關(guān)于胰島素研發(fā)的(一)PPT課件

胰島素的研發(fā),1,.,內(nèi)容,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢,2,3,1,胰島素的歷史,胰島素的藥物動力學(xué),諾和諾德：質(zhì)量的保證、一體化的服務(wù),2,3,生產(chǎn)工藝的差異與臨床優(yōu)勢,2,.,胰島素的發(fā)現(xiàn),3,.,JamesBCollip(化學(xué)家),FrederickG.Banting(醫(yī)生)獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,ChariesHBest(學(xué)生助理),J.J.RMacleod(生理學(xué)家)獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎,1921年從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床,胰島素的誕生,為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的杰出貢獻(xiàn)將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日,4,.,胰島素初次在臨床使用,胰島素治療后,胰島素治療前,1922年1月1日，Banting和Best給14歲的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病兒童則因之活至76歲,胰島素正式使用于臨床,5,.,胰島素發(fā)展歷程,6,.,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢,2,3,1,胰島素的歷史,胰島素的藥物動力學(xué),諾和諾德：質(zhì)量的保證、一體化的服務(wù),2,3,生產(chǎn)工藝的差異與臨床優(yōu)勢,內(nèi)容,7,.,正常的胰島素分泌與血糖水平的關(guān)系,8,.,正常人胰腺分泌的胰島素首先作用于肝臟,胰島素,葡萄糖攝取,肝糖產(chǎn)生,脂肪沉積,葡萄糖攝取,肝臟是胰島素作用的首要靶器官,9,.,靶細(xì)胞,組織儲庫,降解,循環(huán)胰島素,溶解解聚擴(kuò)散,抗體結(jié)合,自由胰島素,吸收,分布,作用,給藥,飲食,運(yùn)動,反調(diào)節(jié),降解,腎臟排泄（1%）,肌肉及脂肪10%-20%腎臟10%-20%肝臟60%-80%,清除,細(xì)胞,胰島素制劑,生物作用,外源性人胰島素的代謝情況,10,.,影響吸收的主要因素：胰島素的交聯(lián)狀態(tài)胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需的時間胰島素的種類、濃度、容量胰島素劑量大，即容量大，則六聚體稀釋、解聚所需的時間延長，使得胰島素作用時間延長注射部位毛細(xì)血管密度、胰島素的通透性,短效人胰島素的吸收動力學(xué),11,.,皮下給藥短效人胰島素：血漿胰島素輪廓呈非正常生理狀態(tài),通過一些合乎邏輯的策略（如胰島素類似物），在某些范圍內(nèi)，不恰當(dāng)?shù)难獫{胰島素整體輪廓及很大的變異性可以得到糾正,12,.,皮下注射短效人胰島素與進(jìn)餐之間的重要時間間隔,當(dāng)食物被攝入時，胰島素達(dá)峰時間與血糖升高同步非常重要，因此注射時間尤為關(guān)鍵在進(jìn)餐前30-60分鐘注射短效人胰島素，餐后血糖的漂移將會降低進(jìn)餐即刻注射速效胰島素類似物與餐前30分鐘注射短效人胰島素制劑可以獲得相似甚至更好的血糖控制,13,.,吸收的變異性,14,.,胰島素抗體的作用,具有循環(huán)胰島素儲庫的作用理論上，可能激發(fā)無法預(yù)料的低血糖的發(fā)生，但機(jī)率小,胰島素從血漿中的消失,健康人：血漿中胰島素壽命3-5分鐘病理狀態(tài)會影響胰島素的清除率：如肝病、尿毒癥等,降解及排泄,介導(dǎo)胰島素降解的主要器官：肝臟（60%-80%）、腎臟（10-20%）、外周組織胰島素清除：肝臟通過受體介導(dǎo)、腎臟通過腎小球及受體介導(dǎo),循環(huán)中的胰島素動力學(xué),15,.,內(nèi)源胰島素首要靶器官是肝臟,皮下注射后人胰島素的交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需的時間，是影響胰島素吸收的主要因素,人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需的時間延長，使得胰島素作用時間延長,皮下注射短效人胰島素，胰島素水平呈非正常生理性水平，通過一些合乎邏輯的策略，在某些范圍內(nèi)，不恰當(dāng)?shù)难獫{胰島素整體輪廓及很大的變異性可以得到糾正,不同注射部位胰島素吸收速率不同,小結(jié),16,.,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢,2,3,1,胰島素的歷史,胰島素的藥物動力學(xué),諾和諾德：質(zhì)量的保證、一體化的服務(wù),2,3,生產(chǎn)工藝的差異與臨床優(yōu)勢,內(nèi)容,17,.,胰島素的三維結(jié)構(gòu),用X線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為(中國，1971)：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體,兩個胰島素分子形成二聚體，三個二聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體,作為胰島素的儲存形式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程,18,.,基因重組胰島素,人胰島素,動物胰島素,胰島素發(fā)展史上的第一次革命,解決免疫原性問題,19,.,人胰島素的產(chǎn)生，降低了免疫源性,胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和30個氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異,人胰島素的一級結(jié)構(gòu),20,.,人胰島素,胰島素類似物,類似物,解決模擬生理的問題,胰島素發(fā)展史上的第二次革命,21,.,目前人胰島素制劑不能很好模擬生理性胰島素分泌,22,.,KaarsholmandLudvigsen.Receptor1995;5:18,胰島素分子修飾位點(diǎn),23,.,地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了?；氖耐樗?甘精胰島素B鏈末端增加2個Arg，A21位置Gly取代Asp,門冬胰島素(諾和銳）是Asp替代B28的Pro，使得分子間的聚合力降低,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,Pro,Lys,Gly,賴脯胰島素Pro和Lys相互換位而成,Asp,Karsholm5:1-8.,胰島素類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu),24,.,基礎(chǔ)胰島素類似物,速效胰島素類似物,不同的胰島素類似物,25,.,速效胰島素類似物門冬胰島素(諾和銳)解離迅速,諾和銳產(chǎn)品說明書諾和靈R產(chǎn)品說明書,26,.,諾和銳與人胰島素：藥代學(xué)與藥效學(xué),血漿胰島素（pmol/L）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,500,400,300,0,100,200,50,0,600,700,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖輸注率（mg/min）,時間（分鐘）,時間（分鐘）,諾和銳,人胰島素,MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6,諾和銳高峰出現(xiàn)時間是在注射后5060分鐘，能夠更好地控制餐后血糖快速回落到基線水平減少了下餐前低血糖發(fā)生的幾率,27,.,不同的胰島素類似物,基礎(chǔ)胰島素類似物,速效胰島素類似物,28,.,理想的基礎(chǔ)胰島素治療,應(yīng)該模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌長效、平穩(wěn)，作用持續(xù)24小時，無峰值效應(yīng),能夠安全有效降低空腹血糖，盡量減小血糖波動,29,.,促有絲分裂能力和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣,有絲分裂：是真核細(xì)胞分裂產(chǎn)生體細(xì)胞的過程；細(xì)胞通過該方式進(jìn)行細(xì)胞增殖遺傳毒性：是由化學(xué)物和輻射線等造成的，均為DNA損傷所致的一種突變，包括基因突變和染色體畸變,分子安全性,低血糖的風(fēng)險必須等于或低于人胰島素,代謝安全性,胰島素安全性包括的主要內(nèi)容,30,.,決定胰島素分子安全性的因素,31,.,HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:2719,人胰島素,X10,解離緩慢解離快速,促有絲分裂能力弱促有絲分裂能力強(qiáng),從胰島素受體的緩慢解離增強(qiáng)了促有絲分裂能力,促有絲分裂/代謝活性比值,分離速率常數(shù)(Kd),%,32,.,Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:93548andKurtzhalsPetal.Diabetes2000;49:999,體外細(xì)胞增殖試驗(yàn)提示:高IGF-1R親和力與細(xì)胞增殖有關(guān),33,.,研發(fā)胰島