腦卒中后癲癇2012

腦卒中后癲癇 山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院陳春富2012年2月于沈陽 概述 自1864年Jackson首次報道腦血管疾病與癲癇的關(guān)系以來 人類已認識到腦血管疾病 特別是腦卒中是癲癇最為常見的病因之一 腦卒中病程中的各種類型癲癇發(fā)作特別是強直 陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)對患者的病程進展和預(yù)后存在不良影響 因此 在臨床工作中腦卒中與癲癇 應(yīng)給予足夠的關(guān)注和重視 概述 最近的研究表明 與對照組相比 60歲之后首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作且既往無卒中病史的患者隨后發(fā)生卒中的相對危險比為2 89 95 CI 2 45 3 41 P 0 0001 這個結(jié)果支持了老年人中的癲癇發(fā)作可能是其他潛在腦血管疾病的早期表現(xiàn)的假說 卒中后癲癇發(fā)作是否增加腦梗死再發(fā)的風(fēng)險仍然是一個有待解決的問題 定義 腦卒中后癲癇又稱卒中后癲癇 post strokeepilepsy 是指腦卒中前無癲癇病史 在腦卒中后一定時間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作并排除腦部和其它代謝性病變 一般腦電監(jiān)測到的癇性放電與腦卒中部位具有一致性 post strokeseizurestroke relatedseizure MyintPK etal Post strokeseizureandpost strokeepilepsy PostgradmedJ 2006 82 568 572 分類 ILAE1981 Seizuresinthefirstweekofstroke earlyseizure Afterthefirstweek lateseizure 國內(nèi)認為以2周為界限 2周 卒中后早期癲癇發(fā)作 2周 卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作 分類 將腦卒中后癲癇進行早發(fā)性和遲發(fā)性分類 因其根本的原因是兩者的預(yù)后不同 絕大部分早發(fā)性癇性發(fā)作隨著原發(fā)病的緩解和病程的進展會自動緩解 而遲發(fā)性則絕大多數(shù)會反復(fù)發(fā)作 且需要抗癲癇藥物 AEDs 的長期干預(yù) 一項2021例的隨訪觀察 有9 在卒中后4周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作 進行為期2年的隨訪 只有3 的患者最終反復(fù)發(fā)作成為癲癇 因此 早發(fā)性癲癇準確的表述應(yīng)以腦卒中后早發(fā)性癇性發(fā)作更為恰當(dāng) 4周后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作 絕大部分會反復(fù)發(fā)作 所以 對卒中后遲發(fā)性癲癇定義的爭議不多 BladinCF etal SeizuresafterStroke aprospectivemulticenterstudy Archneurol 2000 57 1617 22 HesdorfferDC etal Isafirstacutesymptomaticseizureepilepsy Mortalityandriskforrecurrentseizure Epilepsia 2009 50 5 1102 8 發(fā)生率 卒中后癲癇占所有癲癇患者的11 癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的22 老年新診斷癲癇患者的55 Camilo2004 Delorenzo1996 Herman2002 2010中國急性缺血性卒中診治指南早發(fā)性2 33 晚發(fā)性3 67 不同的流行病學(xué)調(diào)查對卒中后癲癇的發(fā)生率報告不同 SoEL AnnegersJF HauserWA O BrienPC WhishnantJP Population basedstudyofseizuredisordersaftercerebralinfarction Neurology1996 46 350 355 發(fā)生率不同的原因 觀察病例中卒中類型所占的比例不同 病人因意識及言語障礙 致使某些類型的癲癇可能被漏診 卒中后癲癇的實際發(fā)生率可能要比所報道的高 隨訪中無法排除其它因素所致的癲癇發(fā)作 國內(nèi)外研究卒中后癲癇的方法不同 國外偏重于研究卒中后癇性發(fā)作和癲癇 并將二者分為兩個問題來探討 國內(nèi)偏重于探討卒中后癲癇的發(fā)病率 國外研究以前瞻性研究為主 范圍以街區(qū)或城市的前瞻性研究 而國內(nèi)研究則主要以院內(nèi)資料的回顧性研究 主要是以醫(yī)院為核心的層級單位的回顧 危險因素 So等進行了社區(qū)對照研究 對1897例急性卒中患者隨訪9個月 回歸分析發(fā)現(xiàn) 出血性卒中并發(fā)癲癇是缺血性卒中的2倍 Kammersgaard95 CI1 3 16 0 SoEL AnnegersJF HauserWA O BrienPC WhishnantJP Population basedstudyofseizuredisordersaftercerebralinfarction Neurology1996 46 350 355 KammersgaardLP OlsenTS PoststrokeepilepsyintheCopenhagenstrokestudy incidenceandpredictors JStrokeCerebrovascDis 2005 14 5 210 4 危險因素 第一次遲發(fā)性癲癇發(fā)作后發(fā)生第二次癲癇發(fā)作的風(fēng)險為54 66 這一數(shù)字在第一次早發(fā)性癲癇發(fā)作后約為43 高危因素 腦內(nèi)出血蛛網(wǎng)膜下腔出血皮層受累 出現(xiàn)轉(zhuǎn)換 大范圍神經(jīng)元損傷 多腦葉受累 年齡 35 aged35 64years vs67 olderthan65years 男性 2 1心血管栓子脫落所致腦梗伴有殘疾的卒中患者 AlbertiA etal Earlyseizuresinpatientswithacutestroke frequency predictivefactors andeffectonoutcome VascHealthRisManag 2008 4 3 715 20LeoneMA etal Riskfactorsforafirstepilepticseizureafterstroke acasecontrolstudy JNeurolSci 2009 277 1 2 138 42 HauserWA AnnegersJF KurlandLT IncidenceofepilepsyandunprovokedseizuresinRochester Minnesota 1935 1984 Epilepsia1993 34 453 468 高危因素 1710patientsweretreatedwithacutestroke94patientswithpost strokeseizure 5 5 MCA 80 PCA 15 ACA 5 早發(fā)性癲癇 8 5 in15days 晚發(fā)性癲癇 91 5 over15days BorcsikL szl Di szeghyP ter Epilepticseizuresafterstroke ClinNeurosci IdeggySzle2006 59 5 6 201 215 高危因素 靜脈梗塞引起的癲癇發(fā)作較動脈梗塞要少得多 但常在婦女妊娠和產(chǎn)褥期引起各種類型的頑固性癲癇發(fā)作妊娠尤其是產(chǎn)后婦女2周內(nèi)出現(xiàn)部分性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作 伴昏睡或嗜睡者 要考慮皮層靜脈血栓形成的可能血管畸形CAACADASIL FerroJM etal Earlyseizuresincerebralveinandduralsinusthrombosis riskfactorsandroleofantiepileptics Stroke 2008 39 4 1152 8 高危因素 卒中前病史卒中前癡呆患者腦梗死后發(fā)生遲發(fā)性癲癇發(fā)作的風(fēng)險顯著增高 發(fā)生機制 缺血缺氧鈉泵衰竭鈉離子大量內(nèi)流細胞膜穩(wěn)定性破壞過渡去極化癇性放電 腦梗塞 出血后腦血管痙攣 畸形血管盜血 腦水腫 應(yīng)激致激素水平變化 水電解質(zhì) 酸堿平衡破壞 谷氨酸釋放 BBB損傷 含鐵血黃素 發(fā)生機制 病灶周圍神經(jīng)元變性導(dǎo)致膜電位的改變和去極化卒中后囊腔的機械牽拉刺激膠質(zhì)細胞增生高血糖 癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系 JournalofClinicalElectroneurophysiology China September2005 Vol 14 No 3 HamerHM Seizuresandepilepsiesafterstroke Nervenarzt 2009 80 4 405 14 癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系 癇性發(fā)作與卒中類型及時間的關(guān)系 BladinCF AlexandrovAV BellavanceA etal Seizuresafterstroke aprospectivemulticenterstudy ArchNeurol 2000 57 1617 1622 Kaplan Meier生存曲線 癇性發(fā)作與卒中部位的關(guān)系 Faught研究 殼核和丘腦出血很少引起癲癇發(fā)作 腦葉出血常并發(fā)癲癇 顳葉41 頂葉41 枕葉22 額葉12 島葉10 小腦及腦干出血極少繼發(fā)癲癇AVM及動脈瘤破裂引起的皮層型腦出血極易伴發(fā)早期癲癇Berger研究 排除中風(fēng)類型的影響 病灶大者并發(fā)癲癇的比例明顯高于病灶小者 FaughtE etal Neurology 1989 39 1089BergerAR etal Neurology 1988 38 1363 BasilarArteryOcclusionPresentingasaTonic ClonicSeizure AviGadothMDandHenHallevi lIMAJ 2011 13 314 Israe ConvulsiveMovementsinBilateralParamedianThalamicandMidbrainInfarction Neurol2011 3 289 293 Japan 癇性發(fā)作與卒中時間的關(guān)系 許多研究對癇性發(fā)作 早期 和 晚期 進行了區(qū)分 早期癇性發(fā)作為卒中后1周至1個月不等 大多數(shù)研究采用2周 一般認為 早期癇性發(fā)作高峰在卒中后最初24h內(nèi) Sung和Chu的研究認為血栓性卒中后癇性發(fā)作的時間分布呈雙峰 第1峰在2周內(nèi) 第2峰在6個月至12個月 出血性卒中相關(guān)性癇性發(fā)作高峰在卒中后1個月 早期癇性發(fā)作發(fā)生率占全部卒中后癇性發(fā)作的13 60 總的來說 73 發(fā)生在第1年內(nèi) 只有2 發(fā)生在梗死2年后 癇性發(fā)作與卒中時間的關(guān)系 BladinCF AlexandrovAV BellavanceA etal Seizuresafterstroke aprospectivemulticenterstudy ArchNeurol 2000 57 1617 1622 1897patientsavailableforanalysis Duringthestudy seizuresoccurredin168patients 8 9 including140 8 6 of1632withischemicstrokeand28 10 6 of265withhemorrhagicstroke Seizuresin24hours 發(fā)作類型 國內(nèi)數(shù)據(jù) 單純部分性發(fā)作 61 部分繼發(fā)全面性發(fā)作 28 癲癇持續(xù)狀態(tài) 9 國際研究 部分性發(fā)作占42 89 復(fù)雜部分性發(fā)作占3 14 3 癲癇狀態(tài)占4 10 遲發(fā)性癲癇中則以全身強直 陣攣性發(fā)作多見 發(fā)作類型 癲癇持續(xù)狀態(tài)卒中人群的1 卒中后癲癇的10 DeReuckJ VanMaeleG Statusepilepticusinstrokepatients EurNeurol 2009 62 3 171 5 臨床表現(xiàn) 癲癇 失神及精神運動性發(fā)作極少見早發(fā)性癲癇發(fā)作形式單一 晚發(fā)性復(fù)雜不同程度的肢體活動障礙不全或完全性運動性失語偏身或單肢感覺減退 BergesS MoulinT BergerE etal Seizuresandepilepsyfollowingstrokes recurrencefactors EurNeurol 2000 43 1 3 8 臨床表現(xiàn) 加拿大多中心logistic回歸研究2003 2005年5022例 缺血性卒中4083例 81 2 出血性卒中939例 18 7 死亡率 30天36 2 vs16 8 P 0 00011年后48 6 vs27 7 P 0 001神經(jīng)功能損害嚴重CNS5 2 0 3vs7 5 0 05P 0 0001住院時間延長22 6 2 6vs16 3 0 3P 0 0001殘疾 出院Rankin評分 4 41vs3 15P 0 0001醫(yī)療資源消耗嚴重 BurneoJG etal Impactofseizuresonmorbidityandmortalityafterstroke aCanadianmulti centrecohortstudy EuropeanJournalofNeurology 2010 17 52 8 診斷 臨床表現(xiàn)腦電圖 78 呈局灶行棘波者臨床有癇性發(fā)作 呈局灶性慢波 彌散性慢波和EEG正常的患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險分別為20 10 和5 神經(jīng)影像學(xué) 皮層受累是癲癇發(fā)生的高危因素排除其它可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作的因素 基礎(chǔ)疾病 致癇藥物 撤藥反應(yīng) 如苯二氮卓類 代謝紊亂 如血糖異常 腦電圖 Generalizedslowwaves 39 0 Focalslowing 19 5 Focalsharpandslowwaves 9 8 Focalspikes slowwaves 4 9 Focalsharpwaves 4 9 Focalspikewaves 2 4 PLEDS 2 4 NormalEEG17 1 MaimoonaSiddiqui UroojYaqoob AsiaBano etal EEGfindingsinpoststrokeseizures anobservationalstudy PakJMedSci 2008 24 3 386 389 EEG PLED SilvermanIE RestrepoL MathewsG PoststrokeSeizures ArchNeurol 2002 59 195 202 SubacuteSeizureIncidenceinThrombolysis treatedIschemicStrokePatientsCanada Of400eligiblepatients 4 developedpost strokeseizures 62 5 withinoneweek early and37 5 after1weekbutwithinthehospitalstay late Atrialfibrillationwasmorecommoninthosewith 56 3 thanwithout 36 1 seizures P 0 04 Deathduringadmissionwasmorelikelyinthosewhosustainedseizures 37 5 comparedtothosewithoutseizures 17 6 P 0 03 CouillardP etal NeurocritCare 2011Dec13 Epubaheadofprint Antidepressantuseandriskofadverseoutcomesinolderpeople populationbasedcohortstudyUK 54 038 89 0 patientsreceivedatleastoneprescriptionforanantidepressantduringfollow up epilepsy seizures 2 24 1 60to3 15 TrazodoneMirtazapineVenlafaxine CouplandC etal BMJ 2011 2 343 神經(jīng)外科 頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)癇性發(fā)作是頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥 發(fā)生率為0 4 1 顯著低于卒中后的發(fā)生率 病理生理機制 手術(shù)部位的栓子引起皮質(zhì)缺血性梗死 內(nèi)膜切除導(dǎo)致慢性腦血管自動調(diào)節(jié)障礙 突然變化的結(jié)果引起局部的高灌注 局部癇性發(fā)作閾值可能減低 再灌注損傷誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài) SilvermanIE RestrepoL MathewsG PoststrokeSeizures ArchNeurol 2002 59 195 202 Carotidarterystenting Seizuresarerelatedpredominantlytohypoperfusionandalsooccurin1 ofcases Higherincidenceofin hospitalcomplicationsinpatientswithclippedversuscoiledrupturedintracranialaneurysms Ofthe931patients 548 59 wereclippedand383 41 coiled Comparedwithpatientswithcoiledaneurysms patientswithclippedaneurysmshadahigherincidenceofin hospitalcomplications 37 2 versus24 5 ofpatients P 0 0001 Higherincidenceswereobservedforseizure P 0 01 VergouwenMD etal Stroke 2011 42 11 3093 8 治療 中國腦血管病防治指南 卒中需緊急處理的情況 嚴重高顱壓消化道出血癲癇血糖異常發(fā)熱 治療 治療時機是否應(yīng)在首次卒中后癲癇發(fā)作開始AEDs治療 藥物選擇哪種AEDs最適合卒中患者 何時停藥2年 治療 到目前為止 尚沒有針對卒中后癲癇發(fā)作和癲癇癥患者抗癲癇治療的最佳時機和類型進行的專門評述 首次或第二次卒中后癲癇發(fā)作后開始抗癲癇藥物 AEDs 治療的決定應(yīng)個體化 主要取決于首次癲癇發(fā)作對功能的影響以及患者的優(yōu)先選擇 卒中后癲癇的發(fā)作頻率以及預(yù)測因素 卒中部位 亞型和嚴重性 對于決定一名卒中患者何時接受抗癲癇治療是很重要的 RyvlinP MontavontA NighoghossianN Neurlology2006 67 S4 S3 S9 2008ESO卒中并發(fā)癥的處理 預(yù)防性的抗驚厥治療并無效果 卒中發(fā)生時有癇性發(fā)作的患者 如果神經(jīng)功能缺損與急性腦缺血有關(guān) 可以靜脈使用rtPA IV類證據(jù) 優(yōu)良臨床實踐 2009年未更新 2009AHA ASA動脈瘤性SAH的治療指南 20 以上的SAH患者伴有癲癇 通常發(fā)生在出血后24h內(nèi) 可在SAH后的超急性期 對患者預(yù)防性應(yīng)用抗驚厥藥 b類 B級證據(jù) 不推薦對患者長期使用抗驚厥藥 類 B級證據(jù) 但若患者有以下危險因素 如大腦中動脈瘤 腦實質(zhì)內(nèi)血腫 腦梗死以及高血壓史等則可考慮使用抗驚厥藥 b類 B級證據(jù) 2011AHA ASA腦靜脈血栓形成指南 對于有幕上腦實質(zhì)損傷且出現(xiàn)癇性發(fā)作一次的CVT患者 推薦盡早啟動抗癲癇治療并持續(xù)一段時間 以預(yù)防癲癇進一步發(fā)展 B 對于無幕上腦實質(zhì)損傷 有癇性發(fā)作過一次的CVT患者 推薦盡早啟動抗癲癇治療并持續(xù)一段時間 可能預(yù)防癲癇進一步發(fā)展 a C 對于無癲癇的CVT患者 不推薦行常規(guī)抗癲癇治療 C 2011AHA ASA腦出血指南 有臨床發(fā)作的癇樣發(fā)作需要抗癲癇治療 級推薦 A級證據(jù) Revisedfromthepreviousguideline 精神狀態(tài)的改變伴EEG癲癇波的患者 應(yīng)給予抗癲癇治療 級推薦 C級證據(jù) 不推薦預(yù)防性抗癲癇治療 級推薦 B級證據(jù) Newrecommendation 卒中后2 3個月再次發(fā)生的癇樣發(fā)作 按癲癇的常規(guī)治療進行長期藥物治療 級推薦 D級證據(jù) 藥物一級與二級預(yù)防 2010年系統(tǒng)綜述評價AEDs預(yù)防卒中后癲癇的療效檢索并分析1950 2009年隨機對照研究的數(shù)據(jù)評價藥物對卒中后癲癇的預(yù)防作用 KwanJ WoodE Antiepilepticdrugsfortheprimaryandsecondarypreventionofseizuresafterstroke CochraneDatabaseSystRev 2010 1 CD005398 藥物一級與二級預(yù)防 沒有隨機對照研究評價AEDs與安慰劑比較對預(yù)防卒中后癲癇的療效有三項RCT評價不同藥物之間對卒中后癲癇的二級預(yù)防的療效 一項在老年患者 meanage72 中的研究評價CBZ LTG lamotrigine GPB gabapentin 的療效SANAD研究一項卒中后癲癇的LTG與CBZ的隨機對照研究 三項RCT評價 目前仍沒有充分的證據(jù)支持常規(guī)應(yīng)用AEDs用于一級及二級預(yù)防卒中后癲癇 2011荷蘭隨機對照安慰劑試驗 卒中7天內(nèi)口服左乙拉西坦1500mg d 3個月結(jié)論 預(yù)防卒中后癲癇不可行入組率低 Only16patientswereincludedinthistrial 癲癇發(fā)作的評估 合并用藥 出院后治療 藥物不良反應(yīng) vanTuijlJH etal Earlytreatmentafterstrokeforthepreventionoflateepilepticseizures areportontheproblemsperformingarandomisedplacebo controlleddouble blindtrialaimedatanti epileptogenesis Seizure 2011 20 4 285 91 預(yù)防 積極對腦血管疾病進行一級 二級預(yù)防以降低腦卒中發(fā)病率是預(yù)防腦卒中后癲癇最有效的措施 2010中國急性缺血性卒中診治指南 Gilad等進行回顧性分析 發(fā)現(xiàn)缺血性卒中早期癲癇發(fā)作接受2年治療的患者癲癇再發(fā)的風(fēng)險下降 但停止治療后癲癇風(fēng)險與未接受治療的患者比較無顯著差異 GiladR LamplY EschelY SadehM Antiepileptictreatmentinpatientswithearlypostischemicstrokeseizures aretrospectivestudy CerebrovascDis2001 12 39 43 Effectsofepilepsyandselectedantiepilepticdrugsonriskofmyocardialinfarction stroke anddeathinpatientswithorwithoutpreviousstroke anationwidecohortstudyDenmark ComparedwithCarbamazepinemonotherapy Valproatewithadecreasedriskofstroke HR 0 86 95 CI 0 76 0 96 Oxcarbazepinewithincreasedriskofstroke HR 1 21 95 CI 1 10 1 34 Phenobarbitalwithincreasedriskofcardiovasculardeath HR 1 08 95 CI 1 00 1 17 OlesenJB etal PharmacoepidemiolDrugSaf 2011 20 9 964 71 AEDs選擇的影響因素 幾項研究結(jié)果共同表明 大部分第一代AEDs 尤其是苯妥英 并不是卒中患者最適合的治療選擇 因為它們可能對功能恢復(fù)和骨骼健康帶來有害影響 藥代動力學(xué)特點不理想 與抗凝藥或水楊酸鹽類藥物存在相互作用 耐受性欠佳 并且缺少針對老年患者的A級證據(jù) AEDs藥物影響卒中后恢復(fù)的可能性 苯妥英和苯二氮卓類藥物可能影響腦梗死后的功能預(yù)后 AEDs與抗凝藥和抗血小板藥物之間的相互作用 第一代AEDs與缺血性卒中二級預(yù)防藥物之間存在藥物間相互作用 苯巴比妥 苯妥英和卡馬西平均是肝酶誘導(dǎo)劑 而苯妥英 苯二氮卓類藥物和丙戊酸與血漿蛋白高度結(jié)合 從而導(dǎo)致下列現(xiàn)象的發(fā)生 苯妥英和華法林的血漿濃度相互影響 從而使兩種藥物均很難維持在穩(wěn)定的治療范圍 相比之下 新型AEDs 包括拉莫三嗪 加巴賁丁 奧卡西平 托吡酯和左乙拉西坦 與抗凝藥或抗血小板藥物之間無顯著的相互作用 AEDs選擇的影響因素 根據(jù)目前有限的臨床數(shù)據(jù) 我們似乎更應(yīng)該關(guān)注傳統(tǒng)AEDs對卒中恢復(fù)潛在的損害 而不是寄望于新型AEDs神經(jīng)保護作用的假說 7Princip