重癥肌無力.doc

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體系統(tǒng)參與，主要累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜AChR的自身免疫性疾病。二、重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制環(huán)境因素與免疫遺傳因素相互作用可能是導(dǎo)致重癥肌無力發(fā)病的始動(dòng)機(jī)制。其中，環(huán)境因素主要包括微生物如某些病毒的感染、某些藥物如氨基糖甙類抗生素或D-青霉胺等的使用，而免疫遺傳因素則取決于不同的人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因、T細(xì)胞受體、免疫球蛋白、細(xì)胞因子等化學(xué)物質(zhì)的基因多態(tài)性等，它們可能決定了罹患重癥肌無力的易感性，并與種族、性別、發(fā)病年齡、伴隨胸腺腫瘤、AChR抗體檢出率、臨床癥狀和治療效果等密切相關(guān)。進(jìn)一步的研究需要闡明包括基因多態(tài)性在內(nèi)的免疫遺傳危險(xiǎn)因素之間及其與環(huán)境因素和重癥肌無力病變發(fā)展之間的內(nèi)在機(jī)制聯(lián)系1。重癥肌無力的發(fā)生與發(fā)展有賴于抗AChR CD4+T細(xì)胞的活化，及其與B細(xì)胞相互作用產(chǎn)生高親和力的特異性AChR抗體。根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同將CD4+T細(xì)胞分為不同的亞型，其中輔助T細(xì)胞（Th1）主要分泌白細(xì)胞介素-2（IL-2）、-干擾素（IFN-）和腫瘤壞死因子-（TNF-），促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-6和IL-10，促進(jìn)體液免疫反應(yīng)；而Th3細(xì)胞則主要分泌TGF-，參與免疫抑制機(jī)制。此外NK細(xì)胞可通過直接或間接活化Th1細(xì)胞，NKT細(xì)胞和Treg細(xì)胞可通過抑制自身免疫反應(yīng)等機(jī)制參與重癥肌無力的病理生理過程。特異性AChR抗體主要通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)、促進(jìn)AChR降解，以及AChR功能阻滯等機(jī)制損害神經(jīng)-肌肉接頭的結(jié)構(gòu)與功能。除了特異性AChR抗體外，部分重癥肌無力患者的體內(nèi)還存在抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗體，通過破壞AChR在肌小管的聚集減少其數(shù)目而誘發(fā)產(chǎn)生重癥肌無力臨床癥狀。此外，逾50%重癥肌無力患者以oMG起病，造成眼外肌易感性的可能機(jī)制包括：存在不同于骨骼肌的AChR抗原；具有特殊的多神經(jīng)支配肌纖維；神經(jīng)沖動(dòng)所致終板電位與肌肉運(yùn)動(dòng)所需動(dòng)作電位差值的安全因子遠(yuǎn)低于骨骼??；以及高血流量導(dǎo)致局部免疫細(xì)胞和抗體水平升高等2。我們近年的研究發(fā)現(xiàn)，伴有胸腺腫瘤的oMG和gMG患者胸腺組織結(jié)構(gòu)不同，其中表達(dá)的某些分子也不相同，初步揭示了oMG和gMG胸腺免疫病理的特性，提出了“胸腺免疫病理學(xué)特性可能決定了重癥肌無力臨床類型”的假設(shè)。進(jìn)一步的工作需要研究更多的病例及相關(guān)因子之間的關(guān)系。此外，這項(xiàng)研究目前尚僅限于胸腺組織，胸腺免疫病理特性與外周細(xì)胞免疫和體液免疫之間的關(guān)系等問題仍然有待于深入的探討。重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制是什么一、肌纖維變化：病程早期主要是在肌纖維間和小血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以小淋巴細(xì)胞為主，此現(xiàn)象稱為淋巴漏;在急性重癥病中，肌纖維有凝固性壞死，伴有多形核白細(xì)胞的巨噬細(xì)胞的滲出;晚期肌纖維可有不同程度的失神經(jīng)性改變，肌纖維細(xì)小。二、胸腺的改變：重癥肌無力中約有30%左右的患者合并胸腺瘤，40%-60%的患者伴有胸腺肥大，75%以上的患者伴有胸腺組織發(fā)生中心增生。腺瘤按其細(xì)胞類型分為：淋巴細(xì)胸型，上皮細(xì)胞型，混合細(xì)胞型，后兩種常伴肌無力。三、神經(jīng)肌肉接頭處的改變：神經(jīng)肌肉接頭部的形態(tài)學(xué)改變是肌無力病理中最特征的改變，主要表現(xiàn)在：突觸后膜皺褶消失、平坦、甚至斷裂。只有了解重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制，才可以更好的去預(yù)防和治療重癥肌無力，從而擺脫疾病給大家?guī)淼睦_。目前治療重癥肌無力最好的方法是細(xì)胞滲透修復(fù)療法。自1960年提出重癥肌無力是一種自身免疫性疾病以來，金環(huán)蛇毒素結(jié)合的研究發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿受體數(shù)量減少，伴微小電位波幅降低和病情加重，在90%重癥肌無力病人血清中測(cè)出獨(dú)特的抗乙酰膽堿受體的抗體，因注意到此抗體在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中的作用，設(shè)想此抗體減少有功能的乙酰膽堿受體，從而損害神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，其機(jī)制有：它加速突觸后膜上乙酰膽堿受體的退化。高速或加速受體和抗體復(fù)合物細(xì)胞內(nèi)的退化。減少合成乙酰膽堿。它與受體結(jié)合后，占領(lǐng)空間，妨礙受體與乙酰膽堿結(jié)合，加速受體的降解和破壞；通過調(diào)理素作用，選擇性地破壞具有受體的公安廳觸后膜。此外，實(shí)驗(yàn)性研究也發(fā)現(xiàn)此抗體在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中的作用：重癥肌無力病人血清中有一種降低的體液因子，用蔗糖遞度沉淀和離子交換色層分析法證明此因子為免疫蛋白IgG、IgG3。把病血清中的IgG注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，可使其微小終板電位波幅降低，神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體減少。把病人血清注入嚙齒動(dòng)物，則重癥肌無力可被動(dòng)轉(zhuǎn)移給此類動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)的過敏性重癥肌無力還能從一動(dòng)物被動(dòng)轉(zhuǎn)移給另一動(dòng)物。上述事例說明抗體在發(fā)病機(jī)制中對(duì)受體的破壞起著重要作用。但也不些研究發(fā)現(xiàn)：胸腺切除后的病人，血清中抗體的滴度從未轉(zhuǎn)為陰性；血漿轉(zhuǎn)換后，血清中抗體滴度的下降是短暫的，而臨床癥狀的緩解可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。因此認(rèn)為，血清中抗體滴度與臨床癥狀并無直接關(guān)系，這可能是抗體滴度水平并不反應(yīng)機(jī)體在神經(jīng)肌肉接頭處的活性。 補(bǔ)體也可能在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中起作用。1977年Engel展示IgG和C3補(bǔ)體沉積在突觸后膜有乙酰膽堿受體分布的節(jié)段和突觸間隙退化接合褶的碎片上，這可能是抗體與受體結(jié)合后激活被體，破壞突觸后膜，進(jìn)一步發(fā)展到突觸后膜由補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解。 最近，Sahashi采用免疫過氧化物酶的方法展示出現(xiàn)C9在突觸后接合褶和突觸間隙，類似C3補(bǔ)體的分布區(qū)。激活C9補(bǔ)體致不可逆的膜破壞，這支持補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解在重癥肌無力膜破壞機(jī)制中的作用，這不同于其他情況，例如Ducenn脊髓病性肌萎縮，它的接合褶被破壞，并沒有IgG或Cq補(bǔ)體參加。最近資料指出，胸腺可能激活補(bǔ)體的替代途徑并加速此反應(yīng)的過程，抗體也可能使受體引起補(bǔ)全倡導(dǎo)的溶解。 體液免疫機(jī)制很重要，但在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中仍不能排除細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制。實(shí)驗(yàn)性研究展示，在后期發(fā)作的病人，其周圍循環(huán)血中的T細(xì)胞減少，主要減少T細(xì)胞的亞類3AI和OKT4。切除胸腺后。這些變化恢復(fù)正常。 重癥肌無力免疫學(xué)的病因尚無定論，自身免疫性疾病多發(fā)生在遺傳的基礎(chǔ)上，遺傳柯能為其內(nèi)因；在外因中，多數(shù)人認(rèn)為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。具有HLA-A1、A8、B8、B12、Dw3、的重癥肌無力病人多為女性、青年起病，胸腺增生、無腫瘤、乙酰膽堿受體抗體檢出率低，用抗膽堿酯酶藥無效，早期切除胸腺療效好。具有HLA-A2、A3的癥肌無力病人多為男性，40歲以后起病，多合并胸腺瘤，乙酰膽堿受體抗體檢出率高。上述提示遺傳因素有重要作用。 胸腺的慢性、持續(xù)性病毒感染（胸膜炎），使其上皮細(xì)胞變成具有新抗原性的肌樣細(xì)胞，它們與胚胎肌樣細(xì)胞，它們與胚胎肌細(xì)胞很相似，是成熟淋巴細(xì)胞的前輩，胸腺B淋巴細(xì)胞增多，使B淋巴細(xì)胞出現(xiàn)異常，導(dǎo)致產(chǎn)生大量自身抗體。這些肌樣細(xì)胞具有的乙酰膽堿受體，其抗原性與橫紋肌細(xì)胞的乙酰膽堿受體有交叉，即由胸腺肌樣細(xì)胞新抗原所產(chǎn)生的大量抗體，也抗橫紋肌細(xì)胞神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體，于是引起自身免疫性疾病重癥肌無力。已患胸腺炎的胸腺，也可能產(chǎn)生一群T殺傷細(xì)胞，破壞神經(jīng)肌肉接頭處，或生殖出一群T輔助細(xì)胞，刺激周圍循環(huán)血中的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體。 胸腺切除后癥狀緩解的原因，可能除掉了下列來源：乙酰膽堿抗原；乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生；直接攻擊神經(jīng)肌肉接頭處已致敏的T殺傷細(xì)胞；促使周圍淋巴細(xì)胞生產(chǎn)抗體已致敏的T輔助細(xì)胞；激活補(bǔ)體途徑導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)溶解的胸腺因素。也有不些重癥肌無力病例胸腺切除無效，可能由于：切除不完全；神經(jīng)肌肉接頭處的損傷已不可逆；在胸腺處，位于脾臟和周圍淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞群仍引起類胸腺的影響；長(zhǎng)期存活周圍的T細(xì)胞仍有活性；異原疾病機(jī)制，每位病人對(duì)胸腺影響的反應(yīng)不同。重癥肌無力的病因一、肌纖維變化：病程早期主要是在肌纖維間和小血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以小淋巴細(xì)胞為主，此現(xiàn)象稱為淋巴漏;在急性重癥病中，肌纖維有凝固性壞死，伴有多形核白細(xì)胞的巨噬細(xì)胞的滲出;晚期肌纖維可有不同程度的失神經(jīng)性改變，肌纖維細(xì)小。二、胸腺的改變：重癥肌無力中約有30%左右的患者合并胸腺瘤，40%-60%的患者伴有胸腺肥大，75%以上的患者伴有胸腺組織發(fā)生中心增生。腺瘤按其細(xì)胞類型分為：淋巴細(xì)胸型，上皮細(xì)胞型，混合細(xì)胞型，后兩種常伴肌無力。三、神經(jīng)肌肉接頭處的改變：神經(jīng)肌肉接頭部的形態(tài)學(xué)改變是肌無力病理中最特征的改變，主要表現(xiàn)在：突觸后膜皺褶消失、平坦、甚至斷裂?！痉窒怼亢?jiǎn)述重癥肌無力（概述、病因與發(fā)病機(jī)制）重癥肌無力，主要是乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）介導(dǎo)的，細(xì)胞免疫依賴的，補(bǔ)體參與的，一種神經(jīng)-肌肉接頭處傳導(dǎo)障礙的自身免疫性疾病，病變主要累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體。乙酰膽堿受體抗體陰性病人，是因?yàn)橛锌贵w針對(duì)神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜的受體酪氨酸激酶。 肌肉的運(yùn)動(dòng)，是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)支配的。通常情況下，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢與肌肉細(xì)胞并不做直接的接觸，而是被充滿了細(xì)胞外液的間隙隔開，這個(gè)間隙，就是通常所說的神經(jīng)-骨骼肌接頭處。當(dāng)有神經(jīng)沖動(dòng)傳來時(shí)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢（突觸前膜）是通過釋放信使（乙酰膽堿）到接頭間隙的細(xì)胞外液中，然后乙酰膽堿再與肌肉細(xì)胞膜（突觸后膜）上乙酰膽堿受體結(jié)合而傳遞運(yùn)動(dòng)的信息，從而引起運(yùn)動(dòng)。打個(gè)比方，乙酰膽堿是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)送出的鑰匙，而肌肉細(xì)胞膜上的乙酰膽堿受體就像門鎖一樣，只有用鑰匙才能打開門鎖，而重癥肌無力的患者，是由于體內(nèi)產(chǎn)生了阻止或破壞鑰匙（乙酰膽堿）與鎖（乙酰膽堿受體）結(jié)合的物質(zhì)（乙酰膽堿受體抗體、酪氨酸激酶抗體），才導(dǎo)致一系列臨床癥狀的發(fā)生。 本病的臨床特征為部分或全身骨骼肌易于疲勞，呈波動(dòng)性肌無力，常具有活動(dòng)后加重、休息后減輕和晨輕暮重等特點(diǎn)。本病在一般人群中發(fā)病率為（820）/10萬，患病率為50/10萬。 病因與發(fā)病機(jī)制 正常的胸腺是T細(xì)胞成熟的場(chǎng)所，T細(xì)胞可介導(dǎo)免疫耐受，以免發(fā)生自身免疫反應(yīng)，而乙酰膽堿受體抗體由B細(xì)胞在增生的胸腺中產(chǎn)生。重癥肌無力患者中，胸腺幾乎都有異常，10%15%重癥肌無力患者合并胸腺瘤，約70%患者有胸腺肥大，淋巴濾泡增生。 本病的發(fā)病機(jī)制可能為：患者體內(nèi)產(chǎn)生的乙酰膽堿受體抗體，在補(bǔ)體參與下與乙酰膽堿受體發(fā)生應(yīng)答，使80%的肌肉乙酰膽堿受體達(dá)到飽和，經(jīng)由補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞膜溶解作用使乙酰膽堿受體大量破壞，導(dǎo)致突觸后膜傳導(dǎo)障礙而產(chǎn)生肌無力。在80%90%重癥肌無力患者外周血中可檢測(cè)到乙酰膽堿受體特異性抗體，而在其他肌無力中一般不易檢出，因此對(duì)診斷本病有特征性意義。 另外，在胸腺中已檢到乙酰膽堿受體亞單位的mRNA，在正常和增生的胸腺中都能發(fā)現(xiàn)具有橫紋并載有乙酰膽堿受體的“肌樣細(xì)胞”，因此推測(cè)在一些特定的遺傳素質(zhì)的個(gè)體中，由于病毒或其他非特異性因子感染胸腺后，導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞”表面的乙酰膽堿受體構(gòu)型發(fā)生變化，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體。 胸腺激素在正常情況下促進(jìn)T輔助細(xì)胞的分化，但長(zhǎng)期過量合成可引起自身免疫反應(yīng)，可能發(fā)生重癥肌無力；終板乙酰膽堿受體抗原免疫原性的改變也是可能的誘發(fā)因素。 重癥肌無力患者，常合并其他自身免疫性疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血和天皰瘡等，也提示重癥肌無力是一種自身免疫病