《醋酸甲羥孕酮典基》PPT課件.ppt

,醋酸甲羥孕酮典基,為作用較強(qiáng)的孕激素，無(wú)雌激素活性，口服和注射均有效。臨床用于先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位等的治療，大劑量可用其長(zhǎng)效避孕針。,醋酸甲地孕酮典基,6-6-甲基衍生物，為高效孕激素，且無(wú)雌激素和雄激素活性。與雌激素配伍用作口服避孕藥。,炔諾酮norethisterone,米非司酮mifepristone,1982年法國(guó)Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作為抗早孕藥物促進(jìn)了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的的發(fā)展甾體藥物研究歷史上的一個(gè)里程碑,mifepristone,臨床應(yīng)用,獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有較長(zhǎng)的消除半衰期平均為18hr血藥峰值與劑量無(wú)明顯關(guān)系Mifepristone研制成功使藥物替代手術(shù)終止妊娠成為現(xiàn)實(shí)。妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)（49天）抗早孕時(shí)與前列腺素類藥合用如口服200mg后再口服mg對(duì)早孕婦女可獲得90%95%的完全流產(chǎn)率服用本品一周內(nèi)，避免服用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥,左炔諾孕酮典基,為消旋炔諾孕酮的左旋體，由于C13位乙基受到17位羥基的阻礙不能旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生新的光學(xué)活性，口服吸收完全，生物利用度高，孕激素活性強(qiáng)，也有抗雌激素、雄激素及同化激素作用。,18位增加一個(gè)甲基的衍生物,summary,雌激素及抗雌激素雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、他莫昔芬雄激素和蛋白同化激素苯丙酸諾龍?jiān)屑に丶翱乖屑に厝仓Z酮和米非司酮,第三十四章胰島素及口服降糖藥,P536,第一節(jié)降血糖藥物hypoglycemicdrugs,降血糖藥物,糖尿病,胰島素依賴型（型）胰島素及其類似物,非胰島素依賴型（型）,胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑-葡萄糖苷酶抑制劑,糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，主要表現(xiàn)為高血糖及尿糖。,一、胰島素及其類似物,1.胰島素是胰臟-細(xì)胞分泌的一種肽類激素，是治療型糖尿病的有效藥物。,人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個(gè)氨基酸組成。分成兩個(gè)肽鏈：A鏈含21個(gè)氨基酸B鏈含30個(gè)氨基酸。,藥理作用,臨床用途,加速葡萄糖的酵解和氧化，促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解。,用于胰島細(xì)胞受損的型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑根據(jù)其作用時(shí)間的長(zhǎng)短，可分為短、中、長(zhǎng)效三類。,2胰島素類似物現(xiàn)開(kāi)發(fā)的多數(shù)胰島素類似物均是在B鏈C末端28位氨基酸上置換或增加氨基酸殘基，所得到的類似物比天然胰島素更為速效或長(zhǎng)效。,主要的胰島素類似物包括：賴脯胰島素（insulinlispro）：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴氨酸對(duì)換，重組成一種新的人胰島素類似物。門冬胰島素（insulinaspart）：將胰島素B28位的脯氨酸替換成門冬氨酸，其生物活性沒(méi)有改變，但自我聚合能力低于人胰島素。,甘精胰島素（insulinglargine）：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個(gè)精氨酸。地特胰島素（insulindetemir）：是將胰島素B29位賴氨酸的N上14-碳肉豆蔻?；?，該脂肪酸側(cè)鏈與血漿清蛋白結(jié)合從而產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。,二、胰島素分泌促進(jìn)劑(PromotertoInsulinSecretion),胰島素分泌促進(jìn)劑可促進(jìn)胰島分泌胰島素。胰島素分泌促進(jìn)劑,磺酰脲類降糖藥,非磺酰脲類降糖藥：瑞格列奈,第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲,1磺酰脲類,（1）發(fā)展史：1955年發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更強(qiáng)的降血糖作用，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，但由于副作用多，尤其對(duì)骨髓的毒性大，后被停用。,70年代研制出第二代磺酰脲類口服降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）、格列齊特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用較第一代更強(qiáng)、副作用更小，口服吸收更快。,第一代磺酰脲類藥物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。,80年代出現(xiàn)了第三代口服降糖藥，如格列美脲（glimepiride）等，特別適用于對(duì)其他磺酰脲類藥物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。,（2）構(gòu)效關(guān)系,取代基的碳原子數(shù)在36時(shí)，則具有顯著的降血糖活性；但當(dāng)碳原子數(shù)超過(guò)12時(shí)，活性消失。,磺酰基芳環(huán)上取代基R，通常在對(duì)位。R為簡(jiǎn)單的取代基時(shí)，如甲基、氨基、乙?；Ⅺu素和三氯甲基等都具有活性。該取代基能影響藥物的作用持續(xù)時(shí)間。,脲上的氮原子周圍的空間應(yīng)該合理，脲基上的取代基（R1）應(yīng)具有一定的體積和親脂性。,磺酰脲類藥物和其他弱酸性藥物一樣能與蛋白質(zhì)牢固結(jié)合。因此，該類藥物會(huì)和其他弱酸性藥物一起競(jìng)爭(zhēng)蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)，如果同服，可能會(huì)使游離藥物濃度水平上升。在臨床聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)注意這種藥物間的相互作用。,（3）作用機(jī)制,該類藥物均能選擇性地作用于胰腺細(xì)胞，促進(jìn)insulin的分泌?；酋ｋ孱惢衔锱c胰腺細(xì)胞上的受體結(jié)合后，會(huì)阻斷ATP敏感的鉀通道；鉀通道的阻斷會(huì)使電壓敏感的鈣通道開(kāi)放，而出現(xiàn)鈣離子內(nèi)流；鈣離子的流入會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分泌insulin。藥物與受體結(jié)合的親和力與降血糖作用直接相關(guān)。不同磺酰脲類化合物介導(dǎo)的insulin分泌模式都是相似的，但與葡萄糖介導(dǎo)的insulin分泌并不相同。,甲苯磺丁脲tolbutamide,化學(xué)名:1-丁基-3-（對(duì)甲苯基磺酰基）脲素（1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide為磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑，口服性降糖藥，含有磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，在酸性溶液中受熱易水解，代謝為羧基或羥基衍生物失去活性，很少有急性毒性作用，但肝腎功能不良者忌用,化學(xué)名:N-2-4-（環(huán)己氨基）羰基氨基磺?；交一?2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-2-4-（cyclohexylamino）carbonylaminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamide）。又名優(yōu)降糖、氯磺環(huán)己脲。為磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑，口服性降糖藥，代謝主要方式是脂環(huán)羥基化，代謝為反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲仍然具有活性，腎功能不良者可能會(huì)導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用,格列本脲glibenclamide,格列美脲,為磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑，口服性降糖藥，可與胰島素同時(shí)使用，具有較強(qiáng)節(jié)省胰島素作用，一定程度上可以克服胰島細(xì)胞繼發(fā)性衰竭。,苯磺酰胺基,雙脲基團(tuán),P538,吡咯酮環(huán),格列齊特,為磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑，口服性降糖藥，治療輕、中度非胰島素依賴型糖尿病。病人胰島B細(xì)胞須有一定分泌胰島素功能。,苯磺酰胺基,脲,P538,氮雜雙環(huán),格列吡嗪,為磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑，口服性降糖藥，對(duì)胰島、細(xì)胞都有作用。降低餐后高血糖作用明顯,苯磺酰胺基,脲,吡嗪環(huán),2非磺酰脲類,這類藥物和磺酰脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有相似的作用機(jī)制，亦可刺激insulin的分泌。與磺酰脲類藥物不同的是該類藥物在胰腺細(xì)胞上另有其結(jié)合位點(diǎn)。此類藥物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。,瑞格列奈（repaglinide）,repaglinide是氨甲?；郊姿岬难苌?，分子結(jié)構(gòu)中含有一手性碳原子，其活性有立體選擇性，（S）-（+）-異構(gòu)體是（R）-（）-異構(gòu)體活性的100倍，臨