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Chapter 3 醫(yī)用高分子材料31 概述311醫(yī)用高分子的概念及其發(fā)展簡(jiǎn)史生命科學(xué)是21世紀(jì)備受關(guān)注的新型學(xué)科。而與人類(lèi)健康休戚相關(guān)的醫(yī)學(xué)在生命科學(xué)中占有相當(dāng)重要的地位。醫(yī)用材料是生物醫(yī)學(xué)的分支之一，是由生物、醫(yī)學(xué)、化學(xué)和材料等學(xué)科交叉形成的邊緣學(xué)科。而醫(yī)用高分子材料則是生物醫(yī)用材料中的重要組成部分，主要用于人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診斷檢查、患疾治療等醫(yī)療領(lǐng)域。定義：醫(yī)用高分子材料屬于一種特殊的功能高分子材料，通常用于對(duì)生物體進(jìn)行診斷、治療、以及替換或修復(fù)、合成或再生損傷組織和器官。簡(jiǎn)單地說(shuō)，醫(yī)用高分子材料學(xué)，是介于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和高分子科學(xué)之間，并且涉及到物理、化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等的一門(mén)交叉學(xué)科眾所周知，生物體是有機(jī)高分子存在的最基本形式，有機(jī)高分子是生命的基礎(chǔ)。動(dòng)物體與植物體組成中最重要的物質(zhì)蛋白質(zhì)、肌肉、纖維素、淀粉、生物酶和果膠等都是高分子化合物。因此，可以說(shuō)，生物界是天然高分子的巨大產(chǎn)地。高分子化合物在生物界的普遍存在，決定了它們?cè)卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域中的特殊地位。在各種材料中，高分子材料的分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成和理化性質(zhì)與生物體組織最為接近，因此最有可能用作醫(yī)用材料。醫(yī)用高分子材料發(fā)展的動(dòng)力來(lái)自醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的客觀需求。當(dāng)人體器官或組織因疾病或外傷受到損壞時(shí)，需要器官移植。然而，只有在很少的情況下，人體自身的器官（如少量皮膚）可以滿(mǎn)足需要。采用同種異體移植或異種移植，往往具有排異反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致移植失敗。在此情況下，人們自然設(shè)想利用其他材料修復(fù)或替代受損器官或組織。 早在公元前3500年，埃及人就用棉花纖維、馬鬃縫合傷口。墨西哥印地安人用木片修補(bǔ)受傷的顱骨。公元前500年的中國(guó)和埃及墓葬中發(fā)現(xiàn)假牙、假鼻、假耳。進(jìn)入20世紀(jì)，高分子科學(xué)迅速發(fā)展，新的合成高分子材料不斷出現(xiàn)，為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了更多的選擇余地。1936年發(fā)明了有機(jī)玻璃后，很快就用于制作假牙和補(bǔ)牙，至今仍在使用。1943年，賽璐珞薄膜開(kāi)始用于血液透析。1949年，美國(guó)首先發(fā)表了醫(yī)用高分子的展望性論文。在文章中，第一次介紹了利用PMMA作為人的頭蓋骨、關(guān)節(jié)和股骨，利用聚酰胺纖維作為手術(shù)縫合線(xiàn)的臨床應(yīng)用情況。50年代，有機(jī)硅聚合物被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，使人工器官的應(yīng)用范圍大大擴(kuò)大，包括器官替代和整容等許多方面。 此后，一大批人工器官在50年代試用于臨床。 如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心臟瓣膜（1952年）、人工心肺（1953年）、人工關(guān)節(jié)（1954年）、人工肝（1958年）等。進(jìn)入60年代，醫(yī)用高分子材料開(kāi)始進(jìn)入一個(gè)嶄新的發(fā)展時(shí)期。60年代以前，醫(yī)用高分子材料的選用主要是根據(jù)特定需求，從已有的材料中篩選出合適的加以應(yīng)用。由于這些材料不是專(zhuān)門(mén)為生物醫(yī)學(xué)目的設(shè)計(jì)和合成的，在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)了許多問(wèn)題，如凝血問(wèn)題、炎癥反應(yīng)、組織病變問(wèn)題、補(bǔ)體激活與免疫反應(yīng)問(wèn)題等。人們由此意識(shí)到必須針對(duì)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的特殊需要，設(shè)計(jì)合成專(zhuān)用的醫(yī)用高分子材料。美國(guó)國(guó)立心肺研究所在這方面做了開(kāi)創(chuàng)性的工作，他們發(fā)展了血液相容性高分子材料，以用于與血液接觸的人工器官制造，如人工心臟等。從70年代始，高分子科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家積極開(kāi)展合作研究，使醫(yī)用高分子材料快速發(fā)展起來(lái)。至80年代以來(lái)，發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)用高分子材料產(chǎn)業(yè)化速度加快，基本形成了一個(gè)嶄新的生物材料產(chǎn)業(yè)。醫(yī)用高分于作為一門(mén)邊緣學(xué)科，融和了高分子化學(xué)、高分子物理、生物化學(xué)、合成材料工藝學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、解剖學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多方面的知識(shí)，還涉及許多工程學(xué)問(wèn)題，如各種醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、制造等。上述學(xué)科的相互交融、相互滲透，促使醫(yī)用高分子材料的品種越來(lái)越豐富，性能越來(lái)越完善，功能越來(lái)越齊全高分子材料雖然不是萬(wàn)能的，不可能指望它解決一切醫(yī)學(xué)問(wèn)題，但通過(guò)分子設(shè)計(jì)的途徑，合成出具有生物醫(yī)學(xué)功能的理想醫(yī)用高分子材料的前景是十分廣闊的。有人預(yù)計(jì)，在21世紀(jì)，醫(yī)用高分子將進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代。除了大腦之外，人體的所有部位和臟器都可用高分子材料來(lái)取代。仿生人也將比想象中更快地來(lái)到世上。目前用高分子材料制成的人工器官中，比較成功的有人工血管、人工食道、人工尿道、人工心臟瓣膜、人工關(guān)節(jié)、人工骨、整形材料等。巳取得重大研究成果，但還需不斷完善的有人工腎、人工心臟、人工肺、人工胰臟、人工眼球、人造血液等。另有一些功能較為復(fù)雜的器官，如人工肝臟、人工胃、人工子宮等。則正處于大力研究開(kāi)發(fā)之中。 從應(yīng)用情況看，人工器官的功能開(kāi)始從部分取代向完全取代發(fā)展，從短時(shí)間應(yīng)用向長(zhǎng)時(shí)期應(yīng)用發(fā)展，從大型向小型化發(fā)展，從體外應(yīng)用向體內(nèi)植入發(fā)展、人工器官的種類(lèi)從與生命密切相關(guān)的部位向人工感覺(jué)器官、人工肢體發(fā)展。 醫(yī)用高分子材料研發(fā)過(guò)程中遇到的一個(gè)巨大難題是材料的抗血栓問(wèn)題。當(dāng)材料用于人工器官植入體內(nèi)時(shí)，必然要與血液接觸。由于人體的自然保護(hù)性反應(yīng)將產(chǎn)生排異現(xiàn)象，其中之一即為在材料與肌體接觸表面產(chǎn)生凝血，即血栓，結(jié)果將造成手術(shù)失敗，嚴(yán)重的還會(huì)引起生命危險(xiǎn)。對(duì)高分子材料的抗血栓性研制是醫(yī)用高分子研究中的關(guān)鍵問(wèn)題，至今尚未完全突破。將是今后醫(yī)用高分子材料研究中的首要問(wèn)題。定義：醫(yī)用高分子材料屬于一種特殊的功能高分子材料，通常用于對(duì)生物體進(jìn)行診斷、治療、以及替換或修復(fù)、合成或再生損傷組織和器官。簡(jiǎn)單地說(shuō)，醫(yī)用高分子材料學(xué)，是介于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和高分子科學(xué)之間，并且涉及到物理、化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等的一門(mén)交叉學(xué)科生物功能高分子包括三個(gè)方面：一是醫(yī)用高分子：合成軟組織，例如人工臟器、人造皮膚等，其特點(diǎn)是需要具有血液相容性。合成硬組織，例如骨骼、牙齒等，它們需要具有生物相容性，即不被人體細(xì)胞所排斥；二是藥用高分子：高分子藥物，即將藥物的活性成分接在高分子鏈上，進(jìn)入體內(nèi)后分解產(chǎn)生藥物的有效成分；高分子載藥體系，將藥物的活性成分用高分子包裹或混合后帶入體內(nèi)，用以控制藥物釋放速度，從而達(dá)到藥物使用的長(zhǎng)效性和高效性；三是醫(yī)療器械與診斷材料，例如臨床診斷與分析化驗(yàn)用的高分子材料，包括細(xì)胞培養(yǎng)器和生物傳感器等 312 醫(yī)用高分子的分類(lèi) 醫(yī)用高分子是一門(mén)較年輕的學(xué)科，發(fā)展歷史不長(zhǎng)，因此醫(yī)用高分子的定義至今尚不十分明確。另外，由于醫(yī)用高分子是由多學(xué)科參與的交叉學(xué)科，根據(jù)不同學(xué)科領(lǐng)域的習(xí)慣出現(xiàn)了不同的分類(lèi)方式。目前醫(yī)用高分子材料隨來(lái)源、應(yīng)用目的等可以分為多種類(lèi)型。各種醫(yī)用高分子材料的名稱(chēng)也很不統(tǒng)一。1 日本醫(yī)用高分子專(zhuān)家櫻井靖久將醫(yī)用高分子分成如下的五大類(lèi)：（1）與生物體組織不直接接觸的材料：這類(lèi)材料用于制造雖在醫(yī)療衛(wèi)生部門(mén)使用，但不直接與生物體組織接觸的醫(yī)療器械和用品。如藥劑容器、血漿袋、輸血輸液用具、注射器、化驗(yàn)室用品、手術(shù)室用品等（2）與皮膚、粘膜接觸的材料：用這類(lèi)材料制造的醫(yī)療器械和用品，需與人體肌膚與粘膜接觸，但不與人體內(nèi)部組織、血液、體液接觸，因此要求無(wú)毒、無(wú)刺激，有一定的機(jī)械強(qiáng)度。用這類(lèi)材料制造的物品如手術(shù)用手套、麻醉用品（吸氧管、口罩、氣管插管等）、診療用品（洗眼用具、耳鏡、壓舌片、灌腸用具、腸、胃、食道窺鏡導(dǎo)管和探頭、腔門(mén)鏡、導(dǎo)尿管等）、繃帶、橡皮膏等。人體整容修復(fù)材料，例如假肢、假耳、假眼、假鼻等，也都可歸入這一類(lèi)中。（3）與人體組織短期接觸的材料：這類(lèi)材料大多用來(lái)制造在手術(shù)中暫時(shí)使用或暫時(shí)替代病變器官的人工臟器，如人造血管、人工心臟、人工肺、人工腎臟滲析膜、人造皮膚等。這類(lèi)材料在使用中需與肌體組織或血液接觸，故一般要求有較好的生物體適應(yīng)性和抗血栓性（4）長(zhǎng)期植入體內(nèi)的材料：用這類(lèi)材料制造的人工臟器或醫(yī)療器具，一經(jīng)植入人體內(nèi)，將伴隨人的終生，不再取出。因此要求有非常優(yōu)異的生物體適應(yīng)性和抗血栓性，并有較高的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定的化學(xué)、物理性質(zhì)。用這類(lèi)材料制備的人工臟器包括：腦積水癥髓液引流管、人造血管、人工瓣膜、人工氣管、人工尿道、人工骨骼、人工關(guān)節(jié)、手術(shù)縫合線(xiàn)、組織粘合劑等。（5）藥用高分子：這類(lèi)高分子包括大分子化藥物和藥物高分子。前者是指將傳統(tǒng)的小分子藥物大分子化，如聚青霉素；后者則指本身就有藥理功能的高分子，如陰離子聚合物型的干擾素誘發(fā)劑。2 按材料的來(lái)源分類(lèi)（1）天然醫(yī)用高分子材料：如膠原、明膠、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、纖維素、多糖、甲殼素及其衍生物等。（2）人工合成醫(yī)用高分子材料：如聚氨酯、硅橡膠、聚酯等（3）天然生物組織與器官： 取自患者自體的組織，例如采用自身隱靜脈作為冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的血管替代物； 取自其他人的同種異體組織，例如利用他人角膜治療患者的角膜疾??； 來(lái)自其他動(dòng)物的異種同類(lèi)組織，例如采用豬的心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病等3 按材料與活體組織的相互作用關(guān)系分類(lèi)（1）生物惰性高分子材料：在體內(nèi)不降解、不變性、不會(huì)引起長(zhǎng)期組織反應(yīng)的高分子材料，適合長(zhǎng)期植入體內(nèi)。（2）生物活性高分子材料： 指植入生物體內(nèi)能與周?chē)M織發(fā)生相互作用，促進(jìn)肌體組織、細(xì)胞等生長(zhǎng)的材料。（3）生物吸收高分子材料：這類(lèi)材料又稱(chēng)生物降解高分子材料。這類(lèi)材料在體內(nèi)逐漸降解，其降解產(chǎn)物能被肌體吸收代謝，獲通過(guò)排泄系統(tǒng)排出體外，對(duì)人體健康沒(méi)有影響。如用聚乳酸制成的體內(nèi)手術(shù)縫合線(xiàn)、體內(nèi)粘合劑等。4 按生物醫(yī)學(xué)用途分類(lèi)（1）硬組織相容性高分子材料：如骨科、齒科用高分子材料；（2）軟組織相容性高分子材料（3）血液相容性高分子材料（4）高分子藥物和藥物控釋高分子材料5 按與肌體組織接觸的關(guān)系分類(lèi)（1）長(zhǎng)期植入材料：如人工血管、人工關(guān)節(jié)、人工晶狀體等。（2）短期植入（接觸）材料：如透析器、心肺機(jī)管路和器件等。（3）體內(nèi)體外連通使用的材料：如心臟起搏器的導(dǎo)線(xiàn)、各種插管等。（4）與體表接觸材料及一次性醫(yī)療用品材料6 常用（1）一類(lèi)是直接用于治療人體某一病變組織、替代人體某一部位或某一臟器、修補(bǔ)人體某一缺陷的材料：如用作人工管道（血管、食道、腸道、尿道等）、人造玻璃體（眼球）、人工臟器（心臟、腎臟、肺、胰臟等）、人造皮膚、人造血管，手術(shù)縫合用線(xiàn)、組織粘合劑、整容材料（假耳、假眼、假鼻、假肢等）的材料。 （2）用來(lái)制造醫(yī)療器械、用品的材料：如注射器、手術(shù)鉗、血漿袋等。這類(lèi)材料用來(lái)為醫(yī)療事業(yè)服務(wù)，但本身并不具備治療疾病、替代人體器官的功能，因此不屬功能高分子的范疇。國(guó)內(nèi)通常將高分子藥物單獨(dú)列為一類(lèi)功能性高分子，故不在醫(yī)用高分子范圍內(nèi)討論。生物醫(yī)用高分子的主要類(lèi)別和用途人工臟器(1) 人工肺：人工肺并不是對(duì)于人體肺的完全替代，而是體外執(zhí)行血液氧交換功能的一種裝置示；(2)人工腎：目的在于過(guò)濾血液中本應(yīng)可以通過(guò)腎臟去除的代謝產(chǎn)物。人工腎包括血液透析型、血液濾過(guò)型、血漿置換型等類(lèi)型；(3) 人工心臟：用鈦和聚合物材料制成的Abio Cor人工心臟，美國(guó)FDA批準(zhǔn)此類(lèi)裝置為“過(guò)渡移植”裝置，而非永久性植入裝置；(4) 人工肝臟：主要用于替代因肝臟功能不足所需要彌補(bǔ)的解毒功能，是將患者的血漿在體外循環(huán)代謝的一種輔助裝置，它只能取代肝臟的部分功能，分血液透析型等。(5) 人工胰臟：目的是人工調(diào)節(jié)血糖濃度等，含微包囊型、擴(kuò)散管型、人工血管型等，如：可采用包膜法，即在移植的異體胰島或動(dòng)物胰島表面覆蓋一層高分子半透膜，能允許胰島素向膜外滲透，但阻止淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和抗體、補(bǔ)體進(jìn)入膜內(nèi)而引起免疫排異損傷，即又起到免疫隔離膜的作用；(6) 其它，如人工心臟瓣膜、心臟起搏器電極的高分子包覆層、人工血管、人工喉、人工氣管、人工食管、人工膀胱等。例如：人工血管用材料有尼龍、聚酯、聚四氟乙烯、聚丙烯及聚脂等；人工心臟材料有聚醚氨酯和硅橡膠等；人工肺則采用聚四氟乙烯、硅橡膠、超薄聚砜（涂在多孔PP膜上）、超薄乙基纖維（涂在PE無(wú)紡布或多孔PP 膜上）、半結(jié)晶性的聚丙烯等材料；人工腎材料有乙酸纖維素、銅氨再生纖維素、尼龍、聚砜和聚醚砜等；人工血管材料有聚酯、延伸加工的聚四氟乙烯、PVA、PEO/ 尼龍610 等人工組織：指用于口腔科、五官科、骨科、創(chuàng)傷外科和整型外科等的材料，包括：(1）牙科材料：主要采用聚甲基丙烯酸甲酯系、聚砜和硅橡膠等，如蛀牙填補(bǔ)用樹(shù)脂、假牙和人工牙根、人工齒冠材料和硅橡膠牙托軟襯墊等(2）眼科材料：這類(lèi)材料特別要求具有優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì)、良好的潤(rùn)濕性和透氧性、生物惰性和一定的力學(xué)性能，主要制品有人工角膜(PTFE、PMMA)、人工晶狀體(硅油、透明質(zhì)酸水溶液)、人工玻璃體、人工眼球、人工視網(wǎng)膜、人工淚道、隱型眼鏡(PMMA、PHEMA、PVA)(3）骨科材料：人工關(guān)節(jié)、人工骨、接骨材料(如骨釘)等，原材料主要有高密度聚乙烯、高模量的芳香族聚酰胺、聚乳酸、碳纖維及其復(fù)合材料；(4）肌肉與韌帶材料：人工肌肉、人工韌帶等，原材料有PET、PP、PTFE、碳纖維等；(5）皮膚科材料：人工皮膚，含層壓型人工皮膚、甲殼素人工皮膚、膠原質(zhì)人工皮膚、組織膨脹器等；(6）整形外科材料：人工乳房、面部整形（如人工鼻及鞍鼻整形、唇部整形、人工下頜骨整形等）、人工耳朵、假肢（肢體支撐或軟組織外形塑造）、人工聲帶等，一般采用硅橡膠、硅凝膠、聚丙烯酰胺凝膠等軟組織填充劑材料；(7)醫(yī)用粘合劑：在活體能承受的條件下能迅速聚合固化，粘合組織而沒(méi)有過(guò)量的熱和毒副作用產(chǎn)生，并且粘合劑可被吸收而不干擾正常的創(chuàng)傷愈合過(guò)程，目前采用的有氰基丙烯酸酯系、聚氨酯系、骨膠(MMA)、磷酸鈣系、復(fù)合樹(shù)脂等。制品如醫(yī)用創(chuàng)面封閉膠、硬組織粘接膠、吻合膠、血管栓塞膠、耳腦膠等；(8)人造血液：低級(jí)的人造血漿由水溶性聚合物輔以營(yíng)養(yǎng)液制成；現(xiàn)對(duì)高級(jí)的人造血液能攜帶氧氣，如日本開(kāi)發(fā)的FLUOSOL-DA 的全氟碳化合物為基料的物質(zhì)，由20% 全氟三丙基胺、表面活性劑、羥己基淀粉等，經(jīng)乳化制成護(hù)理和醫(yī)療用具相關(guān)的醫(yī)用材料(1) 高分子醫(yī)療用具及制品，如：一次性高分子用品（注射器、輸液器、輸血輸液袋和管、醫(yī)用手套、導(dǎo)管、檢查器具等）、高分子繃帶材料（彈性繃帶、高分子代用石膏繃帶、防滑脫繃帶）、醫(yī)用縫合線(xiàn)（可吸收型和非吸收型）等；(2) 護(hù)理用高分子材料，如：吸水性樹(shù)脂，包括尿不濕、衛(wèi)生巾、消毒濕巾、彈性冰（無(wú)數(shù)小冰晶封閉于水溶性聚合物交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)之中），以及防褥瘡護(hù)理材料等藥用高分子(1) 高分子緩釋藥物載體：藥物的緩釋是近年來(lái)人們研究的熱點(diǎn)。目前的部分藥物尤其是抗癌藥物和抗心血管病類(lèi)藥物（如強(qiáng)心苷）具有極高的生物毒性而較少有生物選擇性，通常利用生物吸收性材料作為藥物載體，將藥物活性分子投施到人體內(nèi)以擴(kuò)散、滲透等方式實(shí)現(xiàn)緩慢釋放。通過(guò)對(duì)藥物醫(yī)療劑量的有效控制，能夠降低藥物的毒副作用，減少抗藥性，提高藥物的靶向輸送，減少給藥次數(shù)，減輕患者的痛苦主要機(jī)理：時(shí)間控制緩釋體系（如“新康泰克”等，理想情形為零級(jí)釋放）、部位控制緩釋體系（脈沖釋放方式）。近年來(lái)研究較多的是利用聚合物的相變溫度依賴(lài)性（如智能型凝膠），在病人發(fā)燒時(shí)按需釋放藥物，還有利用敏感性化學(xué)物質(zhì)引致聚合物相變或構(gòu)象改變來(lái)釋放藥物的物質(zhì)響應(yīng)型釋放體系(2) 高分子藥物（帶有高分子鏈的藥物和具有藥理活性的高分子）：如抗癌高分子藥物（非靶向、靶向）、用于心血管疾病的高分子藥物（治療動(dòng)脈硬化、抗血栓、凝血）、抗菌和抗病毒高分子藥物（抗菌、抗病毒、抗支原體感染）、抗輻射高分子藥物、高分子止血?jiǎng)┑?。將低分子藥物與高分子鏈結(jié)合的方法有吸附、共聚、嵌段和接枝等。第一個(gè)實(shí)現(xiàn)高分子化的藥物是青霉素（1962年），所用載體為聚乙烯胺，以后又有許多的抗生素、心血管藥和酶抑制劑等實(shí)現(xiàn)了高分子化。天然藥理活性高分子有激素、肝素、葡萄糖、酶制劑等。合成藥理活性高分子如聚乙烯吡咯烷酮和聚4-乙烯吡啶-N-氧撐是較早研究的待用血漿。主鏈型聚陽(yáng)離子季銨鹽具有遮斷副交感神經(jīng)、松弛骨胳筋作用，是治療痙攣性疾病的有效藥物。陰離子聚合物二乙烯基醚與順丁烯二酸酐的吡喃共聚物是一種干擾素誘發(fā)劑，具有廣泛的生物活性，不僅能抑制各種病毒的繁殖，具有持久的抗腫瘤活性，而且還有良好的抗凝血性。近年來(lái)，PEG 化已經(jīng)成為延長(zhǎng)藥物在血液內(nèi)循環(huán)時(shí)間以提高藥效的公認(rèn)手段(3) 藥物制劑和包裝用高分子材料：特指藥物在制備過(guò)程中需要的高分子材料，它們往往對(duì)提高藥效、方便藥物起作用等方面有一定效果。這里的制劑用高分子材料包括液狀制劑中的高分子增稠劑、稀釋劑、分散劑和消泡劑、固體制劑中的高分子粘合劑、包衣劑、膏劑和涂膜劑、微膠囊等。其中藥用高分子微膠囊是現(xiàn)代生物醫(yī)藥工程的一個(gè)新亮點(diǎn)。藥物經(jīng)微膠囊化處理后有諸多優(yōu)點(diǎn)：延緩、控制釋放藥物，提高療效；掩蔽藥物的毒性、刺激性和苦味等，減少對(duì)人體的刺激；使藥物與空氣隔離，防止藥物在存放過(guò)程中的氧化、吸潮，增加貯存的穩(wěn)定性。所用高分子材料有天然高分子（如骨膠、明膠、海藻酸鈉、瓊脂等）、半合成的高分子（如纖維素衍生物等）、合成高分子（如葡萄糖酸、聚乳酸及乳酸與氨基酸的共聚物等）。包覆方法有原位聚合法、界面聚合法、相分離法和溶液干燥法等32 對(duì)醫(yī)用高分子材料的基本要求 醫(yī)用高分子材料是一類(lèi)特殊用途的材料。它們?cè)谑褂眠^(guò)程中，常需與生物肌體、血液、體液等接觸，有些還須長(zhǎng)期植入體內(nèi)。由于醫(yī)用高分子與人們的健康密切相關(guān)，因此對(duì)進(jìn)入臨床使用階段的醫(yī)用高分子材料具有嚴(yán)格的要求，要求有十分優(yōu)良的特性。歸納起來(lái)，一個(gè)具備了以下七個(gè)方面性能的材料，可以考慮用作醫(yī)用材料。（1）化學(xué)隋性，不會(huì)因與體液接觸而發(fā)生反應(yīng) 人體環(huán)境對(duì)高分子材料主要有以下一些影響： 1)體液引起聚合物的降解、交聯(lián)和相變化； 2)體內(nèi)的自由基引起材料的氧化降解反應(yīng)； 3)生物酶引起的聚合物分解反應(yīng)； 4)在體液作用下材料中添加劑的溶出； 5)血液、體液中的類(lèi)脂質(zhì)、類(lèi)固醇及脂肪等物質(zhì)滲入高分子材料，使材料增塑，強(qiáng)度下降。但對(duì)醫(yī)用高分子來(lái)說(shuō)，在某些情況下，“老化”并不一定都是貶意的，有時(shí)甚至還有積極的意義。如作為醫(yī)用粘合劑用于組織粘合，或作為醫(yī)用手術(shù)縫合線(xiàn)時(shí)，在發(fā)揮了相應(yīng)的效用后，反倒不希望它們有太好的化學(xué)穩(wěn)定性，而是希望它們盡快地被組織所分解、吸收或迅速排出體外。在這種情況下，對(duì)材料的附加要求是：在分解過(guò)程中，不應(yīng)產(chǎn)生對(duì)人體有害的副產(chǎn)物。（2）對(duì)人體組織不會(huì)引起炎癥或異物反應(yīng) 有些高分子材料本身對(duì)人體有害，不能用作醫(yī)用材料。而有些高分子材料本身對(duì)人體組織并無(wú)不良影響，但在合成、加工過(guò)程中不可避免地會(huì)殘留一些單體，或使用一些添加劑。當(dāng)材料植入人體以后，這些單體和添加劑會(huì)慢慢從內(nèi)部遷移到表面，從而對(duì)周?chē)M織發(fā)生作用，引起炎癥或組織畸變，嚴(yán)重的可引起全身性反應(yīng)。（3）不會(huì)致癌 根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人體致癌的原因是由于正常細(xì)胞發(fā)生了變異。當(dāng)這些變異細(xì)胞以極其迅速的速度增長(zhǎng)并擴(kuò)散時(shí)，就形成了癌。而引起細(xì)胞變異的因素是多方面的，有化學(xué)因素、物理因素，也有病毒引起的原因。 當(dāng)醫(yī)用高分子材料植入人體后，高分子材料本身的性質(zhì)，如化學(xué)組成、交聯(lián)度、相對(duì)分子質(zhì)量及其分布、分子鏈構(gòu)象、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)、高分子材料中所含的雜質(zhì)、殘留單體、添加劑都可能與致癌因素有關(guān)。但研究表明，在排除了小分子滲出物的影響之外，與其他材料相比，高分子材料本身并沒(méi)有比其他材料更多的致癌可能性（4）具有良好的血液相容性 當(dāng)高分子材料用于人工臟器植入人體后，必然要長(zhǎng)時(shí)間與體內(nèi)的血液接觸。因此，醫(yī)用高分子對(duì)血液的相容性是所有性能中最重要的。 高分子材料的血液相容性問(wèn)題是一個(gè)十分活躍的研究課題，但至今尚未制得一種能完全抗血栓的高分子材料。這一問(wèn)題的徹底解決，還有待于各國(guó)科學(xué)家的共同努力。（5）長(zhǎng)期植入體內(nèi)不會(huì)減小機(jī)械強(qiáng)度 許多人工臟器一旦植入體內(nèi)，將長(zhǎng)期存留，有些甚至伴隨人們的一生。因此，要求植入體內(nèi)的高分子材料在極其復(fù)雜的人體環(huán)境中，不會(huì)很快失去原有的機(jī)械強(qiáng)度。 事實(shí)上，在長(zhǎng)期的使用過(guò)程中，高分子材料受到各種因素的影響，其性能不可能永遠(yuǎn)保持不變。我們僅希望變化盡可能少一些，或者說(shuō)壽命盡可能長(zhǎng)一些。 一般來(lái)說(shuō)，化學(xué)穩(wěn)定性好的，不含易降解基團(tuán)的高分子材料，機(jī)械穩(wěn)定也比較好。如聚酰胺的酰胺基團(tuán)在酸性和堿性條件下都易降解，因此，用作人體各部件時(shí)，均會(huì)在短期內(nèi)損失其機(jī)械強(qiáng)度，故一般不適宜選作植入材料。而聚四氟乙烯的化學(xué)穩(wěn)定性較好，其在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性也較好。表3-1是一些高分子以纖維形式植入狗的動(dòng)脈后其機(jī)械強(qiáng)度的損失情況。表3-1 高分子材料在狗體內(nèi)的機(jī)械穩(wěn)定性材料名稱(chēng)植入天數(shù)機(jī)械強(qiáng)度損失 /尼龍676174.6107380.7滌綸樹(shù)脂78011.4聚丙烯酸酯6701.0聚四氟乙烯6775.3（6）能經(jīng)受必要的清潔消毒措施而不產(chǎn)生變性 高分子材料在植入體內(nèi)之前，都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的滅菌消毒。目前滅菌處理一般有三種方法：蒸汽滅菌、化學(xué)滅菌、射線(xiàn)滅菌。國(guó)內(nèi)大多采用前兩種方法。因此在選擇材料時(shí)，要考慮能否耐受得了。（7）易于加工成需要的復(fù)雜形狀 人工臟器往往具有很復(fù)雜的形狀，因此，用于人工臟器的高分子材料應(yīng)具有優(yōu)良的成型性能。否則，即使各項(xiàng)性能都滿(mǎn)足醫(yī)用高分子的要求，卻無(wú)法加工成所需的形狀，則仍然是無(wú)法應(yīng)用的。 此外還要防止在醫(yī)用高分子材料生產(chǎn)、加工工程中引入對(duì)人體有害的物質(zhì)。應(yīng)嚴(yán)格控制原料的純度。加工助劑必須符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)當(dāng)具有適宜的潔凈級(jí)別，符合國(guó)家有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。與其他高分子材料相比，對(duì)醫(yī)用高分子材料的要求是非常嚴(yán)格的。對(duì)于不同用途的醫(yī)用高分子材料，往往又有一些具體要求。在醫(yī)用高分子材料進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，都必須對(duì)材料本身的物理化學(xué)性能、機(jī)械性能以及材料與生物體及人體的相互適應(yīng)性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，然后經(jīng)國(guó)家管理部門(mén)批準(zhǔn)才能進(jìn)入臨床使用。(1) 生物功能性：因各種生物材料的用途而異，但生物材料植入體內(nèi)都必須發(fā)揮所期望的功能或誘發(fā)預(yù)期的反應(yīng)，如：作為緩釋藥物時(shí)，藥物的緩釋性能；(2) 生物相容性：可概括為材料和活體之間的相互關(guān)系，主要包括血液相容性（抗凝血性）和組織相容性（無(wú)毒性、無(wú)致敏性、無(wú)遺傳毒性、無(wú)致癌性、無(wú)熱原反應(yīng)、無(wú)免疫排斥反應(yīng)等）；(3)化學(xué)穩(wěn)定性：耐生物老化性（特別穩(wěn)定）或可生物降解性（可控降解）；(4) 可加工性：能夠成型、消毒（紫外滅菌、高壓煮沸、環(huán)氧乙烷氣體消毒、酒精消毒等）33 高分子材料的生物相容性生物相容性是指植入生物體內(nèi)的材料與肌體之間的適應(yīng)性。對(duì)生物體來(lái)說(shuō)，植入的材料不管其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)如何，都是外來(lái)異物。出于本能的自我保護(hù)，一般都會(huì)出現(xiàn)排斥現(xiàn)象。這種排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，決定了材料的生物相容性。因此提高應(yīng)用高分子材料與肌體的生物相容性，是材料和醫(yī)學(xué)科學(xué)家們必須面對(duì)的課題。由于不同的高分子材料在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用目的不同，生物相容性又可分為組織相容性和血液相容性?xún)煞N。組織相容性是指材料與人體組織，如骨骼、牙齒、內(nèi)部器官、肌肉、肌腱、皮膚等的相互適應(yīng)性，而血液相容性則是指材料與血液接觸是不是會(huì)引起凝血、溶血等不良反應(yīng)。331 高分子材料的組織相容性1 高分子材料植入對(duì)組織反應(yīng)的影響 高分子材料植入人體后，對(duì)組織反應(yīng)的影響因素包括材料本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（如微相結(jié)構(gòu)、親水性、疏水性、電荷等）、材料中可滲出的化學(xué)成分（如殘留單體、雜質(zhì)、低聚物、添加劑等）、降解或代謝產(chǎn)物等。此外，植入材料的幾何形狀也可能引起組織反應(yīng)。（1）材料中滲出的化學(xué)成分對(duì)生物反應(yīng)的影響：材料中逐漸滲出的各種化學(xué)成分（如添加劑、雜質(zhì)、單體、低聚物以及降解產(chǎn)物等）會(huì)導(dǎo)致不同類(lèi)型的組織反應(yīng)，例如炎癥反應(yīng)。組織反應(yīng)的嚴(yán)重程度與滲出物的毒性、濃度、總量、滲出速率和持續(xù)期限等密切相關(guān)。一般而言，滲出物毒性越大、滲出量越多，則引起的炎癥反應(yīng)越強(qiáng) 例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的殘余單體有較強(qiáng)的毒性，滲出后會(huì)引起人體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。而硅橡膠、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子的毒性滲出物通常較少，植入人體后表現(xiàn)的炎癥反應(yīng)較輕。 如果滲出物的持續(xù)滲出時(shí)間較長(zhǎng)，則可能發(fā)展成慢性炎癥反應(yīng)。如某些被人體分解吸收較慢的生物吸收性高分子材料容易引起慢性無(wú)菌性炎癥。（2）高分子材料的生物降解對(duì)生物反應(yīng)的影響：高分子材料生物降解對(duì)人體組織反應(yīng)的影響取決于降解速度、產(chǎn)物的毒性、降解的持續(xù)期限等因素。降解速度慢而降解產(chǎn)物毒性小，一般不會(huì)引起明顯的組織反應(yīng)。但若降解速度快而降解產(chǎn)物毒性大，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的急性或慢性炎癥反應(yīng)。如有報(bào)道采用聚酯材料作為人工喉管修補(bǔ)材料出現(xiàn)慢性炎癥的情況。（3）材料物理形態(tài)等因素對(duì)組織反應(yīng)的影響：高分子材料的物理形態(tài)如大小、形狀、孔度、表面平滑度等因素也會(huì)影響組織反應(yīng)。另外，試驗(yàn)動(dòng)物的種屬差異、材料植入生物體的位置等生物學(xué)因素以及植入技術(shù)等人為因素也是不容忽視的。 一般來(lái)說(shuō)，植入體內(nèi)材料的體積越大、表面越平滑，造成的組織反應(yīng)越嚴(yán)重。植入材料與生物組織之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，也會(huì)引發(fā)較嚴(yán)重的組織反應(yīng)。曾對(duì)不同形狀的材料植入小白鼠體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤的情況進(jìn)行過(guò)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)植入材料為大體積薄片時(shí)，出現(xiàn)腫瘤的可能性比在薄片上穿大孔時(shí)高出一倍左右。而海綿狀、纖維狀和粉末狀材料幾乎不會(huì)引起腫瘤（見(jiàn)表1.2）。表3-2 不同形狀的材料對(duì)產(chǎn)生腫瘤的影響* （%） 形 狀材 料薄片大孔薄片海綿狀纖維狀粉末狀玻 璃33.318000賽 璐 珞2319000滌綸樹(shù)脂188000尼 龍427100聚四氟乙烯205000聚苯乙烯2810010聚 氨 酯3311110聚氯乙稀240200硅 橡 膠4116000* 試驗(yàn)周期為兩年原因可能是由于材料的植入使周?chē)募?xì)胞代謝受到障礙，營(yíng)養(yǎng)和氧的供應(yīng)不充分以及長(zhǎng)期受到異物刺激而使細(xì)胞異常分化、產(chǎn)生變異所致。而當(dāng)植入材料為海綿狀、纖維狀和粉末狀時(shí)，組織細(xì)胞可圍繞材料生長(zhǎng)，因此不會(huì)由于營(yíng)養(yǎng)和氧的不足而變異，因此致癌危險(xiǎn)性較小。2 高分子材料在體內(nèi)的表面鈣化 觀察發(fā)現(xiàn)，高分子材料在植入人體內(nèi)后，再經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的試用后，會(huì)出現(xiàn)鈣化合物在材料表面沉積的現(xiàn)象，即鈣化現(xiàn)象。鈣化現(xiàn)象往往是導(dǎo)致高分子材料在人體內(nèi)應(yīng)用失效的原因之一。試驗(yàn)結(jié)果證明，鈣化現(xiàn)象不僅是膠原生物材料的特征，一些高分子水溶膠，如聚甲基丙烯酸羥乙酯在大鼠、倉(cāng)鼠、荷蘭豬的皮下也發(fā)現(xiàn)有鈣化現(xiàn)象 用等離子體發(fā)射光譜法分析鈣化沉積層的元素組成，發(fā)現(xiàn)鈣化層中以鈣、磷兩種元素為主，鈣磷比為1.611.69，平均值1.66，與羥基磷灰石中的鈣磷比1.67幾乎相同，此外還含有少量的鋅和鎂。這表明，鈣化現(xiàn)象是高分子材料植入動(dòng)物體內(nèi)后，對(duì)肌體組織造成刺激，促使肌體的新陳代謝加速的結(jié)果。 影響高分子材料表面鈣化的因素很多，包括生物因素（如物種、年齡、激素水平、血清磷酸鹽水平、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)吸附、局部血流動(dòng)力學(xué)、凝血等）和材料因素（親水性、疏水性、表面缺陷）等。一般而言，材料植入時(shí)，被植個(gè)體越年青，材料表面越可能發(fā)生鈣化。多孔材料的鈣化情況比無(wú)孔材料要嚴(yán)重。3 高分子材料的致癌性 雖然目前尚無(wú)足夠的證據(jù)說(shuō)明高分子材料的植入會(huì)引起人體內(nèi)的癌癥。但是，許多試驗(yàn)動(dòng)物研究表明，當(dāng)高分子材料植入鼠體內(nèi)時(shí)，只要植入的材料是固體材料而且面積大于1cm2，無(wú)論材料的種類(lèi)（高分子、金屬或陶瓷）、形狀（膜、片狀或板狀）以及材料本身是否具有化學(xué)致癌性，均有可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。這種現(xiàn)象稱(chēng)為固體致癌性或異物致癌性。根據(jù)癌癥的發(fā)生率和潛伏期，高分子材料對(duì)大鼠的致癌性可分為三類(lèi)。 能釋放出小分子致癌物的高分子材料，具有高發(fā)生率，潛伏期短的特征。 本身具有癌癥原性的高分子材料，發(fā)生率較高，潛伏期不定； 只是作為簡(jiǎn)單異物的高分子材料，發(fā)生率較低，潛伏期長(zhǎng)。顯然只有第三類(lèi)高分子材料才有可能進(jìn)行臨床應(yīng)用。 研究發(fā)現(xiàn)，異物致癌性與慢性炎癥反應(yīng)、纖維化特別是纖維包膜厚度密切相關(guān)。例如當(dāng)在大鼠體內(nèi)植入高分子材料后，如果前312 個(gè)月內(nèi)形成的纖維包膜厚度大于0.2 mm，經(jīng)過(guò)一定的潛伏期后通常會(huì)出現(xiàn)癌癥。而低于此值，癌癥很少發(fā)生。因此0.2 mm可能是誘發(fā)鼠體癌癥的臨界纖維包膜厚度332 高分子材料的血液相容性1 高分子材料的凝血作用（1）血栓的形成：通常，當(dāng)人體的表皮受到損傷時(shí)，流出的血液會(huì)自動(dòng)凝固，稱(chēng)為血栓。實(shí)際上，血液在受到下列因素影響時(shí)，都可能發(fā)生血栓： 血管壁特性與狀態(tài)發(fā)生變化； 血液的性質(zhì)發(fā)生變化； 血液的流動(dòng)狀態(tài)發(fā)生變化 根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)，對(duì)血液的循環(huán)，人體內(nèi)存在兩個(gè)對(duì)立系統(tǒng)，即促使血小板生成和血液凝固的凝血系統(tǒng)和由肝素、抗凝血酶以及促使纖維蛋白凝膠降解的溶纖酶等組成的抗凝血系統(tǒng)。當(dāng)材料植入體內(nèi)與血液接觸時(shí)，血液的流動(dòng)狀態(tài)和血管壁狀態(tài)都將發(fā)生變化，凝血系統(tǒng)開(kāi)始發(fā)揮作用，從而發(fā)生血栓。 血栓的形成機(jī)理是十分復(fù)雜的。一般認(rèn)為，異物與血液接觸時(shí)，首先將吸附血漿內(nèi)蛋白質(zhì)，然后粘附血小板，繼而血小板崩壞，放出血小板因子，在異物表面凝血，產(chǎn)生血栓。此外，紅血球粘附引起溶血；凝血致活酶的活化，也都是形成血栓的原因。（見(jiàn)圖1) 2 影響血小板在材料表面粘附的因素 1) 血小板的粘附與材料表面能有關(guān) 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血小板難粘附于表面能較低的有機(jī)硅聚合物，而易粘附于尼龍、玻璃等高能表面上。此外，在聚甲基丙烯酸羥乙酯、接枝聚乙烯醇、主鏈和側(cè)鏈中含有聚乙二醇結(jié)構(gòu)的親水性材料表面上，血小板的粘附量都比較少。這可能是由于容易被水介質(zhì)潤(rùn)濕而具有較小的表面能。因此，有理由認(rèn)為，低表面能材料具有較好的抗血栓性。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，血小板的粘附與兩相界面自由能有更為直接的關(guān)系。界面自由能越小，材料表面越不活潑，則與血液接觸時(shí)，與血液中各成分的相互作用力也越小，故造成血栓的可能性就較小。大量實(shí)驗(yàn)事實(shí)表明，除聚四氟乙烯外，臨界表面張力小的材料，血小板都不易粘附（見(jiàn)表93）。表3-3 材料表面張力與血小板粘附量的關(guān)系材 料臨界表面張力 /Pa血小板粘附量 /*尼龍6611.65637聚四氟乙烯2.9305.4聚二甲基硅氧烷2.27.34.5聚氨酯2.01.80.2 人血浸漬3分鐘； 狗血循環(huán)1分鐘2) 血小板的粘附與材料的含水率有關(guān) 有些高分子材料與水接觸后能形成高含水狀態(tài)（2090以上）的水凝膠。在水凝膠中，由于含水量增加而使高分子的實(shí)質(zhì)部分減少，因此，植入人體后，與血液的接觸機(jī)會(huì)也減少，相應(yīng)的血小板粘附數(shù)減少。實(shí)驗(yàn)表明，丙烯酰胺、甲基丙烯酸羥乙酯和帶有聚乙二醇側(cè)基的甲基丙烯酸酯與其他單體共聚或接枝共聚的水凝膠，都具有較好的抗血栓性。一般認(rèn)為，水凝膠與血液的相容性，與其交聯(lián)密度、親水性基團(tuán)數(shù)量等因素有關(guān)。含親水基團(tuán)太多的聚合物，往往抗血栓性反而不好。因?yàn)樗z表面不僅對(duì)血小板粘附能力小，而且對(duì)蛋白質(zhì)和其他細(xì)胞的吸附能力均較弱。在流動(dòng)的血液中，聚合物的親水基團(tuán)會(huì)不斷地由于被吸附的成分被“沖走”而重新暴露出來(lái)，形成永不惰化的活性表面，使血液中血小板不斷受到損壞。研究認(rèn)為，抗血栓性較好的水凝膠，其含水率應(yīng)維持在6575。3) 血小板的粘附與材料表面疏水親水平衡有關(guān) 綜合上述討淪不難看出，無(wú)論是疏水性聚合物還是親水性聚合物，都可在一定程度上具有抗血栓性。進(jìn)一步的研究表明，材料的抗血栓性，并不簡(jiǎn)單決定于其是疏水性的還是親水性的，而是決定于它們的平衡值。一個(gè)親水疏水性調(diào)節(jié)得較合適的聚合物，往往有足夠的吸附力吸附蛋白質(zhì)，形成一層隋性層，從而減少血小板在其上層的粘附。例如，甲基丙烯酸羥乙酯/甲基丙烯酸乙酯共聚物比單純的聚甲基丙烯酸羥乙酯對(duì)血液的破壞性要??；甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物也比單純的聚甲基丙烯酸對(duì)血液的破壞性要小。 用作人工心臟材料的聚醚型聚氨酯，具有微相分離的結(jié)構(gòu)，也是為達(dá)到這一目的而設(shè)計(jì)的。4) 血小板的粘附與材料表面的電荷性質(zhì)有關(guān) 人體中正常血管的內(nèi)壁是帶負(fù)電荷的，而血小板、血球等的表面也是帶負(fù)電荷的，由于同性相斥的原因，血液在血管中不會(huì)凝固。因此，對(duì)帶適當(dāng)負(fù)電荷的材料表面，血小板難于粘附，有利于材料的抗血栓性。但也有實(shí)驗(yàn)事實(shí)表明，血小板中的凝血因子在負(fù)電荷表面容易活化。因此，若電荷密度太大，容易損傷血小板，反而造成血栓5) 血小板的粘附與材料表面的光滑程度有關(guān) 由于凝血效應(yīng)與血液的流動(dòng)狀態(tài)有關(guān)，血液流經(jīng)的表面上有任何障礙都會(huì)改變其流動(dòng)狀態(tài)，因此材料表面的平整度將嚴(yán)重影響材料的抗血栓性。據(jù)研究知，材料表面若有3m以上凹凸不變的區(qū)域，就會(huì)在該區(qū)域形成血栓。由此可見(jiàn)，將材料表面盡可能處理得光滑，以減少血小板、細(xì)胞成分在表面上的粘附和聚集，是減少血栓形成可能性的有效措施之一。3 血液相容性高分于材料的制?。?）使材料表面帶上負(fù)電荷的基團(tuán) 例如將芝加哥酸（1氨基8萘酚2, 4二磺酸萘）（見(jiàn)下式）引入聚合物表面后，可減少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高（2）高分子材料的表面接枝改性 采用化學(xué)法（如偶聯(lián)法、臭氧化法等）和物理法（等離子體法、高能輻射法、紫外光法等）將具有抗凝血性的天然和化學(xué)合成的化合物，如肝素、聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明，血小板不能粘附于用聚氧化乙烯處理過(guò)的玻璃上。添加聚氧化乙烯（分子量為6000）于凝血酶溶液中，可防止凝血酶對(duì)玻璃的吸附。因此，在血液相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重要的抗凝血材料。 通過(guò)接枝改性調(diào)節(jié)高分子材料表面分子結(jié)構(gòu)中的親水基團(tuán)與疏水基團(tuán)的比例，使其達(dá)到一個(gè)最佳值，也是改善材料血液相容性的有效方法。 （3）制備具有微相分離結(jié)構(gòu)的材料 研究發(fā)現(xiàn)，具有微相分離結(jié)構(gòu)的高分子材料對(duì)血液相容性有十分重要的作用，而它們基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得較多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由軟段和硬段組成的多嵌段共聚物，其中軟段一般為聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成連續(xù)相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。在這類(lèi)嵌段共聚物血液相容性的研究中發(fā)現(xiàn)，軟段聚醚對(duì)材料的抗凝血性的貢獻(xiàn)較大，而其分子量對(duì)血液相容性和血漿蛋白質(zhì)的吸附均有顯著影響。同樣，具有微相分離結(jié)構(gòu)的接枝共聚物、親水/疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。（4）高分子材料的肝素化 肝素是一種硫酸多糖類(lèi)物質(zhì)（見(jiàn)下式），是最早被認(rèn)識(shí)的天然抗凝血產(chǎn)物之一。肝素的作用機(jī)理是催化和增強(qiáng)抗凝血酶與凝血酶的結(jié)合而防止凝血。將肝素通過(guò)接枝方法固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改變的重要途徑。在高分子材料結(jié)構(gòu)中引入肝素后，在使用過(guò)程中，肝素慢慢地釋放，能明顯提高抗血栓性。（5）材料表面?zhèn)蝺?nèi)膜化 人們發(fā)現(xiàn)，大部分高分子材料的表面容易沉漬血纖蛋白而凝血。如果有意將某些高分子的表面制成纖維林立狀態(tài)，當(dāng)血液流過(guò)這種粗糙的表面時(shí)，迅速形成穩(wěn)定的凝固血栓膜，但不擴(kuò)展成血栓，然后誘導(dǎo)出血管內(nèi)皮細(xì)胞。這樣就相當(dāng)于在材料表面上覆蓋了一層光滑的生物層偽內(nèi)膜。這種偽內(nèi)膜與人體心臟和血管一樣，具有光滑的表面，從而達(dá)到永久性的抗血栓。34 生物吸收性高分子材料 許多高分子材料植入人體內(nèi)后只是起到暫時(shí)替代作用，例如高分子手術(shù)縫合線(xiàn)用于縫合體內(nèi)組織時(shí)，當(dāng)肌體組織痊愈后，縫合線(xiàn)的作用即告結(jié)束，這時(shí)希望用作縫合線(xiàn)的高分子材料能盡快地分解并被人體吸收，以最大限度地減少高分子材料對(duì)肌體的長(zhǎng)期影響。由于生物吸收性材料容易在生物體內(nèi)分解，參與代謝，并最終排出體外，對(duì)人體無(wú)害，因而越來(lái)越受到人們的重視。341 生物吸收性高分子材料的設(shè)計(jì)原理1 生物降解性和生物吸收性 生物吸收性高分子材料在體液的作用下完成兩個(gè)步驟，即降解和吸收。前者往往涉及高分子主鏈的斷裂，使分子量降低。作為醫(yī)用高分子要求降解產(chǎn)物（單體、低聚體或碎片）無(wú)毒，并且對(duì)人體無(wú)副作用。 高分子材料在體內(nèi)最常見(jiàn)的降解反應(yīng)為水解反應(yīng)，包括酶催化水解和非酶催化水解。能夠通過(guò)酶專(zhuān)一性反應(yīng)降解的高分子稱(chēng)為酶催化降解高分子；而通過(guò)與水或體液接觸發(fā)生水解的高分子稱(chēng)為非酶催化降解高分子。 從嚴(yán)格意義上講，只有酶催化降解才稱(chēng)得上生物降解，但在實(shí)際應(yīng)用中將這兩種降解統(tǒng)稱(chēng)為生物降解。 吸收過(guò)程是生物體為了攝取營(yíng)養(yǎng)或通過(guò)腎臟、汗腺或消化道排泄廢物所進(jìn)行的正常生理過(guò)程。高分子材料一旦在體內(nèi)降解以后，即進(jìn)入生物體的代謝循環(huán)。這就要求生物吸收性高分子應(yīng)當(dāng)是正常代謝物或其衍生物通過(guò)可水解鍵連接起來(lái)的。在一般情況下，由CC鍵形成的聚烯烴材料在體內(nèi)難以降解。只有某些具有特殊結(jié)構(gòu)的高分子材料才能夠被某些酶所降解。2 生物吸收性高分子材料的分解吸收速度 用于人體組織治療的生物吸收性高分子材料，其分解和吸收速度必須與組織愈合速度同步。人體中不同組織不同器官的愈合速度是不同的，例如表皮愈合一般需要310天，膜組織的痊愈要需1530天，內(nèi)臟器官的恢復(fù)需要12個(gè)月，而硬組織如骨骼的痊愈則需要23個(gè)月等等。 因此，對(duì)植入人體內(nèi)的生物吸收性高分子材料在組織或器官完全愈合之前，必須保持適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能和功能。而在肌體組織痊愈之后，植入的高分子材料應(yīng)盡快降解并被吸收，以減少材料長(zhǎng)期存在所產(chǎn)生的副作用。 影響生物吸收性高分子材料吸收速度的因素有高分子主鏈和側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、凝聚態(tài)結(jié)構(gòu)、疏水/親水平衡、結(jié)晶度、表面積、物理形狀等。其中主鏈結(jié)構(gòu)和聚集態(tài)結(jié)構(gòu)對(duì)降解吸收速度的影響較大。 酶催化降解和非酶催化降解的結(jié)構(gòu)降解速度關(guān)系不同。 對(duì)非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由主鏈結(jié)構(gòu)（鍵型）決定。主鏈上含有易水解基團(tuán)如酸酐、酯基、碳酸酯的高分子，通常有較快的降解速度。對(duì)于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、糖苷等，降解速度主要與酶和待裂解鍵的親和性有關(guān)。酶與待裂解鍵的親和性越好，則降解越容易發(fā)生，而與化學(xué)鍵類(lèi)型關(guān)系不大。 此外，由于低分子量聚合物的溶解或溶脹性能優(yōu)于高分子量聚合物，因此對(duì)于同種高分子材料，分子量越大，降解速度越慢。親水性強(qiáng)的高分子能夠吸收水、催化劑或酶，一般有較快的降解速度。含有羥基、羧基的生物吸收性高分子，不僅因?yàn)槠漭^強(qiáng)的親水性，而且由于其本身的自催化作用，所以比較容易降解。相反，在主鏈或側(cè)鏈含有疏水長(zhǎng)鏈烷基或芳基的高分子，降解性能往往較差。 在固態(tài)下高分子鏈的聚集態(tài)可分為結(jié)晶態(tài)、玻璃態(tài)、橡膠態(tài)。如果高分子材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，那么不同聚集態(tài)的降解速度有如下順序：橡膠態(tài)玻璃態(tài)結(jié)晶態(tài) 顯然，聚集態(tài)結(jié)構(gòu)越有序，分子鏈之間排列越緊密，降解速度越低。342 生物吸收性天然高分子材料 已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)獲得應(yīng)用的生物吸收性天然高分子材料包括蛋白質(zhì)和多糖兩類(lèi)生物高分子。這些生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解產(chǎn)物如氨基酸、糖等化合物，可參與體內(nèi)代謝，并作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被肌體吸收。因此這類(lèi)材料應(yīng)當(dāng)是最理想的生物吸收性高分子材料。 白蛋白、葡聚糖和羥乙基淀粉在水中是可溶的，臨床用作血容量擴(kuò)充劑或人工血漿的增稠劑。膠原、殼聚糖等在生理?xiàng)l件下是不溶性的，因此可作為植入材料在臨床應(yīng)用。下面對(duì)一些重要的生物吸收性天然高分子材料作簡(jiǎn)單介紹。1 膠原 膠原是人體組織中最基本的蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì)，至今已經(jīng)鑒別出13種膠原，其中 IIII、V和 XI 型膠原為成纖維膠原。I 型膠原在動(dòng)物體內(nèi)含量最多，已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料和生化試劑。牛和豬的肌腱、生皮、骨骼是生產(chǎn)膠原的主要原料。 由各種物種和肌體組織制備的膠原差異很小。最基本的膠原結(jié)構(gòu)為由三條分子量大約為1105的肽鏈組成的三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)，直徑為11.5nm，長(zhǎng)約300nm，每條肽鏈都具有左手螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)。 膠原分子的兩端存在兩個(gè)小的短鏈肽，稱(chēng)為端肽，不參與三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)。研究證明，端肽是免疫原性識(shí)別點(diǎn)，可通過(guò)酶解將其除去。除去端肽的膠原稱(chēng)為不全膠原，可用作生物醫(yī)學(xué)材料。 膠原可以用于制造止血海綿、創(chuàng)傷輔料、人工皮膚、手術(shù)縫合線(xiàn)、組織工程基質(zhì)等。膠原在應(yīng)用時(shí)必須交聯(lián)，以控制其物理性質(zhì)和生物可吸收性。戊二醛和環(huán)氧化合物是常用的交聯(lián)劑。殘留的戊二醛會(huì)引起生理毒性反應(yīng)，因此必須注意使交聯(lián)反應(yīng)完全。膠原交聯(lián)以后，酶降解速度顯著下降。2 明膠 明膠是經(jīng)高溫加熱變性的膠原，通常由動(dòng)物的骨骼或皮膚經(jīng)過(guò)蒸煮、過(guò)濾、蒸發(fā)干燥后獲得。明膠在冷水中溶脹而不溶解，但可溶于熱水中形成粘稠溶液，冷卻后凍成凝膠狀態(tài)。純化的醫(yī)用級(jí)明膠比膠原成本低，在機(jī)械強(qiáng)度要求較低時(shí)可以替代膠原用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。 明膠可以制成多種醫(yī)用制品，如膜、管等。由于明膠溶于熱水，在6080水浴中可以制備濃度為520的溶液，如果要得到 2535的濃溶液，則需要加熱至 90100。為了使制品具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能，可加入甘油或山梨糖醇作為增塑劑。用戊二醛和環(huán)氧化合物作交聯(lián)劑可以延長(zhǎng)降解吸收時(shí)間3 纖維蛋白 纖維蛋白是纖維蛋白原的聚合產(chǎn)物。纖維蛋白原是一種血漿蛋白質(zhì)，存在于動(dòng)物體的血液中。人和牛的纖維蛋白原分子量在330000340000之間，二者之間的氨基酸組成差別很小。纖維蛋白原由三對(duì)肽鏈構(gòu)成，每條肽鏈的分子量在4700063500之間。除了氨基酸之外，纖維蛋白原還含有糖基。纖維蛋白原在人體內(nèi)的主要功能是參與凝血過(guò)程。 纖維蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、促進(jìn)組織愈合等功能，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要用途。 纖維蛋白的降解包括酶降解和細(xì)胞吞噬兩種過(guò)程，降解產(chǎn)物可以被肌體完全吸收。降解速度隨產(chǎn)品不同從幾天到幾個(gè)月不等。通過(guò)交聯(lián)和改變其聚集狀態(tài)是控制其降解速度的重要手段。 目前，人的纖維蛋白或經(jīng)熱處理后的牛纖維蛋白已用于臨床。纖維蛋白粉可用作止血粉、創(chuàng)傷輔料、骨填充劑（修補(bǔ)因疾病或手術(shù)造成的骨缺損）等。纖維蛋白飛沫由于比表面大，適于用作止血材料和手術(shù)填充材料。纖維蛋白膜在外科手術(shù)中用作硬腦膜置換、神經(jīng)套管等。4 甲殼素與殼聚糖 甲殼素是由（1, 4）2乙酰氨基2脫氧D葡萄糖（N乙酰D葡萄糖胺）組成的線(xiàn)性多糖。昆蟲(chóng)殼皮、蝦蟹殼中均含有豐富的甲殼素。殼聚糖為甲殼素的脫乙酰衍生物，由甲殼素在4050濃度的氫氧化鈉水溶液中110120下水解24h得到。 甲殼素在甲磺酸、甲酸、六氟丙醇、六氟丙酮以及含有5氯化鋰的二甲基乙酰胺中是可溶的，殼聚糖能在有機(jī)酸如甲酸和乙酸的稀