《藥典》原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

附錄 C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用一批原料藥或一批制劑進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為 10 000 片，膠囊劑至少應(yīng)為 10 000 粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。一、 原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。（一） 影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。 (1)高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置 10 天，于第 5 天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60無明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。(2)高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90%5% 條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5% 以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75% 1%，15.560），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%，25）。(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500 lx500 lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探討pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。（二） 加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402、相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2、相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302、相對(duì)濕度65%5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30，相對(duì)濕度 64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為 6 個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060）。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48）保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度252、相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。（三） 長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252，相對(duì)濕度60%10%的條件下放置 12 個(gè)月，或在溫度 302、相對(duì)濕度 65%5%的條件下放置 12 個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗(yàn)者自已確定。每 3 個(gè)月取樣一次，分別于 0 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月 取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個(gè) 月、24個(gè)月、36個(gè)月，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 62的條件下放置 12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長(zhǎng)期試驗(yàn)采用的溫度為252、相對(duì)濕度為60%10%，或溫度 302、相對(duì)濕度 65%5%，是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的。國(guó)際氣候帶見下表。表 國(guó)際氣候帶氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度/MKT /RH/%溫度/RH/%溫帶20.020.0422145地中海氣候、亞熱帶21.622.0522560干熱帶26.427.9353035濕熱帶26.727.4763070 記錄溫度。 MKT為平均動(dòng)力學(xué)溫度。溫帶主要有英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國(guó)總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度為 252、相對(duì)濕度為 60%10%，或溫度 302、相對(duì)濕度 65%5%，與美、日、歐國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）采用條件基本是一致的。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。二、 藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥的試驗(yàn)方法，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。同時(shí)考察包裝條件，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn)。（一） 影響因素試驗(yàn)藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用一批進(jìn)行，將供試品如片劑，膠囊劑，注射劑（注射用無菌粉末如為青霉素瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn)，高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件，方法，取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表。（二） 加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度 402、相對(duì)濕度 75%5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2、相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302、相對(duì)濕度65%5% 的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252、相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302、相對(duì)濕度65%5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋，塑料安瓿，眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度402、相對(duì)濕度20%25%2%的條件（可用CH3COOK1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)。（三） 長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252、相對(duì)濕度60%10%的條件下放置 12 個(gè)月，或在溫度 302、相對(duì)濕度 65%5%的條件下放置 12 個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗(yàn)者自已確定。每 3 個(gè)月取樣一次，分別于 0 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 62的條件下放置 12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度 252、相對(duì)濕度 405%，或302、相對(duì)濕度 35%5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗(yàn)者自已確定。此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過程中的穩(wěn)定性。三、 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥及主要?jiǎng)┬偷闹攸c(diǎn)考察項(xiàng)目見附表，表中未列入的考察項(xiàng)目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂。附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目口服混懸性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、 有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象搽劑、涂劑、涂膜劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng) 考察成膜性眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度