流行病學病例對照

病 例 對 照 研 究,case-control study,概述,一 基本概念二 基本原理三 特 點四 應用范圍五 類 型,一、基本概念,選一組患有我們欲研究疾病的人作為病例組，并選一組未患該病的人作為對照組，分別調查兩組人群既往暴露于某個（些）因素的暴露情況及暴露程度，以判斷暴露于某個（些）因素與該病有無關聯(lián)及關聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。,Direction of Investigate,cases,controls,compare number exposure disease,Onset of study,acbd,a/(a+c) b/(b+d),Figure. Schematic diagram of case-control study basic principle,二、基本原理,studysubjects,三、特 點,疾病發(fā)生后進行,已經有一批可供選擇的 病例 研究對象是按發(fā)病與否分為病例組與對照組 暴露是由研究對象從現(xiàn)在對過去的回顧 通過兩組暴露率或暴露水平的比較來分析暴露與疾病關聯(lián)的程度,疾病病因的研究疾病預后的研究疾病預防與治療的研究健康狀態(tài)和社會問題的研究,四、應用范圍,Unmatched Matched,frequency matching,individual matching,五、研究類型,Why matching?,Increasing study efficiency Decreasing confounding,over-matching,What matching? confounding factors,Matching variable age、sex etc,disadvantage,年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用己烯雌酚的關系,實例,研究背景,1971年4月美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)，在19661969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲22歲女青年。通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%10%，非常罕見，而這7例全是腺癌；過去年齡均大于25歲，而這7例全在15歲22歲之間,Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索 7例病人加上Boston醫(yī)院的例陰道腺癌患者作為病例組 每個病人配4個對照，共32個對照 調查員用標準調查表對病例、對照與她們的母親進行了調查，經統(tǒng)計學處理后的主要結果見表1,研究步驟,The comparison of the main exposure factor of mother of cases and controls,研究結果,在比較的因素中，只有三個因素有顯著差別母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P0.00001)母親以前流產史(P0.01)此次懷孕陰道出血史(P0.05)因有后兩個因素存在才使用己烯雌酚治療結論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們在子宮中的女兒出生多年后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加,提出假設選擇適宜的對照形式研究對象的選擇樣本含量的估計 資料來源與收集,設計和實施,1.提出假設根據(jù)以往疾病分布研究或現(xiàn)況調查結果并結合文獻，提出病因假設,廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配罕見病采用個體匹配能否以較小的樣本獲得較高的檢驗效率 1:R的匹配法，按 Pitman效率遞增公式 2R/( R+l) ，R值不宜超過4,2.明確研究目的，選擇適宜的對照形式,基本原則 確定源人群根據(jù)疾病狀態(tài)選擇研究對象可比性比代表性更重要,3.研究對象的選擇,1.要求符合診斷標準，盡量使用金標準符合研究標準選擇確診的新病例 2.來源社區(qū)病例醫(yī)院病例,病例的選擇,對照的選擇,1.要求 候選對象必須來自產生病例的總體對照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例組的研究對象 2.來源社區(qū)人口中的非病例或健康人群醫(yī)院中患有其他疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學等,4.樣本含量的估計,（1）影響樣本大小的四個參數(shù) 研究因素在對照組(一般人群）中的暴露率（P0）。估計的該因素引起的相對危險度（RR）或暴露的比值比（OR）。希望達到的檢驗顯著性水平，即假設檢驗第類錯誤的概率。希望達到的檢驗把握度（1-），亦稱功效。產為統(tǒng)計學假設檢驗第類錯誤的概率。,方法（查表法、公式法）,式中n為病例組或對照組人數(shù)，U和U分別為與和值對應的標準正態(tài)分布分位數(shù)。P0和P1分別為對照組及病例組估計的某因素暴露率。p1=p0RR/1+p0（RR- 1）,（2）非匹配（成組匹配）設計,（3）1:1配對設計 p=OR/（1+OR）RR/（1+RR） m為結果不一致的對子數(shù) 則需要的總對子數(shù)M為Mm（p0q1+p1q0） p0與p1分別代表目標人群中對照組與暴露組的估計暴露率 p1= p0RR/1+ p0（RR-1），q1=1- p1 ，q0=1-p0 例：研究口服避孕藥與先天性心臟病的關系，設=0.05（雙側），=0.1，對照組暴露率為p0=0.3，估計的RR=2，則p1=0.46；利用公式531，求得p=2/3；代入公式，得m=90；代入式532，得M=186。,5.資料來源與收集（1）資料來源 （2）調查實施時遵循的原則（3）調查表,（1）資料來源 醫(yī)院病案記錄，疾病登記報告等摘錄 檢測病人的標本或病人的環(huán)境獲得 對病例或對照的詢問調查中取得,資料收集過程中，應注意以下幾點：必須具有良好的組織，嚴格的制度和規(guī)定，以及有效的質量監(jiān)督措施，以保證資料收集的質量。要以統(tǒng)一調查表，統(tǒng)一標準、方法，以同樣認真的態(tài)度收集病例與對照的資料。要注意防止信息偏倚，病例與對照調查應同時穿插進行，以減少某些未知的與時間有關的因素的可能混雜作用。,（2）調查的含義及實施時遵循的原則調查表的設計需要各專家參加討論 調查員要經過嚴格的培訓 調查員手冊監(jiān)督與審查,（3）調查表 定義 也稱“調查問卷”，通過把擬收集的數(shù)據(jù)項目用 恰當?shù)拇朐~構成一系列問題的答卷，是資料收集的最主要工具內容調查表的名稱、編號一般項目:姓名、性別、民族等研究項目：研究變量，疾病史、吸煙史等結尾部分：調查員簽名、調查日期等,變量的選定取決于研究的目的或具體的目標。變量的規(guī)定 每項變量要有明確的定義，盡可能地采取國際或國內統(tǒng)一的標準。 變量的測量 研究中應盡可能地采用定量或半定量的量度。,研究變量的獲取,一、描述性分析二、推斷性分析,資料的整理和分析,描述研究對象的一般特征 描述研究對象的人數(shù)及各種特征的構成均衡性檢驗 比較病例組和對照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗病例組與對照組的可比性。對確有統(tǒng)計學顯著差異的因素，在分析時應考慮到它對其他因素可能的影響。,一、描述性分析,二、推斷性分析1.暴露與疾病的統(tǒng)計學關聯(lián) 檢驗病例組和對照組兩組暴露率差異是否具有統(tǒng)計學意義,公式,二、推斷性分析2.關聯(lián)強度 OR又稱優(yōu)勢比，比值比，交叉乘積比指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值 OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc,公式,OR特點與RR一樣，比值比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度 如果能滿足2個條件 所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好 ORRR,1.不匹配不分層的資料分析,（1） 2 檢驗,表明OC與MI有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR,（2）OR計算與可信限的估計及其意義 Woolf法的OR可信限： Miettinen法的OR可信限：結果表明:服用OC心肌梗死的危險性是不服用OC的2.20倍，95%的可信范圍是在1.253.75之間,2.分層資料的分析,分層分析就是把病例與對照放在勻質或較為勻質的范圍進行比較。用以分層的因素是可能的混雜因素，通過分層可以控制這些因素對研究結果的干擾。分層分析的目的：評價分層因素本身的作用評價分層因素與暴露之間的交互作用,OC與MI關系按年齡分層 40歲 40歲 服OC 不服OC 合計 服OC 不服OC 合計 病例 21（a1） 26（b1） 47（m11） 18（a2） 88（b2） 106（m12） 對照 17（c1） 59（d1） 76（m01） 7（c2） 95（d2） 102（m02） 合計 38（n11） 85（n01） 123（t1） 25（n12） 183（n02） 208（t2） 年齡與MI的關聯(lián) 年齡與OC的關聯(lián) 40歲 40歲 40歲 40歲MI 26 88 服OC 17 7對照 59 95 不服OC 59 95,OR=2.80 OR=2.78,OR=0.48，2=7.27 OR=3.91，2=8.89,3.分級暴露資料的分析,將資料整理歸納成列聯(lián)表對列聯(lián)表內數(shù)據(jù)進行2檢驗計算各分級的OR值,男性每日吸煙量與肺癌的關系 每日吸煙支數(shù) 0 1 5 15 合計病例 2（c） 33（a1） 250（a2） 364（a3） 649（n1）對照 27（d） 55（b1） 293（b2） 274（b3） 649（n0）合計 29（m0） 88（m1） 543（m2） 638（m3） 1298（t） OR 1.0 8.10 11.52 17.93,2=43.15， n=3，P0.001,4. 1:1配對資料的分析,將資料整理成四格表用McNemar公式進行檢驗計算OR值用 Miettinen公式計算OR的95可信區(qū)間,傳染性單核細胞增多癥（IM）與淋巴細胞白血病的關系 病 例 對 照 合 計 IM（+） IM（-） IM（+） 15 35 50 IM（-） 60 40 100 合 計 75 75 150,2=（35-60）2/（35+60）=6.58，P0.01OR=60/35=1.71OR95%CI：ORU，ORL=1.71（11.96/ ） =2.57，1.14,選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚,偏倚及其控制,1.選擇偏倚(selection bias) 由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些 特征上存在差異而引起的誤差種類入院率偏倚 現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 檢出征侯偏倚時間效應偏倚,入院率偏倚(admission rate bias) 定義 也叫Berkson偏倚，當利用醫(yī)院病人作為病例和對照時，對照是醫(yī)院的某一部分病人不是全體目標人群的一個隨機樣本，病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例不是全體病人的隨機樣本，所以難免產生偏倚，特別是因為各種疾病的入院率不同導致病例組與對照組某些特征上的系統(tǒng)差異 控制隨機地選擇病例與對照 從總體人群中選擇所有或絕大多數(shù)符合診斷標準的病例 從各醫(yī)院中選取病例，從多病種中選擇對照,現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚(prevalence-incidence bias)定義 又稱奈曼偏倚（Neyman bias)，如果調查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關，而未必與該病的發(fā)病有關，從而高估了某些暴露因素的病因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當他們被調查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，導致某一因素與疾病的關聯(lián)誤差 控制 調查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例,檢出征侯偏倚(detection bias)定義 也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產生的系統(tǒng)誤差控制 延長收集病例的時間，使其超過由早期向中、晚期發(fā)生的時間，則檢出病例中暴露者的比例會趨于正常，偏倚因此得到糾正。,時間效應偏倚（time effect bias)定義 對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變往往經歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產生了結論的誤差控制盡量采用敏感的疾病早期檢查技術開展觀察期充分長的縱向調查,2.信息偏倚（information bias) 是指在研究實施階段從研究對象獲取研究所需信息時所產生的系統(tǒng)誤差種類回憶偏倚 調查偏倚,回憶偏倚(recall bias)定義 病例對照研究主要是調查研究對象既往的暴露情況，由于被調查者記憶失真或不完整造成結論的系統(tǒng)誤差原因 與調查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調查者的構成以及詢問技術有關控制選擇不易為人們所忘記的重要指標做調查重視問卷的提問方式和調查技術,調查偏倚(investigation bias)來源調查對象調查者原因 病例與對照的調查環(huán)境與條件不同調查技術、調查質量不高或差錯以及儀器設備的問題控制采用客觀指征認真做好調查技術培訓采取復查等方法做好質量控制檢查條件盡量一致使用的檢查儀器應精良,3.混雜偏倚(confounding bias) 研究某個因素與某種疾病的關聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因