藥物性肝損傷2015年版指南

2015年 藥物性肝損傷診治指南 定義 藥物性肝損傷 drug inducedliverinjury DILI 是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物 生物制劑 傳統(tǒng)中藥 TCM 天然藥 NM 保健品 HP 膳食補(bǔ)充劑 DS 及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷 已知1100多種藥物引起DILI 抗腫瘤藥物 激素類藥物 解熱鎮(zhèn)痛藥 DS 抗感染藥物 生物制劑 TCM 心血管藥物 NM 代謝性疾病用藥 神經(jīng)系統(tǒng)用藥 抗結(jié)核藥物 HP 相關(guān)概念 TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材 飲片和復(fù)方中成藥 NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑 2014年美國胃腸病學(xué)會(huì) ACG 出臺(tái)了全球首個(gè)針對特異質(zhì)型DILI IDILI 的臨床指南 涉及DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素 診斷 鑒別診斷 再激發(fā) 治療等各方面 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)首部DILI臨床診治指南頒布 2015年10月25日正式發(fā)布 北京 背景流行病學(xué)危險(xiǎn)因素發(fā)病機(jī)制臨床分型和表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室 影像學(xué)和病理檢查診斷 鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防 管理和展望 藥物學(xué)肝損害的流行病學(xué) 2002年法國報(bào)道DILI年發(fā)病率約為13 9 1000002013年冰島報(bào)道DILI年發(fā)病率約為19 1 100000美國在新英格蘭雜志報(bào)道 占住院肝病患者的2 5 占成人肝病患者的10 占爆發(fā)性肝衰竭的25 50 VictorJ Navarro NEnglJMed2006 354 731 739 藥物學(xué)肝損害的流行病學(xué) 我國DILI占住院肝病患者的1 5 急性肝炎患者的10 占爆發(fā)性肝炎患者的12 2 我國目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者 其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20 由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù) 故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率 引起DILI的藥物 8 中草 成 藥所致DILl以中成藥常見 單一用藥以雷公藤及土三七多見 抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見 兩類文獻(xiàn)中 中草 成 藥和保健品引起的DILl均在20 左右 單獨(dú)報(bào)道的藥物多為何首烏 菊三七 黃藥子 NSAIDs肝毒性 對乙酰氨基酚 通常1g以下不發(fā)生肝損 5g肝損發(fā)生率很小 10g引起肝功能衰竭 危險(xiǎn)因素 危險(xiǎn)因素 1 宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素 遺傳學(xué)因素 主要是指藥物代謝酶 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng) HLA 等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān) 不同種族的患者對DILI的易感性可能存在差異 非遺傳學(xué)因素 年齡 高齡可能是DILI的重要易感因素 冰島前瞻性研究提示 高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對較高的一個(gè)因素 性別 女性可能對某些藥物 如米諾環(huán)素 甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性 且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎 AIH 的特點(diǎn) TCM NM HP DS引起的肝損傷在女性中也更多見 危險(xiǎn)因素 妊娠 妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴 肼苯達(dá)嗪 抗生素 丙基硫氧嘧啶 PTU 及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物 ART 等 PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎 病死率高 FDA已給予黑框警示 基礎(chǔ)疾病 有慢性肝病基礎(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限 但一旦發(fā)生 出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高 有研究提示 乙型肝炎病毒 HBV 或丙型肝炎病毒 HCV 感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn) 人類免疫缺陷病毒 HIV 感染是某些DILI的易感因素 也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素 自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性 特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 尚不清楚非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn) 糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素 有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān) 腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素 危險(xiǎn)因素 2 藥物因素化學(xué)性質(zhì) 劑量 療程 以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期 臨床表型 病程和結(jié)局 一種藥物可改變其他藥物的吸收 分布 代謝 排泄和藥理作用 藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素 如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥 甲氨蝶呤 抗痙攣藥 氟烷或?qū)σ阴０被拥人幬锿瑫r(shí)使用時(shí) DILI的發(fā)生率將增加 中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素 危險(xiǎn)因素 3 環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀 APAP 甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn) 吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚 肝臟對藥物毒性的耐受 適應(yīng)與易感性 耐受性 是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù) 適應(yīng)性 是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù) 但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常 易感性 是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI 且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解 肝臟對藥物毒性的耐受 適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對同一藥物肝毒性的不同反應(yīng) 發(fā)病機(jī)制 16 藥物毒性代謝物肝損害 固有型肝毒性 藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性藥物 特異質(zhì)型肝毒性 超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性 免疫損傷 毒性損傷 發(fā)病機(jī)制 固有型肝毒性特點(diǎn) 短期內(nèi) 數(shù)日 引起急性肝損害劑量相關(guān)個(gè)體敏感性無關(guān)復(fù)制成動(dòng)物模型多可預(yù)測性 發(fā)病機(jī)制 固有型 釋出酶類 發(fā)病機(jī)制 特異質(zhì)型肝毒性特點(diǎn) 劑量無關(guān)個(gè)體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大 數(shù)月 僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷 發(fā)病機(jī)制 特異質(zhì)型氯烷異煙肼苯妥英鈉阿奇霉素氯丙嗪特定個(gè)體形成藥物代謝酶活性 毒性代謝物常伴有發(fā)熱 關(guān)節(jié)痛 皮疹 酸性細(xì)胞 過敏機(jī)制 結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體 新抗原 損傷肝細(xì)胞 病理 病理 病理 24 DILI的臨床分型 基于發(fā)病機(jī)制的分型 固有型DILI和特異質(zhì)型DILI IDILI 超敏性 通常起病較快 用藥后1 6周 臨床表現(xiàn)為發(fā)熱 皮疹 嗜酸性粒細(xì)胞增多等 再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷 自身免疫性 發(fā)生緩慢 體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體 可表現(xiàn)為慢性自身免疫性肝炎 AIH 或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎 PBC 和原發(fā)性硬化性膽管炎 PSC 等自身免疫性肝病 多無發(fā)熱 皮疹 嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn) 特異質(zhì)型DILI 免疫特異質(zhì)性DILI 遺傳特異質(zhì)性DILI 超敏性 自身免疫性 DILI的臨床分型 基于病程的分型 急性DILI和慢性DILI慢性DILI定義為 DILI發(fā)生6個(gè)月后 血清ALT AST ALP及TBil仍持續(xù)異常 或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù) 急性DILI占絕大多數(shù) 其中6 20 可發(fā)展為慢性 膽汁淤積型DILI相對易于進(jìn)展為慢性 DILI的臨床分型 基于受損靶細(xì)胞類型的分型 肝細(xì)胞損傷型 膽汁淤積型 混合型和肝血管損傷型 若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn) 則稱為 肝臟生化學(xué)檢查異常 DILI的臨床表現(xiàn) 急性DILI臨床表現(xiàn)通常無特異性潛伏期差異很大 可短至1至數(shù)日 長達(dá)數(shù)月多數(shù)患者可無明顯癥狀血清ALT AST及ALP GGT不同程度的升高部分患者可有乏力 食欲減退 厭油 肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染 大便顏色變淺和瘙癢等少數(shù)患者發(fā)熱 皮疹 嗜酸性粒細(xì)胞增多 關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn) 還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF DILI的臨床表現(xiàn) 慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎 肝纖維化 代償性和失代償性肝硬化 AIH樣DILI 慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征 VBDS 等 少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征 肝小靜脈閉塞病 SOS VOD 及肝臟腫瘤等 SOS VOD可呈急性 并有腹水 黃疸 肝臟腫大等表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室 影像和病理檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查ALT ALP GGT Tbil INR新的生物標(biāo)志物目前僅有吡咯 蛋白加合物對土三七 N 乙酰基 對 苯醌亞胺 NAPQI 和對乙酰氨基酚 APAP 蛋白加合物對APAP引起的肝損傷具有特異性 其他如CK 18Fr 高遷移率族B1蛋白 HMGB1 miR 122等多種新的或潛在生物標(biāo)志物對DILI診斷和預(yù)后判斷的價(jià)值尚不確定 影像超聲 CT MRI ERCP病理檢查 病理檢查 何時(shí)進(jìn)行肝臟活檢臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診 尤其AIH仍不能排除時(shí)停藥后 生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象停藥1 3個(gè)月 生化指標(biāo)未降至峰值的50 或更低懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝病 CLD 時(shí)長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物 如甲氨蝶呤 診斷和鑒別診斷 診斷難點(diǎn) 發(fā)病時(shí)間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎 非甲 非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立必須同時(shí)具備以下三點(diǎn) 1 用藥史 2 肝損傷 3 藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系 診斷和鑒別診斷 需注意排除其他病因所致肝損傷 當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時(shí) 疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重 需注意鑒別 當(dāng)有多種病因存在時(shí) 更難診斷DILI 診斷和鑒別診斷 推薦RUCAM因果關(guān)系評分量表作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表 8分為極可能 Highlyprobable 6 8分為很可能 Probable 3 5分為可能 Possible 1 2分為不太可能 Unlikely 0分為可排除 因果關(guān)系評估方案 35 2020 4 12 診斷流程 DILI嚴(yán)重程度分級 0級 無肝損傷患者對暴露藥物可耐受 無肝毒性反應(yīng)1級 輕度肝損傷血清ALT和 或ALP呈可恢復(fù)性升高 TBil 2 5ULN 2 5mg dL或42 75 mol L 且INR 1 5 多數(shù)患者可適應(yīng) 可有或無乏力 虛弱 惡心 厭食 右上腹痛 黃疸 瘙癢 皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀2級 中度肝損傷血清ALT和 或ALP升高 TBil 2 5ULN 或雖無TBil升高但I(xiàn)NR 1 5 上述癥狀可有加重 3級 重度肝損傷血清ALT和 或ALP升高 TBil 5ULN 5mg dL 伴或不伴INR 1 5 患者癥狀進(jìn)一步加重 需要住院治療 或住院時(shí)間延長4級 急性肝衰竭血清ALT和 或ALP升高 TBil 10ULN 10mg dL 或每日上升 1 0mg dL INR 2 0或PTA 40 可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭 5級 致命因DILI死亡 或需接受肝移植才能存活 診斷規(guī)范格式 完整的DILI診斷應(yīng)包括病因 臨床類型 病程 RUCAM評分結(jié)果及嚴(yán)重程度分級 如 藥物性肝損傷 肝細(xì)胞損傷型 急性 RUCAM9分 極可能 嚴(yán)重程度3級 DILI的治療 基本治療原則 1 及時(shí)停用可疑肝損傷藥物 盡量避免再次使用可疑或同類藥物 2 應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn) 3 根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?4 ALF SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植 停藥原則 美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則 1 血清ALT或AST 8ULN 2 ALT或AST 5ULN 持續(xù)2周 3 ALT或AST 3ULN 且TBil 2ULN或INR 1 5 4 ALT或AST 3ULN 伴逐漸加重的疲勞 惡心 嘔吐 右上腹疼痛或壓痛 發(fā)熱 皮疹和 或嗜酸性粒細(xì)胞增多 5 為避免不必要的停藥 國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì) iSAEC 于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況 1 ALT 5ULN 2 ALP 2ULN 特別是伴有5 核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高 3 ALT 3ULN且TBil 2ULN 需要指出 此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 而主要是對治療決策更具參考意義 藥物治療 藥物治療 N 乙酰半胱氨酸成人一般用法 50 150mg kg d 總療程不低于3d APAP引起的固有型DILI 1A 早期ALF患者 1A 糖皮質(zhì)激素超敏或自身免疫征象明顯 且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者 并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能 1B 藥物治療 異甘草酸鎂ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI 1A 雙環(huán)醇 甘草酸制劑 水飛薊素輕 中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI 2B 熊去氧膽酸 腺苷蛋氨酸膽汁淤積型DILI 2B 低分子肝素肝竇阻塞綜合征 肝小靜脈閉塞病 SOS VOD 早期應(yīng)用 異甘草酸鎂獲批針對急性DILI的適應(yīng)癥 全國30余家醫(yī)院參與的RCT研究超過800余例DILI患者生物樣本的儲(chǔ)存 全球首獲DILI適應(yīng)癥的藥物 為DILI的干預(yù)性研究做了有益的探索 III期研究設(shè)計(jì) 采用多中心 隨機(jī) 雙盲 陽性藥平行對照設(shè)計(jì) 合格受試者按3 1比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對照組 分別接受試驗(yàn)藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療 根據(jù)II期研究結(jié)果 療程為2周 ALT AST下降中位數(shù)比較 IU L 兩組ALT AST IU L 中位數(shù)均有下降 甘美組顯著高于硫普羅寧組 兩組間比較 P 0 0001 FAS ALT 試驗(yàn)組ALT中位數(shù)從治療前140 6 IU L 下降到治療終點(diǎn)時(shí)的42 0 IU L 下降中位數(shù)為89 0 IU L 對照組從治療前的142 0 IU L 下降到治療終點(diǎn)時(shí)的79 0 IU L 下降中位數(shù)為54 0 IU L FAS AST 試驗(yàn)組AST的中位數(shù)從治療前的100 0 IU L 下降到治療終點(diǎn)時(shí)的26 0 IU L 下降中位數(shù)為69 0 IU L 對照組從治療前的108 1 IU L 下降到治療終點(diǎn)時(shí)的40 0 IU L 下降中位數(shù)為45 0 IU L 主要指標(biāo) 治療 肝移植對出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF SALF 以及失代償性肝硬化 可考慮肝移植 DILI的預(yù)后 急性DILI預(yù)后良好 慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷 膽汁淤積型DILI停藥3個(gè)月 3年恢復(fù) 少數(shù)患者預(yù)后不良 藥物性ALF SALF病死率高 DILI的預(yù)后 重視Hy s法則對DILI預(yù)后的重要判斷參考價(jià)值Hy s法則 若一種藥物在臨床 期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST 3ULN和TBil 2ULN的肝細(xì)胞性黃疸 則約10 可發(fā)展為ALF DILI的預(yù)防 1 對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示