生物等效性和藥代動力學常用的試驗方案設計及實施.ppt

1 生物等效性和藥代動力學常用的試驗方案設計及實施 中國協(xié)和醫(yī)科大學 2 速釋和常釋制劑 開放 隨機 交叉 單劑 兩周期試驗設計緩釋釋制劑 開放 隨機 交叉 單劑 兩周期試驗設計 開放 隨機 交叉 多劑 兩周期試驗設計 生物等效性臨床試驗的設計 3 可能出現(xiàn)的其它設計方案 在進行兩種以上劑型比較時 也可以進行多周期試驗設計 在試驗藥物的半衰期過長時 應該進行平行試驗設計 生物等效性臨床試驗的設計 4 受試者的數(shù)目 fsda指導原則 18 24例 根據(jù)統(tǒng)計學的把握度進行計算 生物等效性臨床試驗的設計 5 交叉試驗設計時的把握度曲線 6 7 平行試驗設計時的把握度曲線 8 9 10 如果試驗藥物是前藥怎么辦 原則上以原藥為基礎進行等效性研究 在原藥代謝很快 藥代動力學參數(shù)變異大導致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎進行等效性研究 生物等效性臨床試驗的設計 11 如何確定標準參比藥物 原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標準參比藥物 以市場上公認的主導產(chǎn)品為標準參比藥物 國內沒有國外市場上公認的主導產(chǎn)品作為標準參比藥物時怎么辦 生物等效性臨床試驗的設計 12 入選標準 男性健康受試者 18 40周歲 體重指數(shù) 體重 kg 身高 m 2 在正常范圍 19 25 內 簽署知情同意書 生物等效性臨床試驗的設計 13 剔除標準 通過直接提問和體檢 有任何顯著的臨床疾病者 臨床上有顯著的變態(tài)反應史 特別是藥物過敏史者 經(jīng)研究前全面體檢和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者 正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥 每天3g以內撲熱息痛除外 者 在此研究給第一劑的日期前4個月內接受過任何試驗性藥物者 喝酒每周超過28單位酒精 1單位 285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒 者 每天吸煙超過10支或相等量的煙草者 有證據(jù)表明其為藥物濫用者 在研究前一個月獻過血 或打算在研究期間或研究結束后一個月內獻血或血液成分者 血清學檢查 實驗室檢查或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎 不論是急性或慢性者 研究者認為受試者有任何原因可能不會完成本研究者 生物等效性臨床試驗的設計 14 為什么受試者盡量選擇男性 消除性別間的差異 避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響 生物等效性臨床試驗的設計 15 為什么要做血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時的生物等效性比較 觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致 單劑給藥和重復劑量給藥試驗可否使用同一組受試者 取決于試驗藥物的半衰期 即試驗周期的長短 生物等效性臨床試驗的設計 16 藥代動力學試驗的類別 藥代動力學試驗的歸類 i期臨床試驗 有些ii期臨床試驗和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動力學試驗 橋接試驗 17 線性藥代動力學研究 開放 隨機 交叉 單劑 多周期試驗設計 雙盲 隨機 交叉 單劑 多周期試驗設計 開放 隨機 平行 單劑 多周期試驗設計 雙盲 隨機 平行 單劑 多周期試驗設計 藥代動力學臨床試驗的設計 18 穩(wěn)態(tài)藥代動力學研究 開放 隨機 平行 多劑 兩周期試驗設計 雙盲 隨機 平行 多劑 兩周期試驗設計 藥代動力學臨床試驗的設計 19 藥代動力學臨床試驗的設計 食物對藥代動力學的影響 開放 隨機 交叉 單劑 兩周期試驗設計 雙盲 隨機 平行 單劑 兩周期試驗設計 20 藥代動力學臨床試驗的設計 特殊人群的藥代動力學研究 設計試驗時有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動力學 腎功能不全患者的藥代動力學 老年受試者的藥代動力學 兒童受試者的藥代動力學 21 藥代動力學臨床試驗的設計 進行pk pdlink研究的先決條件 考慮法規(guī)是否有要求 是否有合適的pd評價指標 特殊的軟件 22 受試者的數(shù)目 fsda指導原則 至少8例 不需要根據(jù)統(tǒng)計學的把握度進行計算 藥代動力學臨床試驗的設計 23 受試者的性別 fsda指導原則 男女各半 線性藥代動力學研究中盡量使用男性 藥代動力學臨床試驗的設計 24 受試者的入選剔除標準 根據(jù)fsda指導原則 因試驗方案而異 例如sildenafil和fn 126 藥代動力學臨床試驗的設計 25 取血點的設計 生物等效性試驗的要求與此一致 fsda指導原則 至少9個點 避免第1個取血點是cmax 在消除相應至少有3個取血點 取血至3 5個消除相半衰期或血藥濃度降至cmax的1 10 1 20 藥代動力學臨床試驗的設計 26 拉丁方設計 存在 abc bca cab缺少 cba acb bac試驗設計不是很均衡 27 雙拉丁方設計 仍然12位受試者 分為6組 每組2人 試驗設計更加均衡 有利于減少給藥順序和試驗周期的影響 28 試驗設計 隨機 雙盲 安慰劑