第四章-生物堿資料

天然產(chǎn)物化學(xué) 一 概述 十九世紀(jì)德國(guó)學(xué)者F W Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿 morphine 現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種 全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全 中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如 一 概述 鴉片中的嗎啡 鎮(zhèn)痛作用麻黃中的麻黃堿 止喘作用長(zhǎng)春花中的長(zhǎng)春堿 抗癌活性黃連中的小檗 bo 堿 抗菌消炎作用山莨菪 langdang 堿 抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索 如 一 概述 植物古柯中的有效成分古柯堿 cocaine 雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用 但是毒性較大 久用容易成癮 普魯卡因procaine 合成品 局麻藥 古柯堿cocaine 可卡因 指天然產(chǎn)的一類含氮的有機(jī)化合物 多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽 大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi) 多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性 一 概述 分布存在于一百多個(gè)科中如 豆科 茄科 防己科 罌粟科 毛茛科等植物中 生物堿的定義 一 概述 1 游離堿 堿性極弱 以游離堿的形式存在 2 成鹽 有機(jī)酸有 檸檬酸 酒石酸等 特殊的酸類 烏頭酸 綠原酸等 無(wú)機(jī)酸 硫酸 鹽酸等 3 苷類 以苷的形式存在于植物中 4 酯類 多種吲哚類生物堿分子中的羧基 常以甲酯形式存在 5 N 氧化物 植物體中的氮氧化物約一百余種 存在形式 一 概述 命名規(guī)則1 類型的命名 基核的化學(xué)結(jié)構(gòu) 如吡啶 喹啉 萜類等 以來(lái)源植物命名 如石蒜科生物堿等 2 單體成分的命名 以植物來(lái)源的屬 種的名稱命名 如一葉萩堿 也有以生理活性或藥效命名 如 嗎啡 使睡眠 以人名命名的 如 pelletierine 一 概述 分類方法1 按植物來(lái)源分類 如 石蒜生物堿 長(zhǎng)春花生物堿 2 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 如 異喹啉生物堿 甾體生物堿 3 按生源結(jié)合化學(xué)分類 如 來(lái)源于鳥(niǎo)氨酸的吡咯生物堿 本章內(nèi)容 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 二 分類 有機(jī)胺類 苯丙氨酸 酪氨酸 氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿 麻黃堿的特點(diǎn) 二 分類 有機(jī)胺類 苯丙氨酸 酪氨酸 游離時(shí)可溶于水 能與酸生成穩(wěn)定的鹽 有揮發(fā)性 不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀 二 分類 有機(jī)胺類 苯丙氨酸 酪氨酸 秋水仙堿colchicine 治療急性痛風(fēng) 并有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用 益母草堿leonurine 對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用 二 分類 吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿 主要的分類 簡(jiǎn)單的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物 又稱雙稠吡咯啶 吲哚里西啶衍生物 二 分類 吡咯衍生物簡(jiǎn)單的吡咯衍生物 紅古豆堿cuscohygrine 紅古豆苦杏仁酸酯 無(wú)活性 有活性 似阿托品藥物散瞳 降壓等作用 二 分類 吡咯衍生物 野百合堿monocrotaline 有抗癌活性 吡咯里西啶 吡咯里西啶 pyrrolizidine 衍生物 二 分類 吡咯衍生物吲哚里西啶 indolizidine 衍生物 吲哚里西啶indolizidine 一葉萩堿securinine 臨床主要用于治療面神經(jīng)麻痹 神經(jīng)衰弱 亦用于小兒麻痹癥和其后遺癥 Tylophoraalkaloids 菲駢吲哚里西啶的衍生物 二 分類 吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿 分 簡(jiǎn)單吡啶衍生物 喹諾里西啶 quinolizidine 二 分類 吡啶衍生物 actinidine ricinine cytisine 興奮中樞神經(jīng) 含有氰基 毒性較大 二 分類 吡啶衍生物 matrine oxymatrine 有抗癌活性 二 分類 莨菪烷 tropane 衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán) 分 顛茄生物堿 belladonnaalkaloids 古柯生物堿 cocaalkaloids 二 分類 莨菪堿是由莨菪醇 tuopine 與莨菪酸 tuopicacid 縮合而生成的酯 莨菪醇 莨菪酸 莨菪堿 阿托品 縮合 二 分類 顛茄生物堿 belladonnaalkaloids 莨菪堿hyoscyamine 阿托品atropine 東莨菪堿scopolamine 山莨菪堿anisodamine 樟柳堿anisodine 二 分類 古柯生物堿 cocaalkaloids 愛(ài)康寧ecgonine 古柯堿cocaine 二 分類 喹啉衍生物 喜樹(shù)堿camptothecine 治白血病和直腸癌 內(nèi)酯結(jié)構(gòu) 堿化開(kāi)環(huán) 成鹽溶于水 二 分類 異喹啉衍生物 分 1 苯甲基異喹啉型雙苯甲基異喹啉型原小檗堿型阿樸啡型原阿樸啡型嗎啡烷型原托品堿型 異喹啉isoquinoline 二 分類 異喹啉衍生物 1 苯甲基異喹啉型 1 benzyl isoquinoline 二 分類 雙苯甲基異喹啉型 唐松草堿thalicarpine 二 分類 原小檗堿型protoberberine 二 分類 原小檗堿型 二 分類 阿樸啡型 二 分類 原阿樸啡型 二 分類 嗎啡烷型 嗎啡烷morphinane 二 分類 原托品堿型 原托品堿protopine 二 分類 菲啶 phenanthridine 衍生物屬異喹啉類衍生物 重要的類型有 苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類 二 分類 菲啶 phenanthridine 衍生物苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類 二 分類 吖啶酮 acridone 衍生物 吖啶 二 分類 吲哚 yinduo 衍生物 吲哚 麥角新堿ergonovineergometrine 二 分類 吲哚 yinduo 衍生物 二 分類 咪唑 imidazole 衍生物 二 分類 十一 喹唑酮 quinazolidone 衍生物 二 分類 十二 嘌呤 purine 衍生物 嘌呤 二 分類 十三 甾體生物堿類 貝母堿peimineverticine 二 分類 十四 萜生物堿類 烏頭堿毒性極大 產(chǎn)生毒性的根源是含有二個(gè)酯鍵 經(jīng)水解后生成的烏頭原堿 其毒性極小 這就是中醫(yī)用烏頭 附子必經(jīng)炮制的原由 二 分類 十五 大環(huán)生物堿類 二 分類 十六 其他類型生物堿 本章內(nèi)容 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 一 一般性質(zhì)1 形態(tài) 多為結(jié)晶固體 少為粉末 有熔點(diǎn) 少數(shù)常溫下 液體 多不含氧 若含多成酯鍵 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 2 顏色 多為無(wú)色或白色 少數(shù)有色 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 一葉萩堿 黃色 一葉萩堿是淡黃色結(jié)晶體 但其鹽則無(wú)色 這說(shuō)明可能是由于其分子中氮原子上的孤電子能與環(huán)內(nèi)雙鍵產(chǎn)生跨環(huán)共軛的緣故 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 3 味覺(jué) 多具苦味 4 揮發(fā)性 多無(wú)揮發(fā)性 少數(shù)具揮發(fā)性 5 旋光性 多為左旋光性 有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象 如 菸 yan 堿中性溶液 左旋光性酸性溶液 右旋光性多數(shù)左旋體呈顯著生理活性 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 酸 堿均為1 6 溶解度 1 游離堿 類別極性溶解性H2OCHCl3H OH 非酚性較弱脂溶性 季銨堿強(qiáng)水溶性 氮氧化物半極性中等水溶 兩性 Ar OH較弱脂溶性 COOH強(qiáng)水溶性 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 6 溶解度 1 游離堿少數(shù)酚性堿 由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中 如 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 6 溶解度 2 成鹽多易溶于水 不溶或難溶有機(jī)溶劑 含氧酸鹽的水溶性往往較大 與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差與小分子有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽水溶性較好 三 理化性質(zhì) 二 堿性 二 堿性1 堿性的來(lái)源 2 堿性強(qiáng)弱的表示方法 三 理化性質(zhì) 二 堿性 2 堿性強(qiáng)弱的表示方法 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 1 雜化方式 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 2 電子效應(yīng) 連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng) 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 2 電子效應(yīng) 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 2 電子效應(yīng) 氮原子附近若有吸電基團(tuán) 堿性減弱 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 2 電子效應(yīng) 氮原子孤電子對(duì)處于P 共軛體系時(shí) 堿性減弱 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 2 電子效應(yīng) 誘導(dǎo) 場(chǎng)效應(yīng) 堿性降低 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 3 立體因素 叔胺分子 堿性降低但如 苦參堿 使堿性增強(qiáng) 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 4 分子內(nèi)氫鍵 若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵 可使堿性增強(qiáng) 指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 4 分子內(nèi)氫鍵 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 4 分子內(nèi)氫鍵 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 5 分子內(nèi)互變異構(gòu) 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 5 分子內(nèi)互變異構(gòu) 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 5 分子內(nèi)互變異構(gòu) 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 5 分子內(nèi)互變異構(gòu) 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 5 分子內(nèi)互變異構(gòu) N原子處在稠環(huán)的 橋頭 張力較大 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素 5 分子內(nèi)互變異構(gòu)互變異構(gòu)的條件 環(huán)叔胺分子 氮原子的 位有雙鍵 環(huán)叔胺分子 氮原子的 位有 OH 處于稠環(huán)橋頭的N 不能異構(gòu)化 三 理化性質(zhì) 二 堿性 3 影響堿性強(qiáng)弱的因素堿性強(qiáng)弱 三 理化性質(zhì) 二 堿性 比較堿性強(qiáng)弱 三 理化性質(zhì) 三 成鹽生物堿與酸成鹽 對(duì)質(zhì)子化來(lái)說(shuō) 仲胺 叔胺生物堿成鹽時(shí) 質(zhì)子多結(jié)合于氮原子 季胺堿 氮雜縮醛 烯胺以及具有涉及氮原子的跨環(huán)效應(yīng)形式存在的生物堿 質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上 三 理化性質(zhì) 三 成鹽1 季胺堿的成鹽 三 理化性質(zhì) 三 成鹽2 含氮雜縮醛的成鹽 三 理化性質(zhì) 三 成鹽2 含氮雜縮醛的成鹽 三 理化性質(zhì) 三 成鹽3 具有烯胺結(jié)構(gòu)的成鹽 三 理化性質(zhì) 三 成鹽3 具有烯胺結(jié)構(gòu)的成鹽 三 理化性質(zhì) 三 成鹽 稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式的鹽 三 理化性質(zhì) 三 成鹽4 涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)的成鹽 N原子孤電子對(duì)空間上靠近酮基時(shí) 則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng) 三 理化性質(zhì) 三 成鹽4 涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)的成鹽 三 理化性質(zhì) 四 沉淀反應(yīng)用途 鑒別和提取分離主要內(nèi)容 1 沉淀試劑2 反應(yīng)原理3 反應(yīng)條件 三 理化性質(zhì) 四 沉淀反應(yīng)1 沉淀試劑金屬鹽類碘 碘化鉀 Wagner KI I2棕褐色沉淀碘化鉍鉀 Dragendoff BiI3 KI紅棕色沉淀碘化汞鉀 Mayer試劑 HgI2 2KI類白色沉淀若加過(guò)量試劑 沉淀又被溶解氯化金 3 Suricchloride HAuCl4黃色晶形沉淀 三 理化性質(zhì) 四 沉淀反應(yīng)1 沉淀試劑酸類 硅鎢酸 Bertrand試劑 SiO2 12WO3乳白色酚酸類 苦味酸 Hager試劑 2 4 6 三硝基苯酚黃色復(fù)鹽 雷氏銨鹽 Ammoniumreineckate 硫氰酸鉻銨試劑生成難溶性復(fù)鹽紫紅色 三 理化性質(zhì) 四 沉淀反應(yīng)2 反應(yīng)原理 生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽 三 理化性質(zhì) 四 沉淀反應(yīng)3 沉淀反應(yīng)條件 1 通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行 若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀 2 在稀醇或脂溶性溶液中時(shí) 含水量 50 當(dāng)醇含量 50 時(shí)可使沉淀溶解 3 沉淀試劑不易加入多量 如 過(guò)量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解 三 理化性質(zhì) 五 顯色反應(yīng) 鑒別 Frohde試劑 1 鉬酸鈉或5 鉬酸銨的濃硫酸溶液烏頭堿顯黃棕色 黃連素顯棕綠色Mandelin試劑 1 釩酸銨的濃硫酸溶液?jiǎn)岱蕊@棕色 可待因顯藍(lán)色Marquis試劑 0 2mL30 甲醛溶液和10mL濃硫酸嗎啡顯橙色至紫色 可待因顯紅色至黃棕色 三 理化性質(zhì) 六 C N鍵的裂解反應(yīng) 基本骨架的測(cè)定 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 三 理化性質(zhì) 反應(yīng)條件 N原子的 位具有H 三 理化性質(zhì) 一 一般性質(zhì) 二 堿性 三 成鹽 四 沉淀反應(yīng) 五 顯色反應(yīng) 六 C N鍵的裂解反應(yīng) 本章內(nèi)容 四 提取分離 一 提取1 酸水提取法2 醇類溶劑提取法3 與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法 四 提取分離 一 提取 1 酸水提取法 冷提法 滲漉法 冷浸法 酸性水 0 1 1 H2SO4 HCl HOAc等 四 提取分離 一 提取 1 酸水提取法此法缺點(diǎn) 提取液體積較大 濃縮困難 提取液中水溶性雜質(zhì)多解決方法 1 離子交換樹(shù)脂法 2 沉淀法 四 提取分離 一 提取 2 醇類溶劑提取法 生藥 H H2O 藥渣 醇液 OH H2O 醇或酸性醇 揮醇 加酸水 堿性較弱的堿 親水性Alk CHCl3 沉淀 Alk OH H2OCHCl3 四 提取分離 一 提取 3 與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法 生藥 殘?jiān)?CHCl3 CHCl3 H H2O 堿化 如NH4OH 使Alk游離 滲濾 或浸漬 如CHCl3等 H H2O OH H2O Alk沉淀 親水性Alk 堿性較弱的Alk 四 提取分離 一 提取1 酸水提取法2 醇類溶劑提取法3 與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法 二 分離溶解性 重結(jié)晶法 沉淀法堿性強(qiáng)弱 pH梯度萃取色譜法 苦參堿和氧化苦參堿混合物 苦參堿 氧化苦參堿 少量CHCl3溶解 CHCl3液 加入10倍量的乙醚 沉淀 氧化苦參堿 母液 苦參堿 四 提取分離 二 分離 1 根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離 四 提取分離 二 分離 2 根據(jù)Alk的堿性差異進(jìn)行分離 四 提取分離 二 分離 3 色譜法 吸附劑 柱色譜法常用氧化鋁 偶用硅膠 展開(kāi)劑 游離Alk常以苯 乙醚 氯仿等溶劑洗脫 化合物極性判斷 相似結(jié)構(gòu) 雙鍵多 含氧官能團(tuán)多 則極性大 在含氧官能團(tuán)中 四 提取分離 二 分離 4 利用生物堿分子中特殊官能團(tuán)的性質(zhì)進(jìn)行分離 含羧基的生物堿 可用碳酸氫鈉水溶液萃取分離 含酚羥基的生物堿 可用氫氧化鈉水溶液萃取分離 嗎啡和可待因 含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿 用熱的氫氧化鈉開(kāi)環(huán) 加酸環(huán)合的性質(zhì)予以分離 喜樹(shù)堿 嗎啡R H可待因R CH3 嗎啡和可待因混合物 CHCl3溶解 氯仿溶液 1 2 NaOH溶液萃取 堿水液 CHCl3液 弱酸酸化CHCl3萃取 回收溶劑 可待因 CHCl3液 嗎啡 回收溶劑 本章內(nèi)容 五 結(jié)構(gòu)鑒定 一 色譜法測(cè)定