吳林晚鈉電流.docx

抗心律失常藥物治療的新方向:晚鈉電流與晚鈉電流抑制劑作者：于善棟1吳林1單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院1 心律失常在總體人群中的患病率約為5.3，其預(yù)后差別極大，從無(wú)癥狀不影響生活到嚴(yán)重威脅人們的健康和生命。近年來(lái)，各種非藥物治療方法，如射頻消融、植入型自動(dòng)復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator ICD）等取得了很大進(jìn)展，但是藥物治療不僅可以單獨(dú)治療心律失常，也可以在射頻消融或器械治療前后多為補(bǔ)充，ICD治療后也需要藥物治療來(lái)減少發(fā)電，改善生活質(zhì)量，因此仍是防治心律失常的主要手段。一、傳統(tǒng)抗心律失常藥物的困境 傳統(tǒng)的抗心律失常藥物面臨的一個(gè)主要問(wèn)題是其致心律失常作用。傳統(tǒng)的類抗心律失常藥物由于同時(shí)抑制了心室肌細(xì)胞內(nèi)的峰鈉電流（peak INa）和晚鈉電流（late INa），心室峰鈉電流的抑制使動(dòng)作電位在心室內(nèi)的傳導(dǎo)速度減慢，增加了折返的發(fā)生率，有可能導(dǎo)致單型性室性心動(dòng)過(guò)速。CAST研究的結(jié)果顯示， I c類抗心律失常藥物氟卡尼、英卡尼、莫雷西嗪使心肌梗死后頻繁室性早搏患者病死率上升1，具有類作用的抗心律失常藥物通過(guò)抑制鉀離子通道而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和QT間期，造成心肌細(xì)胞跨壁復(fù)極離散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）增大，易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（torsade de pointes，TdP），使心律失常性病死率增加，胺碘酮能夠抑制多種離子通道，對(duì)室性和房性心律失常均有抑制作用，可降低器質(zhì)性心臟病患者的心律失常性死亡，QT間期延長(zhǎng)和較低的尖端扭轉(zhuǎn)型室速外發(fā)生率較低，但由于其具有具有復(fù)雜的藥物相互作用和很多不良反應(yīng)（肺，肝，甲狀腺，皮膚）而使總病死率增加2, 3。FDA新近批準(zhǔn)的治療房顫的藥物決奈達(dá)隆增加心衰患者的死亡率，阻滯劑雖可減少心律失常性猝死，但對(duì)室性心律失常療效差?；谝陨线@些原因，傳統(tǒng)的抗心律失常藥物在臨床的廣泛應(yīng)用受到很大限制。近年來(lái)針對(duì)晚鈉電流的研究結(jié)果顯示，選擇性晚鈉電流抑制劑在治療濃度不抑制峰鈉電流，不延長(zhǎng)或僅有限度的延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程或QT間期，在抗心律失常的同時(shí)可能不具有或僅有較低的致心律失常的危險(xiǎn)性，且對(duì)房性和室性心律失常均有效，因而針對(duì)抑制晚鈉電流的藥物治療可能是未來(lái)抗心律失常治療的新方向之一。二、晚鈉電流的生理和病理生理特點(diǎn) 心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的0時(shí)相除極過(guò)程是由鈉離子順離子濃度梯度迅速內(nèi)流形成，絕大多數(shù)鈉通道的開(kāi)放的持續(xù)時(shí)間在23 ms，此后這些通道迅速失活，不再有鈉離子通過(guò)這些通道進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后，通道由失活狀態(tài)變?yōu)殪o息狀態(tài)，應(yīng)對(duì)下一次刺激4。但是仍有少數(shù)的鈉通道激活后不完全失活，呈部分開(kāi)放狀態(tài)，鈉離子通過(guò)這些部分開(kāi)放的通道進(jìn)入細(xì)胞，形成一個(gè)很小的內(nèi)向電流，這種峰鈉電流后的持續(xù)性內(nèi)向鈉流稱為晚鈉電流。晚鈉電流是由Patalak等首先發(fā)現(xiàn)的，他在實(shí)驗(yàn)中觀察到青蛙的骨骼肌細(xì)胞在除極后幾百毫秒的時(shí)間內(nèi)仍然有鈉離子流的活動(dòng)，這種電流就是晚鈉電流。正常情況下，晚鈉電流在動(dòng)作電位的復(fù)極相出現(xiàn)，幅度較小，持續(xù)時(shí)間約為10-100ms，對(duì)APD和QT間期影響不大，也不影響細(xì)胞的收縮功能5。但是，由于細(xì)胞膜電阻在心肌動(dòng)作電位平臺(tái)期很高，因此細(xì)胞膜的總電流很小，晚鈉電流的較小增加就可使動(dòng)作電位平臺(tái)期明顯延長(zhǎng)5。我們的研究結(jié)果顯示，當(dāng)心肌細(xì)胞鉀電流受抑制，或凈外向電流變小，以及其它原因引起的復(fù)極儲(chǔ)備能力降低時(shí)，生理性的晚鈉電流即可導(dǎo)致APD和QT間期明顯延長(zhǎng)，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生6, 7。在家兔離體心肌細(xì)胞中，當(dāng)鉀離子通道被索托洛爾及E-4031阻滯后，晚鈉電流導(dǎo)致的APD延長(zhǎng)在心率降低時(shí)更加明顯，這提示晚鈉電流在心臟復(fù)極儲(chǔ)備降低時(shí)致心律失常作用更加明顯6。 某些病理情況下（長(zhǎng)QT綜合征、電解質(zhì)紊亂、心肌缺血等）會(huì)引起心肌的晚鈉電流增強(qiáng)，導(dǎo)致內(nèi)向電流增大，APD延長(zhǎng)，進(jìn)而出現(xiàn)早后除極，誘發(fā)心律失常7。此外，晚鈉電流增強(qiáng)時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度增加，細(xì)胞膜上的鈉鈣交換蛋白通過(guò)鈉鈣交換將鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)鈣離子持續(xù)增加引起鈣超載。鈣超載又激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)通路使鈉通道失活減慢，這種正反饋機(jī)制引起惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常和心功能異常。因此，阻斷晚鈉電流可作為治療心律失常的新方向 8。僅僅抑制晚鈉電流不會(huì)影響心肌細(xì)胞除極化過(guò)程，因此不會(huì)影響動(dòng)作電位的傳導(dǎo)，不引起折返形成，因而不會(huì)誘發(fā)心律失常。這些特點(diǎn)使選擇性晚鈉電流抑制劑作為抗心律失常藥物成為可能。三、晚鈉電流抑制劑的抗室性心律失常作用 選擇性晚鈉電流抑制劑能夠有效預(yù)防和治療心肌細(xì)胞復(fù)極儲(chǔ)備下降、復(fù)極時(shí)間增加等情況引起的室性心律失常9。其機(jī)制可能與降低心室的復(fù)極異質(zhì)性，縮短動(dòng)作電位時(shí)程及其反向頻率依賴性，消除EAD有關(guān) 10。雷諾嗪（ranolazine）是一種在基礎(chǔ)研究中應(yīng)用較多的晚鈉電流抑制劑，曾經(jīng)用于治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，在較低的濃度下（1-10 M）能夠選擇性抑制晚鈉電流而不影響峰鈉電流3, 7。過(guò)氧化氫能夠增強(qiáng)心肌細(xì)胞的晚鈉電流，從而誘發(fā)室顫，有研究顯示，低濃度的雷諾嗪能夠顯著抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的大鼠室顫的發(fā)生11，給冠脈嚴(yán)重狹窄的豬應(yīng)用低濃度的雷諾嗪（10M）能夠明顯減少室顫的發(fā)生12。2007年公布的MERLIN-TIMI 36的研究結(jié)果顯示，雷諾嗪能夠顯著抑制室性心動(dòng)過(guò)速（8次）的發(fā)生13。 除了雷諾嗪，還有其它一些晚鈉電流抑制劑也具有抗室性心律失常的作用。美西律能夠治療Timothy 綜合征和特發(fā)性室顫等與晚鈉電流增大有關(guān)的心律失常14。步長(zhǎng)穩(wěn)心顆粒也具有抗室性心律失常的作用，其機(jī)制可能也與抑制晚鈉電流有關(guān)。四、晚鈉電流抑制劑的抗房性心律失常作用 雖然心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞中峰鈉電流和晚鈉電流的一般特點(diǎn)類似，但由于這兩種細(xì)胞的電生理特性不同，兩種細(xì)胞中的鈉電流也各有特點(diǎn)15。雷諾嗪、維納卡蘭，AZD1305和穩(wěn)心顆粒等心室選擇性的晚鈉電流抑制劑16-20在較低濃度下（510 M）即可同時(shí)抑制晚鈉電流和峰鈉電流，對(duì)心房肌峰鈉電流的抑制可以有效的預(yù)防、終止和減少房顫21。其機(jī)制主要是降低頻率依賴性的興奮性，延長(zhǎng)復(fù)極后不應(yīng)期（PRR）從而延長(zhǎng)有效不應(yīng)期（ERP），阻斷折返環(huán)的關(guān)鍵部位22。目前，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了雷諾嗪的抗房性心律失常作用。在MERLIN-TIMI 36試驗(yàn)中，給予非ST段抬高急性冠脈綜合征患者雷諾嗪治療，可以使患者新發(fā)房顫率下降30 13。另外還有一些臨床試驗(yàn)表明雷諾嗪不但能夠終止陣發(fā)性房顫，而且能夠預(yù)防外科手術(shù)后房顫的發(fā)生23。 晚鈉電流抑制劑除降低頻率依賴性的興奮性，延長(zhǎng)復(fù)極后不應(yīng)期（PRR）從而延長(zhǎng)有效不應(yīng)期（ERP），阻斷折返環(huán)的關(guān)鍵部位外，還可以降低細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的濃度，抑制鈣調(diào)節(jié)的觸發(fā)活動(dòng)，從而進(jìn)一步發(fā)揮抗房顫作用24。晚鈉電流抑制劑可抑制心房鈉電流，從而控制由鈉電流增多引起的房顫，這種作用在動(dòng)作電位時(shí)程增加和心動(dòng)過(guò)緩的情況下更加明顯。五、總結(jié) 由于傳統(tǒng)的抗心律失常藥物由于其致心律失常作用或者導(dǎo)致心外器官病變使其應(yīng)用受到限制，因此尋找新型的抗心律失常藥物將是未來(lái)心律失常治療領(lǐng)域的重要研究?jī)?nèi)容。選擇性晚鈉電流抑制劑選擇性地抑制心室肌細(xì)胞的晚鈉電流，對(duì)峰鈉電流、外向鉀電流均無(wú)明顯影響，因此不具有致心律失常作用。另外，選擇性晚鈉電流抑制劑在抑制心房肌細(xì)胞晚鈉電流的同時(shí)也抑制峰鈉電流發(fā)揮抗房顫作用，從而減少或預(yù)防陣發(fā)性房顫發(fā)作。綜上所述，晚鈉電流抑制劑應(yīng)成為將來(lái)治療心律失常的新的方向。1. 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