白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥.doc

白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥第八章骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)是一組異質(zhì)性疾病，起源于造血干細(xì)胞，以病態(tài)造血，高風(fēng)險向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征，表現(xiàn)為難治性一系或多系細(xì)胞減少的血液病。任何年齡男、女均可發(fā)病，約80%患者大于60歲?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見于烷化劑、放射線、有機(jī)毒物等密切接觸者。通過G6PD同工酶、限制性片段長度多態(tài)性分析等克隆分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病。異?？寺〖?xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血。部分MDS患者可發(fā)現(xiàn)有原癌基因突變（如Ns基因突變）或染色體異常（如+8、-7），這些基因的異?？赡芤矃⑴cMDS的發(fā)生和發(fā)展。MDS終未細(xì)胞的功能，如中性粒細(xì)胞超氧陰離子水平、堿性磷酸酶也較正常低下。【分型及臨床表現(xiàn)】FAB協(xié)作組主要根據(jù)MDS患者外周血、骨髓中的原始細(xì)胞比例、形態(tài)學(xué)改變及單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血(refractoryanemia，RA)、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RAwithringedsideroblasts，RAS)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAwithexcessblasts，RAEB)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEBintransformation，RAEB-t)、慢性粒-單核細(xì)胞性白血病(chronicmyelomonocyticleukemia，CMML)，MDS的分型見表6-8-1。WHO提出了新的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為骨髓原始細(xì)胞達(dá)20%即為急性白血病，將RAEB-t歸為急性髓系白血病(AML)，并將CMML歸為MDS/MPD（骨髓增生異常綜合征骨髓增殖性疾病），保留了FAB的RA、RAS、RAEB;并且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨(dú)列為難治性細(xì)胞減少伴多系增生異常(refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia，RCMD)，將僅有5號染色體長臂缺失的RA獨(dú)立為5q-綜合征；還新增加了MDS未能分類(u-MDS)。目前臨床MDS分型中平行使用著FAB和WHO標(biāo)準(zhǔn)，見表6-8-1。幾乎所有的MDS患者有貧血癥狀，如乏力、疲倦。約60%的MDS患者有中性粒細(xì)胞減少，由于同時存在中性粒細(xì)胞功能低下，使得MDS患者容易發(fā)生感染，約有20%的MDS死于感染。40%60%的MDS患者有血小板減少，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)進(jìn)行性血小板減少。RA和RAS患者多以貧血為主，臨床進(jìn)展緩慢，中位生存期36年，白血病轉(zhuǎn)化率約5%15%。RAEB和RAEB-t多以全血細(xì)胞減少為主，貧血、出血及感染易見，可伴有脾腫大，病情進(jìn)展快，中位生存時間分別為12個月、5個月，白血病轉(zhuǎn)化率高達(dá)40%、60%。CMML以貧血為主，可有感染和出血，脾腫大常見，中位生存期約20個月，約30%轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】（一）血象和骨髓象50070%的患者為全血細(xì)胞減少。一系減少的少見，多為紅細(xì)胞減少。骨髓增生度多在活躍以上，1/31/2達(dá)明顯活躍以上，少部分呈增生減低。多數(shù)MDS患者出現(xiàn)兩系以上病態(tài)造血，見表6-8-2。（二）細(xì)胞遺傳學(xué)改變40%70%的MDS有克隆性染色體核型異常，多為缺失性改變，以+8、一5/5q-、一7/7q-、20q-最為常見。（三）病理檢查正常人原粒和早幼粒細(xì)胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)35個或更多的呈簇狀分布的原粒和早幼粒細(xì)胞，稱為不成熟前體細(xì)胞異常定位(abnormallocalizationofimmatureprecursor,ALIP)。（四）造血祖細(xì)胞體外集落培養(yǎng)MDS患者的體外集落培養(yǎng)常出現(xiàn)集落“流產(chǎn)”，形成的集落少或不能形成集落。粒單核祖細(xì)胞培養(yǎng)常出現(xiàn)集落減少而集簇增多，集簇集落比值增高?！驹\斷】根據(jù)患者血細(xì)胞減少和相應(yīng)的癥狀，及病態(tài)造血、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、病理學(xué)改變、體外造血祖細(xì)胞集落培養(yǎng)的結(jié)果，MDS的診斷不難確立。雖然病態(tài)造血是MDS的特征，但有病態(tài)造血不等于就是MDS。MDS的診斷尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，是一個除外性診斷，常應(yīng)與以下疾病鑒別：（一）再生障礙性貧血(AA)常須與RA鑒別。RA的網(wǎng)織紅細(xì)胞可正?；蛏?，外周血可見到有核紅細(xì)胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細(xì)胞比例不低或增加，染色體異常，而AA無上述異常。（二）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)CD55+、CD59+細(xì)胞減少，Ham試驗(yàn)陽性及血管內(nèi)溶血的改變。（三）巨幼細(xì)胞性貧血MDS患者細(xì)胞病態(tài)造血可見巨幼樣變，易與巨幼細(xì)胞性貧血混淆，但后者是由于葉酸、維生素B(12)缺乏所致，補(bǔ)充后可糾正貧血，而MDS的葉酸、維生素B(12)不低，以葉酸、維生素B(12)治療無效。（四）慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)CML的Ph染色體、BCR-ABL融合基因檢測為陽性，而CMML則無?！局委煛縈DS尚無滿意的治療方法，MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)是依據(jù)患者血細(xì)胞減少的數(shù)量、骨髓中原始細(xì)胞比例及染色體核型評價預(yù)后，是指導(dǎo)治療的一個基本工具，低危0分;中危-1(Int-1)051分；中危-2(Int-2)1.52分;高危2.5分（表6-8-3）。對于低?；蛘逫nt-1級患者治療主要是改善生活質(zhì)量，采用支持治療、促造血、誘導(dǎo)分化和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等治療，而Int-2級和高危組MDS主要是提高存活，采用AML的聯(lián)合化療方案和造血干細(xì)胞移植。(一）支持治療對于嚴(yán)重貧血和有出血癥狀者可輸注紅細(xì)胞和血小板。粒細(xì)胞減少和缺乏者應(yīng)注意防治感染。長期輸血者應(yīng)注意使用除鐵治療。（二）促造血治療能使部分患者改善造血功能?？墒褂眯奂に兀缢咎惯虼?、11-庚酸睪丸酮等;造血生長因子，如G-CSF、紅細(xì)胞生成素(Epo)等。(三)誘導(dǎo)分化治療可使用全反式維A酸和1，25-(OH)2-D3，少部分患者血象改善。造血生長因子(如GCSF聯(lián)合Epo)也有誘導(dǎo)分化劑作用。（四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑沙利度胺及其衍生物對5q-綜合征有較好療效。免疫抑制治療低危組MDS目前尚有爭論。(五）去甲基化藥物MDS抑癌基因啟動子存在DNA高度甲基化，可以導(dǎo)致基因緘默，去甲基化藥物5-氮雜胞苷能夠減少患者的輸血量，提高生活質(zhì)量，延遲向AML轉(zhuǎn)化，但對總生存率沒有影響。地西他濱作用機(jī)制與5-氮雜胞苷類似，CR率約14%。(六）聯(lián)合化療對于臟器功能良好的MDS患者可考慮聯(lián)合化療，如蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷，預(yù)激化療部分患者能獲一段緩解期。MDS化療后骨髓抑制期長，要注意加強(qiáng)支持治療和隔離保護(hù)。（七）異基因造血干細(xì)胞移植