人危害嚴(yán)重不符合三階梯止痛原則管理嚴(yán)格，嚴(yán)防流弊,鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長(zhǎng)：體內(nèi)代謝半衰期1318小時(shí)作用時(shí)間短：2.53.5小時(shí)易產(chǎn)生依賴性鹽酸哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增強(qiáng)了1倍，去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，約13-18小時(shí)，其毒性反應(yīng)為：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐、心率加快、體位性低血壓,不推薦使用哌替啶,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進(jìn)展,癌痛藥物合理應(yīng)用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,時(shí)間,阿片劑量,疼痛完全緩解所需劑量,疼痛程度,副作用,滴定過(guò)程就是發(fā)現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛劑量的過(guò)程！,阿片滴定的概念,最好的療效最小的劑量最快的速度最少的副作用,2016年NCCN：不同類型爆發(fā)痛治療,1. 第一天治療結(jié)束后，計(jì)算第二天藥物劑量：次日總固定量=前24小時(shí)總固定量+前日總滴定量。第二天治療時(shí)，將計(jì)算所得次日總固定量分6次口服，次日滴定量為前24小時(shí)總固定量的10-20%。依法逐日調(diào)整劑量，直到疼痛評(píng)分穩(wěn)定在0-3分。如果出現(xiàn)不可控制的不良反應(yīng)，疼痛強(qiáng)度4，應(yīng)該考慮將滴定劑量下調(diào)25，并重新評(píng)價(jià)病情。2. 在應(yīng)用長(zhǎng)效阿片類藥物期間，應(yīng)當(dāng)備用短效阿片類止痛藥。當(dāng)患者因病情變化，長(zhǎng)效止痛藥物劑量不足時(shí)，或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時(shí)，立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定。解救劑量為前24小時(shí)用藥總量的10%-20。每日短效阿片解救用藥次數(shù)大于3次時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮將前24小時(shí)解救用藥換算成長(zhǎng)效阿片類藥按時(shí)給藥。,短效阿片滴定方法 第一步：起始劑量,首次給藥后，注意動(dòng)態(tài)評(píng)估 第二步：根據(jù)前24小時(shí)短效阿片劑量，切換至長(zhǎng)效阿片類藥物并處方短效阿片類藥物進(jìn)行進(jìn)一步滴定或治療爆發(fā)性疼痛,II階梯阿片類藥物不能有效控制疼痛的成人高齡、重病或未用過(guò)阿片類藥物的患者非常高齡和體質(zhì)弱,5-10 mg 嗎啡每4小時(shí)一次2.5-5 mg 嗎啡每4小時(shí)一次2.5 嗎啡每4小時(shí)一次,可借鑒的滴定策略（ EAPC/ESMO /SIGN）,癌痛控制現(xiàn)狀,藥物治療進(jìn)展,癌痛藥物合理應(yīng)用,阿片類藥物的滴定,2016版指南更新,目錄,可待因,曲馬多,阿片類藥轉(zhuǎn)換,芬太尼透皮貼劑,芬太尼透皮貼劑劑量轉(zhuǎn)換,癌痛藥物用藥宣教,1. 嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥2. 速效制劑應(yīng)與控緩釋制劑分開放置以免混淆3. 出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)請(qǐng)第一時(shí)間告訴我們，以便及時(shí)調(diào)整用量，不可自行服藥4. 控緩釋制劑的鎮(zhèn)痛藥不可掰開或碾碎服藥5. 請(qǐng)勿擅自增減或停用鎮(zhèn)痛藥6. 按時(shí)給病人服藥，以維持穩(wěn)定的血藥濃度，保證病人24h持續(xù)無(wú)痛7. 在病人疼痛發(fā)作前給藥，不要等到