口服固體制劑多品種共線生產(chǎn)評(píng)估

上海xx藥業(yè)有限公司 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 編號(hào)： FX-GX-002固體制劑車間多品種共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告起草部門及職務(wù)簽名起草日期口服固體制劑車間審核部門及職務(wù)簽 名審核日期生產(chǎn)部質(zhì)量部批 準(zhǔn) 人簽 名批準(zhǔn)日期質(zhì)量受權(quán)人上海XX藥業(yè)有限公司一、 概述固體制劑車間G1生產(chǎn)線和G2生產(chǎn)線于2014年10月建成，廠房、設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備根據(jù)所生產(chǎn)藥品特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)；配套了相應(yīng)的GMP文件軟件系統(tǒng)；具備了防止污染與交叉污染的措施。對(duì)生產(chǎn)線的各個(gè)關(guān)鍵操作環(huán)節(jié)進(jìn)行同步監(jiān)控。公司生產(chǎn)的口服固體制劑擁有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品共15個(gè)品種、18個(gè)規(guī)格，一個(gè)醫(yī)院制劑品種；劑型包括片劑、顆粒劑。其中化學(xué)藥品制劑為10個(gè)品種、12個(gè)規(guī)格，中藥制劑5個(gè)品種、6個(gè)規(guī)格，一個(gè)醫(yī)院制劑為中藥制劑(顆粒劑)，通過對(duì)15個(gè)品種的公用設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析；廠房設(shè)施、設(shè)備清潔（清潔方法和殘留水平）、防止混淆（物料、產(chǎn)品）人為差錯(cuò)（工藝不一同使用的模具、篩網(wǎng)不同等）等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估1.1 共線產(chǎn)品特性信息1.1.1 共線產(chǎn)品的預(yù)定用途信息及分析品名功能與主治LDSDmax（mg）LD50Mg/kg給藥途徑與公司其他產(chǎn)品配伍禁忌、相反功效氨酚偽麻片（I）抗鼻阻、解熱鎮(zhèn)痛藥。用于治療感冒引起的發(fā)熱、頭痛、周身四肢酸痛、鼻塞、流鼻涕、打噴嚏等癥狀。180338口服與去痛片中的苯巴比妥有相互作用維生素C片用于預(yù)防壞血病.也可用于各種急慢性傳染疾病及紫癜等的輔助治療8765000口服無安乃近片用于高熱時(shí)的解熱，也可用于頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。本品亦有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用，可用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎37202891口服無復(fù)方磺胺甲噁唑片主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染。1. 大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎。3. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。4. 由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。5. 治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。6. 卡氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防，可用已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發(fā)作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)200/mm3或少于總淋巴細(xì)胞數(shù)的20%。7. 由產(chǎn)腸毒素大腸埃希桿菌(ETEC)所致旅游者腹瀉。96003000口服亞葉酸鈣片（甲氧芐啶解毒劑）復(fù)方磺胺甲噁唑分散片主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染。1. 大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎。3. 肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。4. 由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。5. 治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。6. 卡氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防，可用已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發(fā)作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)200/mm3或少于總淋巴細(xì)胞數(shù)的20%。7. 由產(chǎn)腸毒素大腸埃希桿菌(ETEC)所致旅游者腹瀉。96003000口服亞葉酸鈣片（甲氧芐啶解毒劑）甲硝唑片用于治療腸道和腸外阿米巴病(如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等)。還可用于治療陰道滴蟲病、小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染等。目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。32404000口服無去痛片用于發(fā)熱及輕.中度的疼痛。34801100口服苯巴比妥成分氨酚偽麻片（I）有相互作用紅霉素腸溶片 1. 本品可作為青霉素過敏患者治療下列感染的替代用藥：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎；溶血性鏈球菌所致猩紅熱、蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者；氣性壞疽、炭疽、破傷風(fēng)；放線菌??；梅毒；李斯特菌病等。2. 軍團(tuán)菌病。3. 肺炎支原體肺炎。4. 肺炎衣原體肺炎。5. 衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染。6. 沙眼衣原體結(jié)膜炎。7. 淋病奈瑟菌感染。8. 厭氧菌所致口腔感染。9. 空腸彎曲菌腸炎。10. 百日咳。40002930口服、黃芪無亞葉酸鈣片1. 主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。2. 用于預(yù)防甲氨喋呤過量或大劑量治療后所引起的嚴(yán)重毒性作用。3. 由葉酸缺乏所引起的巨幼細(xì)胞性貧血。4. 與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，用于治療晚期結(jié)腸癌、直腸癌。45001063口服復(fù)方磺胺甲噁唑分散片復(fù)方磺胺甲噁唑片中的（甲氧芐啶葉酸拮抗劑）乙酰螺旋霉素片適用于敏感葡萄球菌、鏈球菌屬和肺炎鏈球菌所致的輕、中度感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、牙周炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染，亦可用于隱孢子蟲病、或作為治療妊娠期婦女弓形體病的選用藥物。2100口服無中藥產(chǎn)品品名功能與主治用量語(yǔ)其他品種入藥藥材十八畏十八反給藥途徑配伍禁忌，相互作用精制冠心片活血化瘀。用于淤血內(nèi)停所致的胸痹、心前區(qū)刺痛；冠心病心絞痛見上述癥候者。一次34片一日3次無口服無復(fù)方板藍(lán)根顆粒清熱解毒，涼血。用于風(fēng)熱感冒，咽喉腫痛。一次15克，一日3次無口服無三七止血片用于吐血，衄血，血痢血崩，產(chǎn)后流血不止，月經(jīng)過多及外傷出血。一次3片，一日3次；兒童酌減無口服無護(hù)肝寧片清熱利潤(rùn)，益肝化瘀，舒肝止痛。退黃、降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，用于急性肝炎及慢性肝炎.。護(hù)肝寧片還具有抑制炎癥、提高免疫功能、抑制病毒、改善肝臟功能、改善癥狀、保肝護(hù)肝等功效。一次4-5片，一日3次無口服無三黃片用于三焦熱盛所致的目赤腫痛、口鼻生瘡、咽喉腫痛、牙齦腫痛、心煩口渴、尿黃便秘。一次4片，一日2次，小兒酌減。無口服無丹芍疏肝顆粒無口服無分析：從以上預(yù)定用途看，除亞葉酸鈣與復(fù)方磺胺甲噁唑中的葉酸拮抗劑可能會(huì)存在服用后體內(nèi)的相互作用，雖無文獻(xiàn)說明微量殘留體內(nèi)相互作用，為安全起見，該兩個(gè)產(chǎn)品確定不共線生產(chǎn)，分別在一、二車間生產(chǎn)。氨酚偽麻片（I）與去痛片中的苯巴比妥有相互作用，為安全起見，該兩個(gè)產(chǎn)品確定不共線生產(chǎn)，分別在一、二車間生產(chǎn)；其他各產(chǎn)品給藥途徑一致，無配伍禁忌和體內(nèi)相互拮抗作用，在確定殘留符合一定限度下（限度按世界衛(wèi)生組織的有關(guān)規(guī)定，在產(chǎn)品清潔驗(yàn)證中對(duì)殘留進(jìn)行驗(yàn)證）可共線生產(chǎn)。1.1.2共線產(chǎn)品各產(chǎn)品種類，主要有效成分及溶解性列表及分析序號(hào)產(chǎn)品名稱產(chǎn)品主要成分性質(zhì)1氨酚偽麻片（I）感冒用藥類非處方藥藥品。主要成分：1、對(duì)乙酰氨基酚:白色結(jié)晶性粉末，在乙醇和熱水易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。無氣味，味苦。2、鹽酸偽麻黃堿：為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。在水中極易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶:2維生素C片為維生素類非處方藥藥品。主要成分：維生素C：為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。3安乃近片為退熱類處方藥。主要成分：安乃近：為白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；水溶液放置后漸變黃色。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。4復(fù)方磺胺甲噁唑片為磺胺類抗菌藥主要成分：1、磺胺甲噁唑：為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。在水中幾乎不溶；在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶。2、甲氧芐啶：為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。5復(fù)方磺胺甲噁唑分散片為磺胺類抗菌藥主要成分：1、磺胺甲噁唑：為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。在水中幾乎不溶；在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶。2、甲氧芐啶：為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。6甲硝唑片為硝基咪唑衍生物抗菌藥主要成分：甲硝唑：為白色或微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中極微溶解。7去痛片解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥主要成分：1、氨基比林：為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；遇光可變質(zhì)；水溶液顯堿性反應(yīng)。在乙醇或氯仿中易溶，在水或乙醚中溶解。2、非那西?。喊咨虚W光的鱗片狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無嗅，味微苦。在乙醇或氯仿中溶解，在沸水中略溶，在水中極微溶解。3、咖啡因：為白色或帶極微黃綠色、有絲光的針狀結(jié)晶；無臭，味苦；有風(fēng)化性。在熱水或三氯甲烷中易溶，在水，乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中極微溶解。4、苯巴比妥：為白色有光澤的結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。飽和水溶液呈酸性反應(yīng)。在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中極微溶解，在氫氧化鈉或碳酸溶液中溶解。8紅霉素腸溶片大環(huán)內(nèi)脂抗生素類主要成分：紅霉素：為白色或淡黃白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦，在空氣中有吸濕性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等，微溶于水。9亞葉酸鈣片主要成分：亞葉酸鈣：為類白色至微黃色結(jié)晶或無定形粉末；無臭。在水中溶解，在乙醇或乙醚中幾乎不溶；在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。10乙酰螺旋霉素片抗生素類主要成分：乙酰螺旋霉素：為白色至微黃色粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中溶解，在水中幾乎不溶，在石油醚中不溶。11精制冠心片口服中藥片劑主要成分：丹參、赤芍、川芎、紅花、降香，降香提取揮發(fā)油，丹參、赤芍、川芎為醇提取物，水中溶解度一般。12復(fù)方板藍(lán)根顆粒口服中藥顆粒劑主要成分：板藍(lán)根、大青葉，為水提取物，水中溶解度較好。13三七止血片口服中藥片劑主要成分：三七細(xì)粉、地錦草三七細(xì)粉不溶，地錦草水提取物，水中溶解度好14護(hù)肝寧片口服中藥片劑主要成分：垂盆草、虎杖、丹參、靈芝垂盆草水提浸膏；虎杖、丹參、靈芝醇提及水提浸膏，垂盆草細(xì)粉。水中溶解度一般。15三黃片口服中藥片劑主要成分：大黃、鹽酸小檗堿、黃芩浸膏。部分大黃為醇提取物，水中溶解度差；大黃細(xì)粉不溶，鹽酸小檗堿水中微溶，、黃芩苷水中幾乎不溶。16丹芍疏肝顆?？诜兴庮w粒劑主要成分：柴胡、當(dāng)歸、丹參、赤芍、虎杖、黃芪、板藍(lán)根、郁金、茵陳、生山楂、艾葉、制五味子、制香附、蘇敗醬、首烏藤，水提取物，水中溶解度好。分析：從產(chǎn)品活性成分，除復(fù)方磺胺甲噁唑片、去痛片、乙酰螺旋霉素片、三黃片水溶解性極差外，其他可溶解，共線生產(chǎn)清潔驗(yàn)證對(duì)不溶性成分就行殘留測(cè)定，評(píng)估無影響方可共線生產(chǎn)。分析小結(jié)：以上16個(gè)品種規(guī)格均不是特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）或-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品，或某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品；除亞葉酸鈣片與復(fù)方磺胺甲噁唑可能存在體內(nèi)相互作用外，都無配伍禁忌和相互作用，中藥產(chǎn)品不存在十八畏，十八反藥材，故除亞葉酸鈣片與復(fù)方磺胺甲惡唑片分線生產(chǎn)外，其他產(chǎn)品從藥品的預(yù)定用途，特性等方面可共線生產(chǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)可接受。1.2設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)工藝步驟信息及分析1.2.1公司廠房、公用設(shè)施、設(shè)備及防污染與交叉污染情況說明本公司制劑生產(chǎn)廠房綜合車間，車間為封閉式廠房，室內(nèi)墻和吊頂采用表面光滑、易清洗的彩鋼板防火材料，內(nèi)設(shè)的兩條生產(chǎn)線，分別為口服固體制劑一車間和口服固體制劑二車間，所有產(chǎn)品均為口服固體制劑。空調(diào)系統(tǒng)兩條生產(chǎn)線，共有6條HVAC系統(tǒng)，相互獨(dú)立的送風(fēng)系統(tǒng)初、中效過濾器采用聯(lián)袋式無紡布過濾袋?；仫L(fēng)與進(jìn)風(fēng)混合開初效前，用止回閥防止新風(fēng)倒灌，在空調(diào)箱中，新風(fēng)和回風(fēng)一起經(jīng)初級(jí)過濾后，經(jīng)溫濕度調(diào)節(jié)，最后經(jīng)中效過濾后，由風(fēng)管送至每個(gè)房間獨(dú)立的高效送風(fēng)口，為生產(chǎn)區(qū)提供凈化空氣。產(chǎn)塵大的操作間單獨(dú)排放。新風(fēng)風(fēng)口位于綜合車間南側(cè)，排風(fēng)位于廠房西側(cè)，中效過濾排放；各生產(chǎn)線、空調(diào)系統(tǒng)互不干擾。純化水系統(tǒng)采用一級(jí)反滲透二級(jí)反滲透，產(chǎn)水量為2噸/小時(shí)。原水經(jīng)砂濾、活性炭過濾、保安過濾、一級(jí)反滲透、二級(jí)反滲透后進(jìn)入貯罐。貯罐中的純化水再經(jīng)紫外燈消毒后送入循環(huán)管道，循環(huán)管道分別分為制劑支路、中藥提取支路。貯罐和循環(huán)管道均采用內(nèi)壁拋光的304不銹鋼，貯罐的通氣口安裝0.22m的疏水性除菌濾器。純化水儲(chǔ)罐和輸送管道定期用臭氧消毒，炭濾器定期用巴氏消毒。壓縮空氣為采用：空氣螺桿空壓機(jī)儲(chǔ)氣罐油水分離器冷干機(jī)常規(guī)保護(hù)過濾器精密過濾器各壓縮空氣使用崗位0.22聚四氟過濾使用點(diǎn)。進(jìn)入潔凈車間的管道采用304不銹鋼。車間工藝流程布局基本合理，人流、物流分開，生產(chǎn)工序按工藝要求劃分為一般生產(chǎn)區(qū)、十萬級(jí)潔凈區(qū)各自有相應(yīng)的更衣室、衛(wèi)生通道、緩沖區(qū)。為了防止藥品的交叉污染和混淆，車間每一操作間及生產(chǎn)用設(shè)備、容器均有能夠指明正在生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料的名稱、批號(hào)及數(shù)量等的狀態(tài)標(biāo)志。生產(chǎn)用的設(shè)備、容器、用具等用后均立即按規(guī)定進(jìn)行清潔。各生產(chǎn)操作嚴(yán)格依照公司管理規(guī)定和崗位操作法執(zhí)行，有防止物料混淆、交叉污染的檢查和措施。車間生產(chǎn)采用的是階段性生產(chǎn)，一個(gè)品種生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)合格后才生產(chǎn)另外的品種，避免了混淆的發(fā)生。車間按生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境、個(gè)人、設(shè)備工具、物料的衛(wèi)生要求，建立有清潔衛(wèi)生制度及清潔規(guī)程，定期檢查并記錄。質(zhì)量管理部派專職QA到車間代表質(zhì)量管理部行使質(zhì)量監(jiān)督管理的職權(quán)，對(duì)藥品生產(chǎn)的全過程實(shí)行質(zhì)量監(jiān)控，各工序?qū)M(jìn)入工序的原輔料、進(jìn)入下道工序的中間產(chǎn)品、半成品進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)督，管理監(jiān)督層次清晰，能夠保證生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量。品、半成品進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)督，管理監(jiān)督層次清晰，能夠保證生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量。分析：廠房，空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水循環(huán)分配，壓縮空氣分配以及車間人流，物流，標(biāo)識(shí)標(biāo)記，質(zhì)量監(jiān)督，清場(chǎng)制度，衛(wèi)生管理等對(duì)多品種共線生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)可接受，無相互污染的風(fēng)險(xiǎn)。1.2.2具體的設(shè)備明細(xì)如下房間名稱房間編號(hào)設(shè)備名稱是否與藥品及內(nèi)包材接觸型號(hào)設(shè)備編號(hào)Z膠囊填充22014全自動(dòng)膠囊充填機(jī)是NJP2300C-2SB-ZJ-01401Z容器清洗2018熱風(fēng)循環(huán)烘箱否TG-Z-A-SB-ZJ-00701Z包衣間2023高效智能包衣機(jī)是BG-150ESB-ZJ-01201Z包衣配漿2024配漿鍋否QJ150SB-ZJ-02301Z總混2029快速整粒機(jī)是KZL-180SB-ZJ-00801二維混合機(jī)是EYH-3000SB-ZJ-01001Z烘箱進(jìn)2031熱風(fēng)循環(huán)烘箱是TG-Z-A-SB-ZJ-00703Z烘箱出2032Z制粒22033槽型混合機(jī)是CH-300SB-ZJ-00301搖擺顆粒機(jī)是YK-160SB-ZJ00501Z壓片室22034旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是ZP35ESB-ZJ-01101旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是ZP35ESB-ZJ-01102Z壓片室12037旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是ZP35ASB-ZJ-01103Z顆粒配漿2038可傾式夾層鍋否PN-100SB-ZJ-02303Z制粒12040高速混合制粒機(jī)是CHL-250SB-ZJ-00401搖擺顆粒機(jī)是YK-160SB-ZJ-00503高效沸騰干燥機(jī)是GFG-120SB-ZJ-02101Z預(yù)處理2042高效粉碎機(jī)是30BSB-ZJ-00101振蕩篩是ZS-515SB-ZJ-00201Z鋁塑12046高速輥板包裝機(jī)是DPH-260HSB-ZJ-01301Z袋內(nèi)包2048全自動(dòng)顆粒袋裝機(jī)是DXDK80ZSB-ZJ-02201Z瓶?jī)?nèi)包2049高速理瓶機(jī)是BZ-120SB-ZJ-016014D電眼多軌式電子數(shù)粒機(jī)是SJC-216SB-ZJ-01701高速旋蓋機(jī)是XCX-200SB-ZJ-01801Z外包裝區(qū)2057鋁箔封口機(jī)否KF-01BSB-ZJ-01901高速不干膠貼標(biāo)機(jī)否XTB-200SB-ZJ-02001Z外包裝區(qū)2057監(jiān)管碼設(shè)備否房間名稱房間編號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)設(shè)備編號(hào)膠囊填充21014全自動(dòng)膠囊充填機(jī)是NJP2300C-2SB-ZJ-01402容器清洗1018熱風(fēng)循環(huán)烘箱否TG-Z-A-SB-ZJ-00702包衣間1023高效智能包衣機(jī)是BG-150ESB-ZJ-01202包衣配漿1024配漿鍋否PG150SB-ZJ-02302壓片室（3）1026壓片機(jī)是ZPY-129SB-ZJ-01105總混1029二維混合機(jī)是EYH-3000SB-ZJ-01002快速整粒機(jī)是KZL-180SB-ZJ-00802烘箱（進(jìn)）1031熱風(fēng)循環(huán)烘箱是TG-Z-A-SB-ZJ-00704烘箱（出）1032制粒21033搖擺顆粒機(jī)是YK-160SB-ZJ-00502壓片室11037旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是ZP35ESB-ZJ-01104顆粒配漿1038可傾式夾層鍋否PN-100SB-ZJ-02302制粒11040高速混合制粒機(jī)是GHL-250SB-ZJ-00402沸騰干燥制粒機(jī)是FL-120SB-ZJ-00601粉碎、過篩1042高效粉碎機(jī)是30BSB-ZJ-00102振蕩篩是ZS-515SB-ZJ-00202鋁塑11046變速輥板機(jī)是DPH-260HSB-ZJ-01302瓶?jī)?nèi)包1049高速理瓶機(jī)是BZ-120SB-ZJ-016024D電眼多軌式電子數(shù)粒機(jī)是SJC-216SB-ZJ-01702高速旋蓋機(jī)是XCX-200SB-ZJ-01802外包裝區(qū)1057鋁箔封口機(jī)否KF-01BSB-ZJ-01902高速不干膠貼標(biāo)機(jī)否XTB-200SB-ZJ-02002外包裝區(qū)1057監(jiān)管碼設(shè)備否待購(gòu)分析：以上設(shè)備全部制定清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，關(guān)鍵設(shè)備（與藥物直接接觸的設(shè)備）需進(jìn)行清潔驗(yàn)證，保證設(shè)備能有效清潔才可共線使用。1.2.3擬共線產(chǎn)品共同使用設(shè)備信息1.2.3.1，口服固體制劑一車間夠用設(shè)備信息及分析設(shè)備編號(hào)擬共線品種設(shè)備名稱氨酚偽麻片I維生素C片安乃近片復(fù)方磺胺甲噁唑片復(fù)方磺胺甲噁唑分散片甲硝唑片紅霉素腸溶片乙酰螺旋霉素片SB-ZJ-01402全自動(dòng)膠囊充填機(jī)SB-ZJ-00702熱風(fēng)循環(huán)烘箱容器，工用具清洗烘干專用SB-ZJ-01202高效智能包衣機(jī)SB-ZJ-02302配漿鍋SB-ZJ-01105壓片機(jī)SB-ZJ-01002二維混合機(jī)SB-ZJ-00802快速整粒機(jī)SB-ZJ-00704熱風(fēng)循環(huán)烘箱SB-ZJ-00502搖擺顆粒機(jī)SB-ZJ-01104旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)SB-ZJ-02302可傾式夾層鍋SB-ZJ-00402高速混合制粒機(jī)SB-ZJ-00601沸騰干燥制粒機(jī)SB-ZJ-00102高效粉碎機(jī)SB-ZJ-00202振蕩篩SB-ZJ-01302變速輥板機(jī)SB-ZJ-01602高速理瓶機(jī)SB-ZJ-017024D電眼多軌式電子數(shù)粒機(jī)SB-ZJ-01802高速旋蓋機(jī)SB-ZJ-01902鋁箔封口機(jī)SB-ZJ-02002高速不干膠貼標(biāo)機(jī)監(jiān)管碼設(shè)備分析：（1）一車間擬共線生產(chǎn)品種中主要為化學(xué)藥片劑產(chǎn)品，存在大量共用設(shè)備，尤其是制粒、整粒、混合、壓片設(shè)備，為了降低風(fēng)險(xiǎn)，每引入一個(gè)共線品種，必須進(jìn)行清潔驗(yàn)證，并進(jìn)行殘留限度測(cè)定，確保上批活性物質(zhì)殘留量在安全限度之下。（2）對(duì)難清潔的烘盤墊布，布質(zhì)過渡袋，過濾袋，專品專用方可共線生產(chǎn)。1.2.3.1，口服固體制劑二車間夠用設(shè)備信息及分析設(shè)備編號(hào)擬共線品種設(shè)備名稱亞葉酸鈣片、去痛片精制冠心片復(fù)方板藍(lán)根顆粒三七止血片護(hù)肝寧片三黃片丹芍疏肝顆粒SB-ZJ-01401全自動(dòng)膠囊充填機(jī)SB-ZJ-00701熱風(fēng)循環(huán)烘箱容器，工用具清洗烘干專用SB-ZJ-01201高效智能包衣機(jī)SB-ZJ-02301配漿鍋SB-ZJ-00801快速整粒機(jī)SB-ZJ-01001二維混合機(jī)SB-ZJ-00703熱風(fēng)循環(huán)烘箱SB-ZJ-00301槽型混合機(jī)SB-ZJ00501搖擺顆粒機(jī)SB-ZJ-01101旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)SB-ZJ-01102旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)SB-ZJ-01103旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)SB-ZJ-02303可傾式夾層鍋SB-ZJ-00401高速混合制粒機(jī)SB-ZJ-00503搖擺顆粒機(jī)SB-ZJ-02101高效沸騰干燥機(jī)SB-ZJ-00101高效粉碎機(jī)SB-ZJ-00201振蕩篩SB-ZJ-01301高速輥板包裝機(jī)SB-ZJ-02201全自動(dòng)顆粒袋裝機(jī)SB-ZJ-01601高速理瓶機(jī)SB-ZJ-017014D電眼多軌式電子數(shù)粒機(jī)SB-ZJ-01801高速旋蓋機(jī)SB-ZJ-01901鋁箔封口機(jī)SB-ZJ-02001高速不干膠貼標(biāo)機(jī)監(jiān)管碼設(shè)備分析：（1） 二車間擬共線生產(chǎn)品種中除亞葉酸鈣片、去痛片外主要為中藥片劑產(chǎn)品，存在大量共用設(shè)備，尤其是制粒、整粒、混合、壓片設(shè)備，為了降低風(fēng)險(xiǎn)，每引入一個(gè)共線品種，必須進(jìn)行清潔驗(yàn)證，并進(jìn)行殘留限度測(cè)定，確保上批活性物質(zhì)殘留量在安全限度之下。（2） 中藥產(chǎn)品清潔驗(yàn)證需要進(jìn)行對(duì)有效成分進(jìn)行分析，挑選活性大，難清潔，測(cè)定穩(wěn)定的成分進(jìn)行殘留分析后，確保安全。（3） 對(duì)難清潔的烘盤墊布，布質(zhì)過渡袋，過濾袋，專品專用方可共線生產(chǎn)。1.2.4共線產(chǎn)品工藝步驟信息1.2.4.1片劑生產(chǎn)工藝流程圖原輔料預(yù)處理、配料粘合劑制粒干燥整粒硬脂酸鎂總混顆粒檢驗(yàn)壓片注：部分片劑不包衣包衣半成品檢驗(yàn)內(nèi)包裝盒、塑封成品檢驗(yàn)裝箱成品入庫(kù)說明： 陰影框內(nèi)環(huán)境區(qū)域D級(jí)潔凈區(qū)。分析：片劑生產(chǎn)工藝藥品及直接接觸內(nèi)包材料暴露環(huán)境都為D級(jí)潔凈區(qū)，其工藝流程基本相同，其潔凈區(qū)共線生產(chǎn)能夠滿足工藝要求。1.2.4.2顆粒劑生產(chǎn)工藝流程圖原輔料預(yù)處理、配料粘合劑制粒干燥整粒硬脂酸鎂總混顆粒檢驗(yàn)半成品檢驗(yàn)內(nèi)包裝盒、塑封成品檢驗(yàn)裝箱成品入庫(kù)說明： 陰影框內(nèi)環(huán)境區(qū)域D級(jí)潔凈區(qū)。分析：顆粒劑生產(chǎn)工藝藥品及直接接觸內(nèi)包材料暴露環(huán)境都為D級(jí)潔凈區(qū)，其工藝流程基本相同，其潔凈區(qū)共線生產(chǎn)能夠滿足工藝要求。二、 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估方法（FMEA）說明進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循FMEA 技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點(diǎn)：2.1 風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。2.2 風(fēng)險(xiǎn)判定：包括評(píng)估先前確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測(cè)性上。2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)分?jǐn)?shù)水平定義嚴(yán)重性（S）3高直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。2中等影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回，未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲?jì)中產(chǎn)生偏差。1低盡管不存在對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。可能性（P）3高反復(fù)出現(xiàn)的問題，通常會(huì)發(fā)生。3中偶爾出現(xiàn)的問題，有時(shí)會(huì)發(fā)生。1低不太可能出現(xiàn)的問題，或很少發(fā)生。檢測(cè)度（D）3低問題總是或有時(shí)檢測(cè)不到，沒有可行的檢測(cè)手段，可認(rèn)為是無法檢測(cè)到的。2中出了問題有方向能檢測(cè)到，發(fā)生的時(shí)候很有可能檢測(cè)到。1高只要出了問題就能被檢測(cè)到?？傦L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系數(shù)（RPN）RPN風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)估9低可接受9，18中 考慮改進(jìn)措施18高不可接受，或需要整改備注：S值大于3為不可接受風(fēng)險(xiǎn)RPN：總風(fēng)險(xiǎn)=SPD三、 評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)確定3.1風(fēng)險(xiǎn)分析根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，我們對(duì)車間生產(chǎn)可能出現(xiàn)的導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，認(rèn)為多品種共線產(chǎn)品引起的交叉污染主要存在可以從以下幾個(gè)方面分析：1、多品種共用生產(chǎn)廠房情況：廠房從設(shè)計(jì)上易于清潔、維護(hù)、保養(yǎng)；符合藥品生產(chǎn)要求2、工藝布局、人流、物流情況：工藝布局設(shè)計(jì)合理；人流、物流分開，各操作區(qū)域能得到有效控制。3、共用設(shè)備清潔不徹底，及清潔的有效性：粉碎機(jī)、振蕩篩：?jiǎn)为?dú)原料或輔料進(jìn)行粉碎，物料標(biāo)識(shí)清楚，清場(chǎng)后方可進(jìn)行下個(gè)產(chǎn)品操作，收集袋單品專用，不存在混淆風(fēng)險(xiǎn)，但因清潔不徹底風(fēng)險(xiǎn)較大。：稱量：分別按指令稱量原輔料。在稱量過程可能存在交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)混合制粒：不同產(chǎn)品共用設(shè)備，因清潔不徹底風(fēng)險(xiǎn)較大。其最難清潔的篩網(wǎng)采用專品專用。干燥整?？偦欤翰煌a(chǎn)品共用設(shè)備，因清潔不徹底風(fēng)險(xiǎn)較大。干燥用墊布、過濾袋采用專品專用。壓片：壓片沖模專品專用，料斗、軌道、專盤產(chǎn)品共用，因清潔不徹底風(fēng)險(xiǎn)較大。包衣：貯液桶、管路、噴漿產(chǎn)品共用，但為包衣材料，無活性物質(zhì)，風(fēng)險(xiǎn)較小，包衣用鍋體、出料口等因清潔不徹底風(fēng)險(xiǎn)較大。內(nèi)包：鋁塑包裝機(jī)雖全部用于包衣片鋁塑，活性物質(zhì)包裹在包衣材料里，但存在碎片，破片，因清潔不徹底也風(fēng)險(xiǎn)較大。顆粒包裝：不同產(chǎn)品共用設(shè)備，因清潔不徹底風(fēng)險(xiǎn)較大。包裝：包裝生產(chǎn)線能有效隔離，QA清場(chǎng)檢查，產(chǎn)生混淆的風(fēng)險(xiǎn)可以接受。4、物料暴露狀態(tài)：從物料在貯存、使用、加工過程中產(chǎn)塵大的房間保持相對(duì)負(fù)壓，其潔凈空氣只送不回，單獨(dú)排放，物料暴露可能產(chǎn)生污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)較小。固體制劑車間多品種共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告page:29 of24四、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及整改措施8.1、工藝布局、人流、物流序號(hào)步驟/操作單元可能的不良事件S可能原因P現(xiàn)有的控制措施D起始RPN建議采取的措施采取措施后的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)SPDRPN1廠房從設(shè)計(jì)上易于清潔、消毒、維護(hù)、保養(yǎng)；廠房墻壁有裂縫，屋頂、樓面漏水等；燈具、管道口、風(fēng)口出現(xiàn)密封性不好2設(shè)計(jì)缺陷自然災(zāi)害1工程部按廠房維護(hù)保養(yǎng)程序進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)；24工程部按廠房維護(hù)保養(yǎng)程序進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)；-稱量間的設(shè)計(jì)不利于防止交叉污染；產(chǎn)品交叉污染3設(shè)計(jì)缺陷2稱量間保持相對(duì)負(fù)壓，設(shè)計(jì)有層流罩16稱量前檢查稱量間保持相對(duì)負(fù)壓，層流罩下稱量31132未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入車間廠房、產(chǎn)品污染3設(shè)計(jì)缺陷1人工控制，進(jìn)入車間有批準(zhǔn)并記錄13檢查車間的進(jìn)入控制及人流3113人員未進(jìn)行正確的更衣進(jìn)入車間或進(jìn)入另一不同級(jí)別生產(chǎn)區(qū)廠房、產(chǎn)品污染3不條合SOP培訓(xùn)不當(dāng)2設(shè)計(jì)上只有經(jīng)過更衣才能進(jìn)入SOP到位洗手及消毒設(shè)施到位18檢查車間的進(jìn)入控制及人流；檢查衛(wèi)生更衣SOP；經(jīng)過更衣確認(rèn)與培養(yǎng)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。3113人流流向在進(jìn)出時(shí)在共用區(qū)域交叉廠房、產(chǎn)品污染3設(shè)計(jì)控制不當(dāng)，不符合SOP2更衣室為氣鎖SOP到位16更衣室在人流流向采檢查SOP（衛(wèi)生、更衣）31133非預(yù)期物料進(jìn)入車間物料進(jìn)入車間前的清潔空間不足物料包裝的污染導(dǎo)致產(chǎn)品污染3培訓(xùn)不到位不符合SOP2設(shè)計(jì)上只有經(jīng)過過清潔緩沖才能進(jìn)入車間；物料進(jìn)入控制；SOP到位；212檢查車間的進(jìn)入控制及物流；檢查進(jìn)入潔凈區(qū)的傳遞窗使用記錄； 檢查衛(wèi)生SOP、培訓(xùn)到位3126發(fā)料、稱量錯(cuò)誤產(chǎn)品交叉污染3不符合SOP培訓(xùn)不到位1發(fā)料、稱量時(shí)雙人復(fù)核；26發(fā)料、稱量時(shí)雙人復(fù)核；QA檢查31138.2、共用設(shè)備清潔及清潔有效性序號(hào)步驟/操作單元可能的不良事件S可能原因P現(xiàn)有的控制措施D起始RPN建議采取的措施采取措施后的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)SPDRPN1粉碎過篩清潔不徹產(chǎn)品交叉污染3不符合SOP培訓(xùn)不到位吸附性的產(chǎn)品收集袋無法清潔徹底3經(jīng)過清潔驗(yàn)證SOP到位狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確QA清潔后檢查218吸附性的產(chǎn)品收集袋專品專用引入產(chǎn)品，經(jīng)過清潔驗(yàn)證加強(qiáng)人員培訓(xùn)31132制粒烘干總混清潔不徹底管道、過濾系