腫瘤分子靶向治療.ppt

惡性腫瘤分子靶向治療targetingtherapyofcancer肖菊香教授西安交大一附院腫瘤內(nèi)科2009 04 20 contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 概念 針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié) 如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路 原癌基因和抑癌基因 細(xì)胞因子及受體 抗腫瘤血管形成 自殺基因等 從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為 從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng) 甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式 靶向治療要求明確腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn) 才能收到預(yù)期的療效 不同腫瘤可以有相同的靶點(diǎn) 一定程度上實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)的 異病同治 這是與其他抗腫瘤藥物不同的根本特點(diǎn) 腫瘤分子靶向治療的發(fā)展 分子靶向治療在臨床治療學(xué)中地位的確立源于20世紀(jì)80年代以來(lái)的重大進(jìn)展 包括 對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解 dna重組技術(shù)的進(jìn)展 雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用 體外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的成功 計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)工藝和純化等 腫瘤分子靶向治療的發(fā)展 1997年11月美國(guó)fda批準(zhǔn)rituximab用于治療某些nhl 真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕 此后經(jīng)美國(guó)fda批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種 取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益 1997年11月美國(guó)fda批準(zhǔn)rituximab用于治療某些nhl 真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕 此后經(jīng)美國(guó)fda批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種 取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益 靶向治療與傳統(tǒng)化療的區(qū)別 傳統(tǒng)化療可以理解為 槍打出頭鳥(niǎo) 主要是針對(duì)生長(zhǎng)快速的腫瘤細(xì)胞 可是除了腫瘤細(xì)胞外 正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖也較快 比如 血液細(xì)胞 由于自我更新活躍 也成為化療藥物打擊的對(duì)象 所以化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低 血小板下降 貧血等 毛囊細(xì)胞 粘膜的細(xì)胞更新也很快 所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā) 惡心 嘔吐等 就是毛囊細(xì)胞 粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的 肝臟細(xì)胞 被稱為體液化工場(chǎng) 要代謝很多藥物 因此化療后也會(huì)造成嚴(yán)重的肝功損害 生殖細(xì)胞 像精子 卵子這些細(xì)胞也會(huì)受到化療藥物的攻擊 因此 化療藥物在針對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí) 不可避免的會(huì)對(duì)體內(nèi)生長(zhǎng)旺盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害 這樣 腫瘤細(xì)胞滅亡的同時(shí)會(huì)造成體內(nèi)很多細(xì)胞的 陪葬 長(zhǎng)此以往只會(huì)造成 兩敗俱傷 隨著機(jī)體免疫力被摧跨 腫瘤細(xì)胞勢(shì)必重新 抬頭 三 腫瘤分子靶向治療策略 1 尋找新的分子靶點(diǎn)包括癌基因 抑癌基因 生長(zhǎng)因子及其受體 腫瘤血管生成因子 蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 端粒及端粒酶 dna拓?fù)洚悩?gòu)酶 泛素化途徑調(diào)控因子 dna引物酶 組蛋白去乙?；傅?作用的主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)代表藥物細(xì)胞增值抑制cdk cyclin活性hmk1275細(xì)胞凋亡bcl2 p53 c myc p21 trailg3139 forminvirison信號(hào)傳導(dǎo)通路pkcisis3521 sch66336ras途徑 egfr pdgfr等rafkinasemapk血管生成vegf pdgf fgf tgf血管生成抑制因子腫瘤轉(zhuǎn)移 侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶 mmp 腫瘤耐藥p gpmrp lrp gst pkc topoll等致病基因抑制突變基因產(chǎn)物生成修復(fù) 去除突變基因其他端粒及端粒酶 dna拓?fù)洚悩?gòu)酶 泛素化途徑調(diào)節(jié)因子 2 設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)一個(gè)成功的分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)從以下幾方面考慮 與靶分子高特異結(jié)合 與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透 穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu) 有利于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期 與治療對(duì)象有生物同源性 最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等 3 分子靶向治療前的尋靶工作分子靶向治療的實(shí)施首先需通過(guò)免疫組化 ihc 和熒光原位雜交 fish 等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo) 由于腫瘤的復(fù)雜性 并不是同一種腫瘤可能有相同異常靶點(diǎn) 必須先檢測(cè)后治療 做到 有的放矢 4 個(gè)體化治療根據(jù)具體病人的預(yù)期壽命 治療耐受性 期望生活質(zhì)量 患者本人的愿望和腫瘤的異質(zhì)性等來(lái)設(shè)計(jì)具體的多學(xué)科綜合治療方案 使用分子靶向藥物個(gè)體化治療的幾點(diǎn)補(bǔ)充 按每一例患者的基因序列和蛋白質(zhì)功能信息 確定與腫瘤發(fā)生 發(fā)展密切相關(guān)的分子靶點(diǎn) 選擇對(duì)患者最佳的分子靶向藥物與循證醫(yī)學(xué)相結(jié)合精心設(shè)計(jì)和優(yōu)化治療方案綜合治療是關(guān)鍵 由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài) 并不根治腫瘤 就要求靶向藥物必須聯(lián)合其他療法 提高療效 5 科學(xué)評(píng)價(jià)療效 進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥目前主要通過(guò)fdg pet ct ct mri 腫瘤標(biāo)志物等檢查方法評(píng)價(jià)療效與預(yù)后 應(yīng)以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)上述檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)結(jié)果 不斷調(diào)整和探索更趨合理的劑量 程序和組合 contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 classification 小分子化合物smartdrugs 2大類 單克隆抗體monoclonalantibodiesmab 小分子化合物 smartdrugs 1 表皮生長(zhǎng)因子受體 egfr 酪氨酸激酶抑制劑 2 bcr abl酪氨酸激酶抑制劑 3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 vegfr 抑制劑 4 多激酶抑制劑 單克隆抗體 monoclonalantibodies 1 抗egfr單抗 西妥昔單抗 cetuximab erbitux 2 抗her 2單抗 赫賽汀 trastuzumab herceptin 3 抗cd20單抗 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 4 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 vegf 單抗 bevacizumab avastin contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 text text 一 吉非替尼 iressa gefitinib 易瑞沙 作用機(jī)制 一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體 酪氨酸激酶 egfr tk 拮抗劑 是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物 屬小分子化合物 iressa作用靶點(diǎn) 吉非替尼 iressa gefitinib 易瑞沙 臨床應(yīng)用 目前iressa主要用于治療nsclc 主要毒副作用 消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹 患者均容易耐受 text iressa治療nsclc eeeeeeee 多數(shù)非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)已是晚期或不能切除 60 70 45 二 gliveec sti571 imatinib 格列衛(wèi) 作用機(jī)制 一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑 可選擇性抑制bcr abl c kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 pdgfr 等酪氨酸激酶 屬小分子化合物 gliveec sti571 imatinib 格列衛(wèi) 臨床應(yīng)用 已成功用于慢性髓細(xì)胞白血病 cml 試用于惡性胃腸間質(zhì)瘤 gist 特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征 5 12 染色體異位與tel pdgfr融合而引起的白血以病及惡性膠質(zhì)瘤等的治療 均顯示出良好前景 胃腸間質(zhì)瘤 gist 指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞 非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞并顯示cd117活性的間葉細(xì)胞瘤 所謂間質(zhì)瘤是近年來(lái)新提出的概念 也叫胃腸間質(zhì)瘤或胃腸道間質(zhì)腫瘤 胃腸間質(zhì)瘤 sti571producedresponseratesof60 prand20 sd 6mosinmetastaticgist 特點(diǎn) 三 endostar 恩度 作用機(jī)制 一種廣譜的血管生成抑制劑 能全面阻斷新生血管生成 endostar作用機(jī)制包括作用于vegf的受體kdr flk 1 直接阻斷vegf 能結(jié)合mmp 2的催化活性區(qū) 阻斷其作用 可破壞微絲的完整性 通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成 阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給 從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的 三 endostar 恩度 臨床應(yīng)用 在非小細(xì)胞肺癌的治療中可提高生存率 且耐受性良好 已被推薦為nccn非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南一線治療方案用藥 有資料表明endostar在scchn 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 的治療中顯示出良好的療效 本藥聯(lián)合np化療方案用于治療初治或復(fù)治的 期非小細(xì)胞肺癌患者 四 索拉非尼 sorafenib多吉美 multikinaseinhibition 作用機(jī)制 索拉非尼是靶向作用于raf和rtks的多激酶抑制劑 可以阻斷野生型和突變型b raf的活性 同時(shí)阻斷vegfr和pdgfr 的活性 diagram eeeeeeee 臨床應(yīng)用 1 治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌 2 治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌 臨床應(yīng)用 1 索拉非尼在hcc中的應(yīng)用第一個(gè)用于hcc治療的靶向藥物 索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效 大分子單克隆抗體 mab 1974年 英國(guó)劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞 srbc 免疫的小鼠脾細(xì)胞 b淋巴細(xì)胞 在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合 結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)繁殖 又能分泌抗srbc抗體 他們稱這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤 hybridoma 這種雜交瘤細(xì)胞既具有骨髓瘤細(xì)胞能大量無(wú)限生長(zhǎng)繁殖的特性 又具有抗體形成細(xì)胞合成和分泌抗體的能力 它們是由識(shí)別一種抗原決定簇的細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的均一性抗體 故稱之為單抗 只要抗原能引起小鼠的抗體應(yīng)答 研究者用雜交瘤技術(shù)就可獲得幾乎所有抗原的單抗 該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 單抗的出現(xiàn) 給人們極大的振奮 當(dāng)時(shí)的 紐約時(shí)報(bào) 將它形容為 對(duì)抗腫瘤的青霉素 單抗通過(guò)特殊的識(shí)別系統(tǒng)辨別出腫瘤細(xì)胞致命的信息 識(shí)別它們特異的靶 腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu) 這種選擇性地摧毀腫瘤細(xì)胞而健康細(xì)胞基本不受影響的靶向治療 為腫瘤患者的治療帶來(lái)了希望 單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性 人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化 從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答 在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng) 一 西妥昔單抗 cetuximab 愛(ài)必妥 作用機(jī)制 針對(duì)egf受體的igg1單克隆抗體 兩者特異性結(jié)合后 通過(guò)對(duì)與egf受體結(jié)合的酪氨酸激酶 tk 的抑制作用 阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 從而抑制癌細(xì)胞的增殖 誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡 減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生 西妥昔單抗 cetuximab 愛(ài)必妥 臨床應(yīng)用 單用或與伊立替康 irinotecan 聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子 egf 受體過(guò)度表達(dá)的 對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療 二 曲妥珠單抗 herceptin 赫賽汀 作用機(jī)制 是一種針對(duì)her2 neu原癌基因產(chǎn)物的人 鼠嵌合單抗 能特異地作用于her2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞 inher2 neu patients monotherapy lowrr 15 combinationofherceptinwithchemotherapy 80 rr 曲妥珠單抗 herceptin 赫賽汀 臨床應(yīng)用 1998年9月美國(guó)fda批準(zhǔn)上市 是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)her2陽(yáng)性的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的治療藥物 與紫杉醇聯(lián)用 可作為her2 neu過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案 單藥可作為tax 蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案 主要的毒副作用是寒戰(zhàn) 發(fā)熱和有一定的心臟毒性 因此 不提倡與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用 三 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 作用機(jī)制 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 是一種針對(duì)cd20的人 鼠嵌合單抗 通過(guò)與b淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的cd20抗原結(jié)合 導(dǎo)致b細(xì)胞溶解 從而抑制b細(xì)胞增殖 誘導(dǎo)b細(xì)胞凋亡 并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 臨床應(yīng)用 1997年11月美國(guó)fda批準(zhǔn)rituximab用于某些復(fù)發(fā) 難治 cd20陽(yáng)性的b細(xì)胞性nhl rituximab在治療各類nhl均顯示出一定的療效 與chop mcp等化療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效更加顯著 對(duì)cll及毛細(xì)胞性白血病 rituximab也顯示出一定的臨床療效 總體上講 使用rituximab是相對(duì)安全低毒 但其發(fā)生最嚴(yán)重的腫瘤細(xì)胞快速溶解綜合征的毒性反應(yīng)的幾率是10 四 bevacizumab avastin貝伐單抗 作用機(jī)制 avastin是針對(duì)vegf人工合成的一種重組人源化igg1型單克隆抗體 特異性結(jié)合于vegf后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體flt 1及kdr結(jié)合 使vegf不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用 從而阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液 氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng) 使之無(wú)法在體內(nèi)生長(zhǎng)和散播轉(zhuǎn)移 常見(jiàn)靶向治療藥物 concept text text bevacizumab 貝伐單抗 臨床應(yīng)用 2004年2月fda批準(zhǔn)首個(gè)血管生成抑制劑avastin上巿用于一線治療晚期結(jié)直腸癌 不良反應(yīng) bevacizumab可導(dǎo)致高血壓等副作用 極少情況下會(huì)有胃腸穿孔 contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 腫瘤靶向治療的問(wèn)題與展望 腫瘤分子靶向治療雖然取得了較好的療效 但面臨更多的是挑戰(zhàn) 正確和客觀的認(rèn)識(shí)分子靶向治療的作用和地位 是臨床腫瘤醫(yī)生當(dāng)前之要?jiǎng)?wù) 1 分子靶向治療本身的問(wèn)題如何尋找新的特異性分子靶點(diǎn)并建立有效分子靶向藥物篩選模型 如何提高現(xiàn)有分子靶向藥物的特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能 如何建立精確的分子靶向治療方案和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并降低治療費(fèi)用 2 分子靶向治療對(duì)腫瘤診斷提出新的要求分