腫瘤治療最新進展、免疫治療、cartppt課件

癌癥治療發(fā)展史及最新進展 主講 趙昕20160517 癌癥領域的兩位頂尖人物DouglasHanahan教授和RobertWeinberg教授在2000年出版的 Cell 雜志上聯(lián)名發(fā)表了一篇綜述文章 癌癥的標志 HallmarksofCancer 提出了癌癥的單克隆理論 這篇文章認為 所有惡性腫瘤均開始于一個 叛逆細胞 RenegadeCell 這個細胞因為基因突變而具備了6大特征 分別是刺激自己無限生長 不理會其他禁令 逃避細胞自殺機制 躲過染色體端粒長度對細胞分裂次數(shù)的限制 發(fā)展出一套血液供應系統(tǒng)以維持自己的生長 以及具備入侵到其他組織中去的能力 背景介紹 但是 自這篇文章發(fā)表后不久后就有人發(fā)現(xiàn) 腫瘤里的癌細胞不都是來自同一個克隆 而是包含各種不同種類的癌細胞 這些癌細胞除了源于基因突變以外 還包括基因重組 片段缺失和DNA甲基化等各種方式 更重要的是 腫瘤當中甚至不光有癌細胞 還混有大量健康細胞 所有這些細胞一起構成了一個復雜的微環(huán)境 甚至體內(nèi)的微生物也會參與進來 共同構建了一個適合腫瘤生長的復雜的信號網(wǎng)絡 背景介紹 在此基礎上有人提出 腫瘤的發(fā)生和成長完全符合達爾文提出的自然選擇理論 是一個不斷進化的過程 具體來說 人體內(nèi)的所有細胞就像是一個個單獨的生命 隨時發(fā)生各種基因變異 這些變異賦予這些細胞不同的性狀 這些性狀在體內(nèi)被選擇 分裂速度越快 同時又越善于逃避免疫監(jiān)督的細胞便越有機會活下來 最終成為癌細胞 與 進化論 如出一轍 這個過程不斷地重復 癌細胞逐漸獲得了一個又一個獨特的性狀 數(shù)量越來越多 腫瘤越長越大 就像某個物種被大自然選擇一樣 對抗癌癥方法層出不窮 聰明的 癌細胞 癌癥治療發(fā)展史 早期憑經(jīng)驗做手術切除癌組織 只能用于尚未擴散的實體腫瘤 放療 化療 見效快 殺敵一千自損八百 抗癌靶向藥物 作用位點專一 但造價高 適應癥窄 耐藥性 免疫治療 利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對付癌細胞 從1970年起 第一個致癌基因 Oncogene 被科學家發(fā)現(xiàn) 這個基因一旦被激活 就會讓正常細胞的分裂失去控制 成為癌細胞 在1984年 第一個腫瘤抑制基因 TumorSuppressorGene 被科學家發(fā)現(xiàn) 自從找到了致癌基因和腫瘤抑制基因 就相當于找到了癌細胞和健康細胞的不同之處 這對開發(fā)出只針對癌細胞 同時又不會傷害健康細胞的抗癌靶向藥物奠定了基礎 抗癌靶向藥物 癌癥治療發(fā)展史 早期憑經(jīng)驗做手術切除癌組織 只能用于尚未擴散的實體腫瘤 放療 化療 見效快 殺敵一千自損八百 抗癌靶向藥物 作用位點專一 但造價高 適應癥窄 耐藥性 免疫治療 利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對付癌細胞 1 細胞因子治療 白介素 干擾素 腫瘤壞死因子等 2 檢查點阻斷法 CheckpointBlockade 3 過繼免疫療法 免疫治療方法 背景 1984年 美國科學家SteveRosenberg曾用高劑量的白細胞介素激活病人的免疫系統(tǒng) 在一部分癌癥病人身上獲得了成功 與此同時也有人嘗試用干擾素來激活免疫系統(tǒng) 同樣有少數(shù)癌癥病人獲益 從此基礎學家進行了各種大量實驗 發(fā)現(xiàn)了很多與癌癥相關的細胞因子 為癌癥與免疫之間的聯(lián)系奠定了基礎 CoussensLM WerbZ Inflammationandcancer Nature 2002 420 960 867WangY LiG ZhengGG etal DetectionandsequencinganalysisofIL 18expressioninJ6 1leukemiccells LeukRes 2001 25 273 274 1 細胞因子治療 1996年 美國免疫學家JamesAllison教授發(fā)現(xiàn)CTLA 4蛋白和其他免疫活性分子不一樣 被激活后反而抑制了T細胞的活性 1996 science 日本京都大學的本庶佑教授于1992年在T細胞表面發(fā)現(xiàn)了另一個具有剎車的蛋白質(zhì) 取名為PD 1 之后 美籍華裔科學家陳列平教授于1999年發(fā)現(xiàn)了和PD 1配對的受體蛋白 取名PD L1 發(fā)現(xiàn)當PD 1和PD L1發(fā)生特異性結合后 T細胞便會啟動自殺程序 藥物研發(fā) 雖然黑色素瘤病人極少 但名為Ipilimumab的CTLA 4抗體作為當時治療黑色素瘤晚期唯一有效藥 在2013年一年的銷售額高達9 6億美元 另外一些制藥廠也把注意力放到了PD 1 PD L1通路上 至少有幾十種針對這一通路的單抗藥物正在研發(fā)的過程中 2013年底出版的 science 將這類基于 檢查點阻斷 的腫瘤免疫治療藥物評為年度十大科學突破的首位 引起了廣泛關注 2 檢查點阻斷 CheckpointBlockade 原理 adoptivecelltransfertherapy ACT 是指從腫瘤患者中分離免疫活性細胞 在體外進行修飾 擴增和功能鑒定 然后向患者轉輸 從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應答來殺傷腫瘤細胞 a 非特異性過繼免疫治療b 特異性過繼免疫治療 3 腫瘤過繼免疫療法 包括淋巴因子激活的殺傷細胞 lymphokineactivatedkiller LAK 療法和細胞因子介導的殺傷細胞 cytokineinducedkiller CIK 療法 LAK療法是利用白細胞介素2 IL 2 刺激外周血淋巴細胞免疫活性細胞 這些細胞主要是由很多種淋巴細胞組成的混合體 包括NK細胞和T淋巴細胞 在體外對腫瘤具有HLA humanleukocyteantigen 人類白細胞抗原 非依賴型的殺傷作用 CIK是將人外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子 抗CD3mcAb IL 2 IFN IL 1a等 共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細胞 其中CD3 和CD56 細胞是CIK細胞群體中主要的效應細胞 被稱為NK樣T淋巴細胞 兼具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性和NK細胞的非MHC 主要組織相容性復合體 限制性殺瘤優(yōu)點 a 非特異性過繼免疫治療 包括腫瘤浸潤性淋巴細胞 tumorinfiltratinglymphocytes TIL 治療 T細胞受體 Tcellreceptor TCR 基因治療 嵌合抗原受體治療 chimericantigenreceptor CAR 等 TIL治療 是從腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞 經(jīng)離體培養(yǎng) 由IL 2誘導而成 具有特異性腫瘤殺傷活性TCR治療 利用分子生物學的手段克隆腫瘤特異性T細胞的TCR 并通過構建含TCR的病毒載體 把TCR轉入正常的T細胞中 使這些T細胞因攜帶腫瘤特異性TCR而成為特異性腫瘤殺傷細胞 CAR T細胞治療 主要特點是通過基因修飾獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體T細胞的個性化治療方法 b 特異性過繼免疫治療 與傳統(tǒng)的T細胞識別抗原相比 經(jīng)CAR識別腫瘤抗原無須主要組織相容性復合體限制 同時CAR可以通過增加共刺激分子信號從而增強T細胞抗腫瘤的殺傷性 因此CAR T細胞可以克服腫瘤細胞下調(diào)主要組織相容性復合體分子和減少共刺激分子表達等免疫逃逸機制 CAR T細胞技術已經(jīng)發(fā)展出4代 第1代CAR在胞內(nèi)只有 個 細胞CD3 受體的信號區(qū) 在此基礎上第2代增加了1個共刺激分子信號 第3代增加了2個共刺激分子信號 CAR T細胞治療 j 將自體T細胞結合CD19靶向的嵌合抗原受體慢病毒載體 CTL019 注入復發(fā)或難治性ALL患者 30名患者 0 76X10 6 20 6X10 6CTL019Cells kg 檢測CTL019Tcells免疫應答毒性效應擴增數(shù)持久性 Figure2 AshowstheresultsofdetectionofCTL019 positiveTcellsdetectedbymeansofflowcytometryinperipheral bloodsamples B showstheKaplan Meiercurveofthetimetothefirstconfirmednegativemeasurementinperipheralbloodandbonemarrow C showsmeasurementsofCTL019gene modifiedTcellsinperipheralbloodasassessedbymeansofquantitativereal timepolymerase chain reaction PCR assay A showstheresultsoftestingtodetectthepercentageofCD19 positivelymphocytesinperipheral bloodsamplesbymeansofflowcytometry B showsaKaplan MeiercurveofthetimetoeitherCD19positivityorrelapse A showspeaklevelsofinterleukin 6inthefirst28daysafterinfusionofCTL019cellsinpatientswithseverecytokine releasesyndromeascomparedwithpatientswithcytokine releasesyndromethatwasnotsevere B showstheseverityofcytokine releasesyndromeaccordingtothebaselinediseaseburdeninbonemarrowafterchemotherapyandbeforeinfusion inthepediatrictrialonly 1 嵌合抗原受體 抗CD19修飾的T細胞療法對治療復發(fā)和難治型ALL有效 研究中30位接受此類治療的急性淋巴細胞白血病病人中 有27位病人其癌癥跡象消失 完全緩解率達到90 多數(shù)持續(xù)性長達24個月 6個月無癥狀生存率為67 2 CTL019細胞治療與高緩解率有關 即使對干細胞移植失敗的患者也有效 文獻結論 目前 CAR T細胞治療最大的副作用是發(fā)生細胞因子釋放綜合征 被注入的T細胞釋放大量細胞因子 可能導致危險的高熱和急劇的血壓下降 一些患者可能需要采取額外的處理措施