第八章抗生素.ppt

上章復(fù)習(xí)1、試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和毒性的差異。2、為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性小？3、抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計(jì)出來的？試舉一例藥物說明。4、試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。5、氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡述各部分的主要作用。,第八章抗生素,主講:田海英,抗生素定義是微生物的次生代謝產(chǎn)物或合成類似物，在體外能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。,抗生素應(yīng)用：,抑制病原菌的生長用于治療細(xì)菌感染性疾病具有抗腫瘤活性用于腫瘤的化學(xué)治療免疫抑制和刺激植物生長作用應(yīng)用在農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)等方面,抗生素的來源：,生物合成(發(fā)酵)化學(xué)全合成半合成方法,半合成抗生素,通過結(jié)構(gòu)改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴(kuò)大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力改變用藥途徑,抗生素殺菌作用的主要機(jī)制,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長繁殖(-內(nèi)酰胺抗生素)與細(xì)胞膜相互作用影響膜的滲透性，對細(xì)胞具有致命的作用(多粘菌素和短桿菌素),干擾蛋白質(zhì)的合成使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成(利福霉素，氨基糖苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制阻止細(xì)胞分裂和（或）所需酶不能合成(博來霉素、喹諾酮類),按化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類：,-內(nèi)酰胺抗生素四環(huán)素類氨基糖苷抗生素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類抗生素,耐藥機(jī)制,使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞,1.-內(nèi)酰胺抗生素,四個(gè)原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán),-內(nèi)酰胺環(huán)的作用,發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)在和細(xì)菌作用時(shí)，-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長環(huán)張力比較大，使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易產(chǎn)生開環(huán)導(dǎo)致失活,-內(nèi)酰胺抗生素的分類(按結(jié)構(gòu)分),青霉素類頭孢菌素類經(jīng)典,非典型的-內(nèi)酰胺抗生素類,單環(huán)的-內(nèi)酰胺,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,結(jié)構(gòu)特征,都具有一個(gè)四元的-內(nèi)酰胺環(huán)-內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的碳原子與第二雜環(huán)相稠合(單環(huán)除外),與氮相鄰的碳原子連有一個(gè)羧基(具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外)-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈,立體結(jié)構(gòu),稠合環(huán)不共平面環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用和符號,手性碳,青霉素類的絕對構(gòu)型：2S、5R、6R頭孢菌素類的絕對構(gòu)型：6R、7R,1,2,4,5,6,1,2,3,5,6,7,一.青霉素類:,天然青霉素：發(fā)酵制得半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶,1,2,4,6,1.青霉素鈉,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽,3,6,結(jié)構(gòu)特征,由-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成,由半胱氨酸、纈氨酸及側(cè)鏈構(gòu)成,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),由-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個(gè)環(huán)的張力比較大,-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不共平面，故不能共軛易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂進(jìn)攻來源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效進(jìn)攻來源于其它，則失效,發(fā)現(xiàn),第一個(gè)用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得,理化性質(zhì),青霉素鈉是白色結(jié)晶性粉未；無臭或微有特異性臭味；有吸濕性。青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解游離的青霉素為一個(gè)有機(jī)酸，不溶于水，溶于有機(jī)溶媒,注射給藥,不能經(jīng)口服給藥胃酸導(dǎo)致開環(huán)和側(cè)鏈水解，失活只能注射給藥青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解，故用粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。,穩(wěn)定性,在以下環(huán)境中：強(qiáng)酸性弱酸性堿性或酶胺或醇,強(qiáng)酸性,在強(qiáng)酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放CO2，生存青霉醛,弱酸性,堿性或酶,胺或醇,遇到胺和醇時(shí)，向-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯,作用機(jī)制,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。合成需要粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化。-內(nèi)酰胺酶就是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使催化反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。,選擇性,哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高青霉素G對G+的活性比較高也造成其抗菌譜比較窄的原因。,體內(nèi)代謝,臨床注射給藥后，能夠迅速吸收很快以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出,延長作用時(shí)間的方法,與丙磺舒合用，能抑制代謝，降低其排泄速度，延效制成難溶性的鹽，維持血中有效濃度有較長的時(shí)間普魯卡因青霉素,羧基酯化在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素G,臨床應(yīng)用,主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。第一個(gè)用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強(qiáng)水溶性臨床通常用粉針劑,使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng),對酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄對G+的活性比較高產(chǎn)生耐藥性對某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會死亡,產(chǎn)生過敏的原因,青霉素類-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有內(nèi)源性和外源性兩種外源性過敏原主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。,過敏反應(yīng),使用前皮試,1,7位開環(huán)，聚合,7,1,2、苯唑西林鈉,耐酶,1,2,3,4,5,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波長處有最大吸收峰。,作用特點(diǎn),可口服、注射用藥主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染,甲氧西林,第一個(gè)用于臨床的耐酶青霉素。,耐酶青霉素,側(cè)鏈具有較大體積的基團(tuán)取代阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合,廣譜的半合成青霉素,有一個(gè)手性碳原子臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型,阿莫西林(Amoxicillin),對羥基苯甘氨酸,理化性質(zhì),1.性狀：白色或類白色結(jié)晶性粉末，味微苦。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性),青霉素N(PenicillinN),Amoxicillin的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng),Penicillins的構(gòu)效關(guān)系,羧基是活性的必需基團(tuán)，酯化可失活，但有時(shí)也作成前藥。,Penicillins的構(gòu)效關(guān)系,Penicillins的構(gòu)效關(guān)系,側(cè)鏈可以被不同的雜環(huán)取代，其活性可以得到適當(dāng)?shù)脑鰪?qiáng)。,Penicillins的構(gòu)效關(guān)系,Penicillins的構(gòu)效關(guān)系,-CH3或-OCH3取代活性降低,(3)DCC法,(2)酸酐法,(1)酰氯法,半合成青霉素衍生物的化學(xué)合成方法,以PenicillinG為原料，經(jīng)青霉素酰化酶(Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合,PenicillinG經(jīng)酶解生成6-APA,6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酸縮合,臨床上半合成青霉素衍生物鈉鹽的制備,合成,6-APA,思考,為什么青霉素G不能口服？為什么其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。,二.頭孢菌素類:,分為：天然頭孢菌素：頭孢菌素C、頭霉素C半合成頭孢菌素,天然頭孢菌素,頭霉素C:對酶穩(wěn)定,頭孢菌素C:對酸較穩(wěn)定,7-ACA,頭孢菌素C,頭孢菌屬真菌產(chǎn)生對酸比較穩(wěn)定能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對G-亦有活性。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),母核是四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，環(huán)張力比青霉素母核小。,結(jié)構(gòu)中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，比Penicillins更穩(wěn)定,當(dāng)受到親核試劑對-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻時(shí)，C-3位乙酰氧基是一個(gè)較好的離去基團(tuán)帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，失活。,代謝,C-3位的乙酰氧基進(jìn)入體內(nèi)后，易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活。,半合成頭孢菌素,現(xiàn)臨床用藥均為半合成頭孢菌素以頭孢菌素C或頭霉素C為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。,頭孢氨芐,母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA),3,3,臨床用途,口服給藥對革蘭氏陽性菌效果好對革蘭氏陰性菌的效果較差臨床主要用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療,頭孢乙腈Cefacetrile,用鈉鹽，主要用于革蘭氏陽性菌注射給藥,頭孢唑林Cefazolin,對革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)耐酸和耐酶，作用時(shí)間較長注射給藥,頭孢拉定,對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效可口服或注射給藥,頭孢克洛,主要用于革蘭氏陽性菌對胃酸穩(wěn)定，口服給藥,頭孢呋辛,對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定注射給藥,頭孢他啶,3位季銨基團(tuán)對革蘭氏陰性菌的作用突出對綠膿桿菌作用強(qiáng)，超過其它抗生素,頭孢西丁,對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。與多數(shù)頭孢菌素有拮抗作用,頭孢噻肟鈉,化學(xué)名：(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸鈉,結(jié)構(gòu)特征：,7-位的側(cè)鏈酰胺位是順式的甲氧肟基。,構(gòu)效關(guān)系,理化性質(zhì),1、性狀：白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶；無臭或微有特殊臭味易溶于乙醇，不溶于氯仿,2、穩(wěn)定性,光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構(gòu)順式異構(gòu)體抗菌活性是反式異構(gòu)體的40100倍。避光保存，水溶液注射劑臨用前配制。,體內(nèi)代謝,3-位的乙酰氧基在血清中易水解,臨床應(yīng)用,對革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療,構(gòu)效關(guān)系,7,被CH3、Cl、或含N雜環(huán)取代，活性增強(qiáng)或改變體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué),三.非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素及-內(nèi)酰胺酶抑制劑,非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素類：,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素,-內(nèi)酰胺酶抑制劑；克拉維酸鉀、舒巴坦,-內(nèi)酰胺酶,細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶使某些-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,針對細(xì)菌對-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。對-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用本身又具有抗菌活性,克拉維酸鉀,又名：棒酸氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)特點(diǎn),作用機(jī)制,克拉維酸的環(huán)張力大，更易接受-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中的親核基團(tuán)的進(jìn)攻，產(chǎn)生不可逆的結(jié)合物?？膳c多數(shù)-內(nèi)酰胺酶牢固的結(jié)合。,作用特點(diǎn),第一個(gè)用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性微弱單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。,舒巴坦鈉,為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑又叫氫霉烷砜作用機(jī)制同前,青霉烯,舒他西林,氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度,單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素,諾卡霉素NocardicinsA,天然、有活性對酸、堿都比較穩(wěn)定對各種-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定抗菌作用差，至今未用于臨床,3-氨基諾卡霉素3-ANA,利用其母核3-氨基諾卡霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備多種衍生物,3,氨曲南,是第一個(gè)全合成的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素，并用于臨床。,1,3,1,2,3,1,2,4,作用特點(diǎn),對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)小。臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等，療效良好,2.四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics,四環(huán)素類抗生素由放線菌產(chǎn)生的廣譜抗生素具有氫化并四苯的基本骨架包括土霉素、金霉素、四環(huán)素及半合成衍生物，主要是5、7位取代基不同,土霉素5-OH，7-H,金霉素5-H，7-Cl,四環(huán)素5-H，7-H,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,四環(huán)素Tetracycline,理化性質(zhì),1.酸堿性：含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為兩性化合物臨床上用其鹽酸鹽,2.穩(wěn)定性,干燥條件下比較穩(wěn)定，但遇光易變色。在酸性及堿性條