美國(guó)FDA對(duì)PVC中DEHP的安全性評(píng)價(jià)

1、PVC醫(yī)療器械釋放鄰苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)的安全性評(píng)估器械與輻射健康中心美國(guó)食品藥品管理局12709 Twinbrook ParkwayRockville, MD 20852目錄頁碼執(zhí)行概要 第3頁1.0介紹第8頁2.0接觸評(píng)估第10頁2.1腸外接觸DEHP 第10頁2.2口服接觸第17頁2.3呼吸接觸 第18頁2.4皮膚/粘膜接觸第19頁2.5多功能醫(yī)療器械的DEHP累積接觸第20頁3.0DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值的推算第21頁3.1通過臨界值研究選擇適當(dāng)?shù)臒o毒副反應(yīng)水平和/或最低毒副反應(yīng)水平(第一步)第21頁3.2修正因子的推算(第二步)第30頁3.3將修正因子用于推算腸外和

2、口服可耐受攝入量數(shù)值(第三步) 第42頁4.0風(fēng)險(xiǎn)定性第44頁4.1根據(jù)可耐受攝入量/劑量比率得出的結(jié)論第44頁4.2根據(jù)其他考慮得出的結(jié)論第44頁4.3累積接觸DEHP和MEHP第48頁5.0參考文獻(xiàn)第49頁附件A：接觸評(píng)估附件B：DEHP腸外毒性研究結(jié)果摘要附件C：同時(shí)接觸DEHP和MEHP的累積性安全評(píng)估附件D：非全身影響第1頁目錄頁碼表2-1：已知釋放DEHP的PVC醫(yī)療器械第10頁表2-2：接受各種療法治療成年和新生兒患者攝入的DEHP劑量上界估算值第11頁表2-3：接受靜脈輸注藥物治療的新生兒攝入的DEHP劑量第13頁表2-4：接受置換輸血治療的新生兒攝入的DEHP劑量第15頁表2

3、-5：心臟手術(shù)期間攝入的DEHP劑量第16頁表2-6：接受體外膜肺氧合治療的嬰兒攝入的DEHP劑量第16頁表2-7：新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房環(huán)境中的新生兒接觸的DEHP累積量第20頁表3-1：DEHP的臨界毒性研究第22頁表3-2：用于可耐受攝入量推算方法的研究適當(dāng)性確定標(biāo)準(zhǔn)第23頁表3-3：對(duì)于DEHP臨界毒性研究(腸外途徑)的評(píng)價(jià)第29頁表3-4：用于可耐受攝入量推算的不確定因子第30頁表3-5：口服接觸之后鼠類動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在DEHP效價(jià)上的對(duì)比(睪丸影響)第35頁表3-6：通過腸細(xì)胞確定鄰苯二甲酸二酯的體外水解作用第36頁表3-7：對(duì)比美國(guó)先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)協(xié)會(huì)(2001年)研究使用的實(shí)驗(yàn)條

4、件與新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中的新生兒和接受血液透析治療的成人所處的臨床條件第39頁表3-8：用于推算DEHP可耐受攝入量數(shù)值的修正因子第42頁表3-9：DEHP的可耐受攝入量數(shù)值第43頁表3-10：根據(jù)非腫瘤影響推算出的現(xiàn)有DEHP健康保護(hù)接觸限值(口腔接觸)第43頁表4-1：對(duì)比DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值和接受各種醫(yī)學(xué)治療的成人和新生兒患者攝入的DEHP劑量第47頁第2頁執(zhí)行概要接受靜脈治療、腸內(nèi)與腸外營(yíng)養(yǎng)治療、輸血、血液透析與腹膜透析、體外循環(huán)(CPB)、體外膜肺氧合(ECMO)等醫(yī)學(xué)治療的患者可能會(huì)接觸到鄰苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)，該物質(zhì)是一種在聚氯乙烯(PVC)醫(yī)療器械中被用作

5、增塑劑的化合物。經(jīng)證明，DEHP會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生廣泛的不良影響，顯著的不良影響包括肝毒性和睪丸萎縮。盡管DEHP在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的毒性和致癌性已經(jīng)得到了完全確定，但該化合物對(duì)人體的不良影響仍然存在爭(zhēng)議。因此，DEHP和其他鄰苯二甲酸酯化合物對(duì)人體的不良影響已經(jīng)成為了學(xué)術(shù)界和法規(guī)部門積極研究和爭(zhēng)論的主題。由于接受醫(yī)學(xué)治療的患者可能接觸到DEHP，因此美國(guó)食品藥品管理局器械與輻射健康中心(CDRH)已經(jīng)進(jìn)行了一項(xiàng)安全性評(píng)估，旨在向風(fēng)險(xiǎn)管理人員提供關(guān)于PVC醫(yī)療器械釋出DEHP安全性方面的法規(guī)決策信息。此項(xiàng)安全性評(píng)估應(yīng)當(dāng)被視為是此項(xiàng)工作的第一步。DEHP和PVC替代品的可用性和安全性等其他因素也必須在制

6、定風(fēng)險(xiǎn)管理戰(zhàn)略時(shí)予以考慮。此份執(zhí)行概要提供了關(guān)于DEHP患者接觸風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法的簡(jiǎn)要描述，并介紹了通過對(duì)數(shù)據(jù)仔細(xì)審查得出的結(jié)論。使用的安全性評(píng)價(jià)方法在此份文件中，沒有針對(duì)DEHP患者接觸風(fēng)險(xiǎn)采用定量評(píng)估方法，而是將接受各種療法的患者DEHP攝入量與DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值進(jìn)行對(duì)比。這種安全性評(píng)估方法被用于確定與患者接觸DEHP相關(guān)的安全性或風(fēng)險(xiǎn)綜合指數(shù)。可耐受攝入量數(shù)值是指在確定時(shí)間段內(nèi)接觸化合物之后，預(yù)期不會(huì)造成不良影響的化合物劑量。DEHP可耐受攝入量數(shù)值的推算方法參見ISO/DIS 10993-17標(biāo)準(zhǔn)：可瀝出物質(zhì)的容許限量確定方法。美國(guó)食品藥品管理局器械與輻射健康中心用于推算DE

7、HP可耐受攝入量數(shù)值的方法依照國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，基本上與其他法規(guī)部門和咨詢機(jī)構(gòu)用于確定DEHP(以及其他化合物)無害接觸水平的方法相同。此項(xiàng)安全性評(píng)估中使用的方法可被定性為無害性或保守性，因?yàn)閷⒕哂写硇缘淖畈罟烙?jì)劑量與可耐受攝入量數(shù)值進(jìn)行了對(duì)比，以便考慮到敏感體質(zhì)較強(qiáng)的群體。因此，在多種臨床環(huán)境下對(duì)可耐受攝入量與劑量進(jìn)行了對(duì)比，以便較高估計(jì)對(duì)患者接觸群體造成的風(fēng)險(xiǎn)。接觸評(píng)估與臨界毒性研究方法的選擇為了提供用于推算接受各種療法患者DEHP攝入量的數(shù)據(jù)，并確定DEHP對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的影響臨界值，專門進(jìn)行了文獻(xiàn)綜合回顧。安全性評(píng)估的主體部分中對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行了概述，更詳細(xì)的接觸和毒性評(píng)估情況參見分別參見附

8、件A和附件B。接觸評(píng)估以DEHP接觸患者的直接測(cè)量值和各種器械的DEHP估計(jì)釋放率為基礎(chǔ)。在DEHP釋放率估算過程中，盡量考慮了可能影響器械使用的現(xiàn)行臨床慣例和患者后續(xù)接觸DEHP的情況。第3頁DEHP的可耐受攝入量數(shù)值推算自實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究結(jié)果，并以DEHP對(duì)睪丸的不良影響為基礎(chǔ)。被納入研究范圍的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，其某一器官應(yīng)當(dāng)對(duì)DEHP具有特定敏感性，并且應(yīng)當(dāng)至少在鼠類動(dòng)物中進(jìn)行檢測(cè)。在安全性評(píng)估中，對(duì)臨界毒性研究的選用或不選用標(biāo)準(zhǔn)給予了理由說明。除了臨界值研究方法的常用選擇標(biāo)準(zhǔn)(例如：樣品規(guī)模充分、使用適當(dāng)載體)之外，還應(yīng)當(dāng)對(duì)構(gòu)成DEHP毒性“不良”反應(yīng)的情況予以考慮，因?yàn)樵S多由DEHP造成的影

9、響可被視為自適應(yīng)性或亞臨床性。盡管腸外可耐受攝入量數(shù)值主要以一項(xiàng)研究(美國(guó)先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)協(xié)會(huì)(AdvaMed)，2001年)的結(jié)果為基礎(chǔ)，但類似的無毒副反應(yīng)水平(NOAEL)和最低毒副反應(yīng)水平(LOAEL)數(shù)值通過其他相關(guān)研究確定，因此增強(qiáng)了用于此項(xiàng)評(píng)估的鼠類動(dòng)物無毒副反應(yīng)水平的可信度。DEHP可耐受攝入量數(shù)值的推算方法臨界值研究的無毒副反應(yīng)水平或最低毒副反應(yīng)水平應(yīng)用了不確定因子(UF)，以推算出可耐受攝入量數(shù)值。這些不確定因子旨在包括：1)DEHP效價(jià)的種間差異；2）人體對(duì)DEHP反應(yīng)的變異性；以及3)用于推算可耐受攝入量數(shù)值的數(shù)據(jù)存在的不足。與數(shù)據(jù)相關(guān)的不確定因子顯式辨識(shí)有助于確定每種不確定

10、因子的量值，并可使用于患者接觸DEHP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法更加透明。美國(guó)高級(jí)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)(2001年)的研究無毒副反應(yīng)水平應(yīng)用不確定因子之后得出的腸外可耐受攝入量數(shù)值為0.6毫克/千克/天，口服可耐受攝入量數(shù)值為0.04毫克/千克/天。患者通過腸道或口服途徑攝入上述劑量DEHP預(yù)期不會(huì)造成不良影響?？诜赡褪軘z入量與美國(guó)環(huán)?？偸稹⒓幽么蠼】凳?、經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織和歐盟毒性、生態(tài)毒性及環(huán)境科學(xué)委員會(huì)(CSTEE)確定的DEHP健康接觸限值一致。除DEHP以外，患者還可能接觸到DEHP的代謝物-MEHP。這種化合物可通過儲(chǔ)存血漿或血液中的脂肪酶，或儲(chǔ)存和加熱靜脈輸液的水解反應(yīng)由外源形成。因此，釋入儲(chǔ)存血

11、液、血漿或靜脈輸液的某些DEHP在接觸患者之前將轉(zhuǎn)化為MEHP。接觸MEHP具有重要臨床意義，因?yàn)樵摶衔锉徽J(rèn)為是DEHP的毒性代謝物，并且其產(chǎn)生不良影響的效價(jià)高于DEHP。專門采用了一種方法，用于估算DEHP和MEHP的累積劑量，并以DEHP等效量為基礎(chǔ)對(duì)該劑量進(jìn)行表達(dá)(參見附件C)。然而，由于DEHP:MEHP的相對(duì)效價(jià)和DEHP等效劑量的估算結(jié)果具有不確定性，因此基于患者攝入DEHP等效劑量確定的可耐受攝入量/劑量比率將不被用于支持法規(guī)決策。盡管存在這些不確定性，但仍然應(yīng)當(dāng)指出某些患者可能同時(shí)接觸DEHP和MEHP。此項(xiàng)安全性評(píng)估得出的結(jié)論完全以DEHP對(duì)接觸患者可能造成的全身不良影響為

12、基礎(chǔ)。然而，在附件D中，對(duì)DEHP產(chǎn)生的各種非全身影響的臨床意義進(jìn)行了研究。例如：DEHP致使PVC管血液相容性改變或致使藥物被PVC管吸收的情況可能是此項(xiàng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理階段中考慮的最重要臨床終點(diǎn)，具體情況視器械而定。安全性評(píng)估的結(jié)論通過將接受各種療法患者攝入的DEHP劑量與口服或腸外可耐受攝入量數(shù)值進(jìn)行對(duì)比，得出了以下結(jié)論。在某些情況下，加入了對(duì)于接觸人群規(guī)模的描述，因?yàn)橄嚓P(guān)人群的規(guī)模是確定可用風(fēng)險(xiǎn)管理方法的因素之一。第4頁晶體溶液和藥物的靜脈輸注根據(jù)安全性評(píng)估的結(jié)果，器械與輻射健康中心總結(jié)認(rèn)為，晶體溶液(例如：生理鹽水、D5W、林格乳酸鹽溶液)輸注之后，PVC靜脈輸液袋釋放出的DEHP量幾乎

13、不會(huì)對(duì)接觸患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。此外，按照標(biāo)簽說明書使用時(shí)，用于儲(chǔ)存和施用藥物(需要藥物載體進(jìn)行增溶)的PVC輸液袋釋放出的DEHP量只構(gòu)成極小風(fēng)險(xiǎn)。全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)接觸全腸外營(yíng)養(yǎng)外加劑的成人患者攝入的DEHP劑量預(yù)期低于可耐受攝入量，這表明不需要擔(dān)心DEHP對(duì)患者的影響。此外，非PVC袋和管通常被用于全腸外營(yíng)養(yǎng)給藥，這可進(jìn)一步減少對(duì)DEHP影響的關(guān)心。接受全腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑治療的新生兒攝入的DEHP劑量尚未確定。一項(xiàng)研究的結(jié)果表明，新生兒可能會(huì)攝入極大劑量的DEHP，然而另一項(xiàng)研究表明，新生兒通過全腸外營(yíng)養(yǎng)攝入的DEHP劑量等同于可耐受攝入量。因此，根據(jù)用于推算可耐受攝入量/劑量比率的數(shù)據(jù)，對(duì)于接受

14、全腸外營(yíng)養(yǎng)外加脂劑治療的新生兒，其DEHP引發(fā)不良影響的風(fēng)險(xiǎn)可能較高。輸血短時(shí)間內(nèi)接受大量血液和血液制品輸注的患者(例如：接受大量輸血的外傷或手術(shù)患者)可能攝入相對(duì)較大劑量的DEHP。然而，上述治療得出的可耐受攝入量/劑量比率可能高于對(duì)患者構(gòu)成的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榭赡褪軘z入量被用于提供長(zhǎng)期接觸保護(hù)，而非急性輸血過程中的相對(duì)短期接觸。相比之下，接受常規(guī)選擇性外科手術(shù)的患者通常需要輸注兩個(gè)單位的濃縮紅細(xì)胞。輸注該劑量的血液將生成的DEHP劑量等同于可耐受攝入量數(shù)值，約0.5毫克/千克/天。對(duì)貧血患者進(jìn)行長(zhǎng)期輸血將導(dǎo)致DEHP劑量降低約一個(gè)數(shù)量級(jí)。與此相同，對(duì)比輸血治療，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)

15、接受置換輸血的嬰兒攝入的DEHP劑量相對(duì)較低。按長(zhǎng)期平均計(jì)算，捐血者接觸的DEHP劑量相對(duì)很低。最終，對(duì)捐獻(xiàn)血小板或血漿人員造成的DEHP相關(guān)不良影響將很小。輸血之后DEHP接觸風(fēng)險(xiǎn)可能升高的兩個(gè)患者亞群分別是：接受交換輸血治療的嬰兒和接受體外膜肺氧合治療的成年人。然而，上述治療方法均不常使用，因此接受體外膜肺氧合治療的成年人進(jìn)行交換輸血或置換輸血時(shí)攝入相對(duì)較大劑量DEHP的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期較小。體外循環(huán)和體外膜肺氧合在某些患者中，接受體外循環(huán)術(shù)的成年人攝入的DEHP累積劑量可能等于或超過可耐受攝入量。然而，在大約半數(shù)的“特別”或高風(fēng)險(xiǎn)病例和17%的“常規(guī)”病例中，均使用肝素涂覆管(Mejak等人，2

16、000年)。由于肝素涂覆管的DEHP釋放量很低(Karle等人，1997年)，因此與使用未涂覆的PVC管相比，接受肝素涂覆管體外循環(huán)術(shù)的許多患者攝入的DEHP劑量較低。根據(jù)一項(xiàng)研究得出的估算接觸結(jié)果，接受體外膜肺氧合治療的新生兒攝入的DEHP劑量可能超過腸外可耐受攝入量20倍。然而，通過另一項(xiàng)研究的劑量信息，可推算出這種治療方法的可耐受攝入量/劑量比率接近1。因此，體外膜肺氧合治療期間，患者接觸釋放出的DEHP量構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)尚未確定。應(yīng)當(dāng)指出的是，Karle等人(1997年)最近的研究發(fā)現(xiàn)，接受這種治療方法的新生兒攝入的DEHP量不會(huì)造成急性影響。第5頁然而，還應(yīng)當(dāng)指出的是，此項(xiàng)研究中未對(duì)睪丸毒

17、性(被認(rèn)為對(duì)人體和其他種群具有最敏感的影響)進(jìn)行評(píng)估。血液透析與腹膜透析基于血液透析患者攝入DEHP量的最新數(shù)據(jù)，不必?fù)?dān)心接受這種治療方法的患者接觸DEHP。此外，由于釋入腹膜透析液的DEHP量極低，因此接觸這種低劑量DEHP之后，相應(yīng)的全身影響風(fēng)險(xiǎn)也較低。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與哺乳腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液中的脂質(zhì)可瀝出PVC袋和管中的大量DEHP。因此，如果將PVC袋和管用于輸送腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，則患者受到DEHP影響的風(fēng)險(xiǎn)可能升高。根據(jù)理論分析，接受血液透析治療的哺乳嬰兒女性有可能攝入極大劑量的DEHP。然而，這些嬰兒攝入的準(zhǔn)確劑量尚未確定。由于這種不確定性，因此未推算出此種DEHP接觸的可耐受攝入量/劑量比率。同時(shí)，由

18、于接受血液透析治療的通常為不孕女性，因此認(rèn)為嬰兒以這種方式接觸的機(jī)率很小。使用吸奶器擠出的母乳通常被儲(chǔ)存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龍制成的袋內(nèi)。因此，預(yù)期嬰兒不會(huì)接觸到吸奶器或儲(chǔ)奶袋釋出的DEHP。多功能醫(yī)療器械的DEHP累積接觸DEHP劑量估算通常未將患者接觸多功能PVC器械的情況納入。因此，有必要在多種臨床條件下結(jié)合多功能器械釋出的DEHP累積量對(duì)患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。例如：新生兒在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房環(huán)境下會(huì)接觸到多功能器械釋出的DEHP。根據(jù)靜脈鎮(zhèn)靜劑注射、全腸外營(yíng)養(yǎng)給藥與置換輸血、新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房環(huán)境下所有常用方法等治療方法造成新生兒攝入的DEHP劑量，經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月的治療，4千克嬰

19、兒的DEHP攝入劑量可能為3毫克/千克/天。在這種情況下，可耐受攝入量/劑量比率結(jié)果為0.2。換言之，某些嬰兒從器械相關(guān)來源攝取的DEHP劑量可能是可耐受攝入量的5倍。如果新生兒還接受體外膜肺氧合治療，則可耐受攝入量/劑量比率將下降至約0.05，這表明某些嬰兒從器械相關(guān)來源攝取的DEHP劑量可能是(靜脈接觸之后)預(yù)期不會(huì)造成不良影響劑量的20倍。兒童的DEHP不良影響風(fēng)險(xiǎn)升高是否與成年人有關(guān)？1997年4月27日發(fā)布的行政命令13045指示，相關(guān)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將可能造成兒童受到不適當(dāng)影響的環(huán)境健康風(fēng)險(xiǎn)的確定和評(píng)估作為最優(yōu)先考慮事宜，并且應(yīng)當(dāng)確保其政策、計(jì)劃和標(biāo)準(zhǔn)能夠解決因環(huán)境健康風(fēng)險(xiǎn)或安全風(fēng)險(xiǎn)對(duì)

20、兒童造成的不適當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國(guó)食品藥品管理局器械與輻射健康中心對(duì)該問題進(jìn)行了審查，并總結(jié)認(rèn)為接受特定療法治療的兒童可能受到DEHP影響的風(fēng)險(xiǎn)升高。該決定通過以下三項(xiàng)發(fā)現(xiàn)得到證明：1)與成年人相比，接受某些療法治療的兒童可能攝入更大劑量的DEHP(單位：毫克/千克)；2)兒童與成年人之間的藥代動(dòng)力差異可能導(dǎo)致兒童的DEHP吸收量更大、DEHP轉(zhuǎn)化為MEHP(DEHP的毒性代謝物)的轉(zhuǎn)化率更高，并且與成年人相比，MEHP的排泄量較少；以及3)第6頁與成年人相比，兒童對(duì)于DEHP不良影響的藥效更敏感。該結(jié)論與國(guó)家毒理學(xué)規(guī)劃處人類繁殖風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心(CERHR)近期召集的專家小組得出的結(jié)論一致。具體來

21、說，該委員會(huì)指出：“可用的生殖與發(fā)育毒性數(shù)據(jù)和有限的提示性人體接觸數(shù)據(jù)表明，人體在這種情況下的接觸劑量接近鼠類動(dòng)物接觸的毒性劑量，專家小組很擔(dān)心這種接觸劑量會(huì)對(duì)雄性生殖道發(fā)育造成不良影響?！钡?頁1.0介紹聚氯乙烯(PVC)塑料被用于生產(chǎn)多種醫(yī)療器械，包括靜脈輸液與血液袋和輸液管、腸內(nèi)與腸外供應(yīng)袋、鼻飼管、腹膜透析袋與管、體外循環(huán)(CPB)管、體外膜肺氧合(ECMO)管和血液透析管。硬質(zhì)聚氯乙烯在室溫條件下是一種堅(jiān)硬、脆性材料。因此，需要使用增塑劑使聚合物具有柔韌性。已經(jīng)有多種增塑劑(例如：己二酸、檸檬酸、鄰苯二甲酸酯化合物)被用于PVC，但首選用于PVC醫(yī)療器械的增塑劑是鄰苯二甲酸二乙基已酯

22、(DEHP)。DEHP和其他鄰苯二甲酸酯化合物可能對(duì)人體造成不良影響，這已經(jīng)成為學(xué)術(shù)界研究和爭(zhēng)論的主題，并且受到了媒體的關(guān)注。盡管DEHP在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的毒性和致癌性已經(jīng)得到了完全確定，但該化合物對(duì)人體的不良影響仍然存在爭(zhēng)議。對(duì)于DEHP的潛在不良影響已經(jīng)促使一個(gè)團(tuán)體-非傷害醫(yī)療保健組織(HCWH)向美國(guó)食品藥品管理局專員提交了一份公民請(qǐng)?jiān)笗?，?qǐng)求美國(guó)食品藥品管理局采取措施，要求在PVC醫(yī)療器械上附上標(biāo)簽，警告使用人員這些器械可能使患者接觸DEHP，并請(qǐng)求美國(guó)食品藥品管理局加速研發(fā)并使用可釋出鄰苯二甲酸酯化合物的PVC器械的替代器械。此外，近期已經(jīng)召集多個(gè)專家小組對(duì)DEHP接觸可能對(duì)人體造成的不

23、良影響進(jìn)行審查，包括：由美國(guó)科學(xué)及健康協(xié)會(huì)(ACSH)贊助、由C. Everett Koop博士任主席的專家小組以及由美國(guó)國(guó)立環(huán)境衛(wèi)生院(NIEHS)人類繁殖風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心(CERHR)召集的專家小組。美國(guó)食品藥品管理局生物評(píng)價(jià)與研究中心(CBER)近期也組成了一個(gè)工作組，旨在對(duì)與將鄰苯二甲酸酯化合物用作儲(chǔ)血袋的問題進(jìn)行審查。上述專家小組被廣泛召集，旨在解決與人體接觸DEHP構(gòu)成的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的系列爭(zhēng)議問題。經(jīng)過對(duì)可用數(shù)據(jù)進(jìn)行審查之后，這些專家小組在DEHP接觸的健康風(fēng)險(xiǎn)方面形成了不同的意見。例如：由Koop博士擔(dān)任主席的專家小組(美國(guó)科學(xué)及健康協(xié)會(huì))總結(jié)認(rèn)為，患者接觸DEHP只會(huì)構(gòu)成極小風(fēng)

24、險(xiǎn)或不會(huì)構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)PVC醫(yī)療器械或鄰苯二甲酸酯化合物的相關(guān)商業(yè)集團(tuán)也達(dá)成了相同結(jié)論。這些集團(tuán)包括：健身器材產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)(HIMA)、化學(xué)品制造商協(xié)會(huì)(CMA)的鄰苯二甲酸酯化合物專家小組、乙烯基學(xué)會(huì)和美國(guó)塑料委員會(huì)。相比之下，由人類繁殖風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心召集的專家小組認(rèn)為，對(duì)重癥新生兒接觸DEHP應(yīng)當(dāng)予以“嚴(yán)重關(guān)切”；而非傷害醫(yī)療保健組織總結(jié)認(rèn)為，患者接觸DEHP存在嚴(yán)重的潛在風(fēng)險(xiǎn)，需要提出法規(guī)倡議案，包括PVC器械標(biāo)簽，并轉(zhuǎn)為使用PVC的替代品。多年以來，許多獨(dú)立研究人員也提出建議指出，接觸DEHP可能對(duì)患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)；而其他人則建議指出僅存在極小風(fēng)險(xiǎn)或不存在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在DEHP的致癌性方面。在某

25、種程度上，DEHP安全性方面存在不同意見歸結(jié)于在學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)判讀上存在的差異以及在安全性理論上存在的差異。同時(shí)，業(yè)界指出，沒有觀察發(fā)現(xiàn)與DEHP接觸患者相關(guān)的影響，因此DEHP安全性證據(jù)和相關(guān)數(shù)據(jù)表明，DEHP在鼠類動(dòng)物引發(fā)的特定影響不適用于人體。相比之下，非傷害醫(yī)療保健組織等團(tuán)體則支持采取預(yù)防性措施，要求針對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物觀察發(fā)現(xiàn)的不良影響，盡量減少患者與DEHP的接觸。第8頁然而，這些方法都沒有將接受特定療法患者攝入的DEHP劑量與DEHP的可耐受攝入量(TI)數(shù)值進(jìn)行對(duì)比。此項(xiàng)安全性評(píng)估中使用了此類方法。此項(xiàng)安全性評(píng)價(jià)旨在向風(fēng)險(xiǎn)管理人員提供關(guān)于PVC醫(yī)療器械釋出DEHP安全性方面的法規(guī)決策信息。使

26、用的安全性評(píng)價(jià)方法在此份文件中，沒有針對(duì)DEHP患者接觸風(fēng)險(xiǎn)采用定量評(píng)估方法，而是將接受各種療法的患者DEHP攝入量與DEHP可耐受攝入量(TI)數(shù)值進(jìn)行對(duì)比。這種安全性評(píng)估方法被用于確定與患者接觸DEHP相關(guān)的安全性或風(fēng)險(xiǎn)綜合指數(shù)?？赡褪軘z入量數(shù)值是指在確定時(shí)間段內(nèi)接觸化合物之后，預(yù)期不會(huì)造成不良影響的化合物劑量。DEHP可耐受攝入量數(shù)值的推算方法參見ISO/DIS 10993-17標(biāo)準(zhǔn)：可釋出物質(zhì)的容許限量確定方法，并在第3.0部分進(jìn)行了更加詳細(xì)的描述。簡(jiǎn)言之，該過程由三個(gè)步驟構(gòu)成：第一步：確定臨界值研究得出的數(shù)據(jù)，并將其用作無毒副反應(yīng)水平(NOAEL)和最低毒副反應(yīng)水平(LOAEL)的選

27、擇依據(jù)。第二步：推算不確定因子(UF)，包括：1)人體反應(yīng)的變異性；2）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體之間在DEHP效價(jià)上存在的差異；以及3)數(shù)據(jù)庫中存在的其他各種局限性。第三步：將通過臨界值研究選定的無毒副反應(yīng)水平和最低毒副反應(yīng)水平按照不確定因子的生成結(jié)果劃分，以推算出可耐受攝入量。臨界值研究和不確定因子的選擇原因說明參見第3.0部分。用于可耐受攝入量推算的所有研究結(jié)果的列表參見附件B。第3.0部分還對(duì)其他具有臨床意義的潛在影響(例如：DEHP對(duì)儲(chǔ)血管血液相容性的影響，PVC管的藥物吸收情況)進(jìn)行了簡(jiǎn)要論述。為了確定患者接觸DEHP構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)，將接受各種療法治療患者攝入的DEHP劑量(參見第2.0部分)與D

28、EHP的可耐受攝入量數(shù)值(參見第3.0部分)進(jìn)行對(duì)比。通過此項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)定性過程(參見第4.0部分)的結(jié)果，器械與輻射健康中心得出了關(guān)于患者在各種臨床條件下DEHP接觸風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。第9頁2.0接觸評(píng)估DEHP釋放自多種PVC醫(yī)療器械。這些器械的部分列表參見表2-1。表2-1：已知釋放DEHP的PVC醫(yī)療器械靜脈輸液儲(chǔ)液袋通氣管靜脈輸注裝置氣管導(dǎo)管靜脈輸液導(dǎo)管鼻飼管儲(chǔ)血袋腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存袋給血裝置導(dǎo)尿管PVC檢查手套吸痰管胸管鼻導(dǎo)管血液透析管注射器體外膜肺氧合(ECMO)管體外循環(huán)(CPB)管在該部分中，嘗試對(duì)接受各種療法治療患者攝入的DEHP劑量進(jìn)行定量評(píng)估。在大多數(shù)情況下，接觸以給藥劑量(毫克/

29、千克/天)顯示，并以治療療程的平均時(shí)間計(jì)算。例如：如果某名成人患者在血液透析療程中攝入了60毫克DEHP，每周接受三次血液透析治療，則該患者攝入的時(shí)間平均劑量為60毫克/療程 x 3個(gè)療程/周x周/7天x1/70千克=0.37毫克/千克/天。有必要以毫克/千克/天為單位顯示接觸期內(nèi)的時(shí)間平均接觸劑量，以便形成通用的劑量度量方法，用于對(duì)比患者攝入的DEHP劑量和DEHP的可耐受攝入量數(shù)值。該部分簡(jiǎn)要介紹了第4.0部分風(fēng)險(xiǎn)定義中用于可耐受攝入量/劑量比率確定的劑量選擇原因。關(guān)于患者接觸DEHP更完整的評(píng)估參見附件A。2.1腸外接觸DEHP靜脈輸注晶體溶液(例如：生理鹽水、D5W、林格乳酸鹽溶液)和

30、藥物、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)輸送，以及血液或血液制品輸注之后，可能發(fā)生DEHP腸外接觸。此外，接受體外循環(huán)(CPB)、體外膜肺氧合(ECMO)、血液透析或腹膜透析治療的患者也會(huì)接觸到DEHP。PVC醫(yī)療器械中釋放出的DEHP大多存在于與器械接觸液體的親油性成分中。血液、血漿、紅血球或血小板濃縮液；靜脈輸注脂肪乳劑或全腸外營(yíng)養(yǎng)溶液；以及用于靜脈輸注療法增溶的配方助劑(例如：聚山梨酸酯80)等物質(zhì)將促使DEHP從PVC管路和容器中瀝出。相比之下，不含脂質(zhì)的液體(如：靜脈輸注晶體溶液、用于體外膜肺氧合和血液透析的鹽水沖洗液，以及腹膜透析液)從器械PVC成分中瀝出DEHP的量相對(duì)較小。接受各種

31、療法治療患者攝入的DEHP劑量上界估算值參見表2-2。第10頁表2-2：接受各種療法治療成年和新生兒患者攝入的DEHP劑量上界估算值治療方法DEHP劑量(毫克/千克/天)成年人(70千克)新生兒(4千克)靜脈晶體溶液輸注0.0050.03輸注需要藥物載體增溶的藥物按照生產(chǎn)商說明書給藥混合儲(chǔ)存并在室溫條件下儲(chǔ)存24小時(shí)0.040.150.03全腸外營(yíng)養(yǎng)輸送不添加脂質(zhì)添加脂質(zhì)經(jīng)EVA袋和PVC管給藥0.030.130.060.032.5輸血外傷患者成人患者輸血/體外膜肺氧合交換輸血/新生兒置換輸血/新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中的新生兒進(jìn)行置換輸血/貧血改善的化療患者和鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者置換輸血/手術(shù)患者

32、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)換血/手術(shù)患者冷沉淀治療凝血障礙8.53.00.090.280.0322.60.3體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)原位心臟移植人造心臟移植10.32.4體外膜肺氧合14血液分離術(shù)0.03血液透析0.36腹膜透析0.01腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)0.140.14第11頁2.1.1靜脈輸液在不存在含脂質(zhì)物質(zhì)的情況下，從PVC儲(chǔ)存袋釋入靜脈晶體溶液中的DEHP量通常極少。例如：晶體溶液(生理鹽水、D5W)在PVC袋中儲(chǔ)存超過1年后，沒有發(fā)現(xiàn)DEHP，或僅發(fā)現(xiàn)極少量的DEHP(Dine等人，1991年)。根據(jù)Corley等人(1977年)對(duì)非攪動(dòng)式儲(chǔ)液袋(0.344毫克/天)進(jìn)行的研究，靜脈輸注晶體溶液

33、中的DEHP濃度上界值被用于確定這種治療方法的成人可耐受攝入量/劑量比率?；谠摂?shù)值，每天接受2升靜脈輸液70千克患者的DEHP平均時(shí)間劑量應(yīng)當(dāng)為0.005毫克/千克/天。新生兒患者通常情況下不通過重力自流方式進(jìn)行靜脈輸液，而是使用注射輸液泵進(jìn)行靜脈輸液。盡管使用的注射器通常由聚丙烯材料制成，但PVC輸注管仍然會(huì)釋出少量DEHP。Loff等人(2000年)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PVC管輸注靜脈晶體溶液24小時(shí)會(huì)生成116微克DEHP，等同于4千克新生兒劑量為0.03毫克/千克/天。2.1.2靜脈輸注溶于藥劑中的脂質(zhì)藥物包裝說明書列出與多種藥物制品使用時(shí)，尤其是與抗腫瘤藥(例如：紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫司、

34、替尼泊甙)使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)提示不得使用PVC容器儲(chǔ)存和輸送藥物。如果使用非PVC容器和非PVC輸送裝置給藥，則預(yù)期DEHP的接觸機(jī)率極低。其他多種藥物(環(huán)丙沙星、頭孢哌酮、氟康唑、甲硝唑鹽酸、西咪替丁)的標(biāo)簽信息要求用戶通過只釋出極少量DEHP的PVC袋進(jìn)行重組藥物輸注和儲(chǔ)存，例如Baxter公司的PL-146塑料袋。這些塑料袋中的DEHP濃度經(jīng)認(rèn)定不超過5 ppm(5微克/毫升)。基于藥物劑量要求，接受上述裝在PL-146袋中藥物治療的患者攝入的DEHP劑量預(yù)期不超過3毫克/天(0.04毫克/千克/天)，條件是在向患者給藥之前，將預(yù)混溶液在室溫條件下攪拌24小時(shí)。由于通常情況下不會(huì)對(duì)靜脈輸液袋攪

35、動(dòng)24小時(shí)，因此接受這些藥物治療的大多數(shù)患者實(shí)際攝入的DEHP劑量很少。通常情況下，多種藥物將在一次靜脈輸液中同時(shí)輸注。例如：將奎寧與多種維生素制備液同時(shí)輸注。Faouzi等人(1999年)證明，裝有只含奎寧的PVC儲(chǔ)液袋釋放出的DEHP量很少。然而，加入脂質(zhì)多種維生素混合劑之后，儲(chǔ)液袋釋放出的DEHP量將大大增加。在45攝氏度條件下將奎寧/多種維生素混合液儲(chǔ)存48小時(shí)之后，儲(chǔ)液袋中的DEHP濃度達(dá)到21微克/毫升。因此，接受500毫升奎寧與多種維生素混合劑輸注的70千克成人患者將攝入10.8毫克DEHP，或0.15毫克/千克/天。由于不可能在45攝氏度條件下儲(chǔ)存含藥靜脈溶液，因此該數(shù)值代表成

36、人患者在靜脈藥物輸送期間DEHP攝入量的估算值上界。通常情況下，使用輪渡泵對(duì)新生兒患者進(jìn)行藥物輸注。Loff等人(2000年)對(duì)接受靜脈輸注藥物治療的新生兒患者可能攝入的DEHP量進(jìn)行了測(cè)量(參見表2-3)。第12頁表2-3：接受靜脈輸注藥物治療的新生兒攝入的DEHP劑量(Loff等人，2000年)藥物灌注時(shí)間(小時(shí))灌注后的DEHP濃度(微克/毫升)含量(毫升)DEHP總量(微克)4千克新生兒的DEHP總劑量(毫克/千克/天)亞胺培南0.50.7886.260.0015咪唑安定241.132426.40.007芬太尼244.5929132.50.033異丙酚246561065611.64如表

37、2-3所示，接受亞胺培南、咪唑安定或芬太尼等藥物治療的兒童預(yù)期攝入的DEHP量相對(duì)較少。相比之下，患者接受異丙酚24小時(shí)治療之后攝入的DEHP量較大。然而，在美國(guó)境內(nèi)異丙酚尚未被批準(zhǔn)作為鎮(zhèn)靜劑用于兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(美國(guó)食品藥品管理局，2001年)。因此，根據(jù)此項(xiàng)評(píng)估的目的，以芬太尼輸注期間的DEHP攝入劑量為基礎(chǔ)，接受清醒鎮(zhèn)靜劑治療的4千克新生兒攝入的DEHP上界劑量為0.03毫克/千克/天。2.1.3腸外營(yíng)養(yǎng)全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)制劑通常被用于需要得到營(yíng)養(yǎng)支持的重癥患者。腸外給藥涉及直接輸注進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。典型的全腸外營(yíng)養(yǎng)外加劑含有氨基酸、葡萄糖、電解質(zhì)和脂質(zhì)。Mazur等人(1989年)證實(shí)，

38、當(dāng)使用PVC塑料袋時(shí)，全腸外營(yíng)養(yǎng)溶液中的脂質(zhì)會(huì)使外加劑中的DEHP濃度升高。在外加劑中不含脂質(zhì)和含10%脂質(zhì)濃度的情況下，接受3升全腸外營(yíng)養(yǎng)外加劑治療的成人患者預(yù)期每天攝入的DEHP劑量分別為0.03毫克/千克/天和0.13毫克/千克/天。盡管PVC儲(chǔ)存袋仍然被用于全腸外營(yíng)養(yǎng)給藥，但乙烯醋酸乙烯酯(EVA)塑料袋已經(jīng)開始得到更廣泛的應(yīng)用。然而，EVA塑料袋中也含有PVC成分(Kambia等人，2001年)，會(huì)導(dǎo)致部分DEHP被釋入全腸外營(yíng)養(yǎng)溶液。此外，盡管無增塑劑管可被用于重力輸注脂肪乳劑，但仍然需要針對(duì)脂質(zhì)給藥泵使用PVC管。需要使用給藥泵修正高營(yíng)養(yǎng)液態(tài)脂質(zhì)密度差和變化的中心靜脈回壓。因此，

39、即使使用非PVC袋儲(chǔ)存全腸外營(yíng)養(yǎng)溶液，接受全腸外營(yíng)養(yǎng)治療的患者可能也會(huì)攝入大量的DEHP。全腸外營(yíng)養(yǎng)溶液儲(chǔ)存在EVA塑料袋24小時(shí)之后，釋入全腸外營(yíng)養(yǎng)溶液的DEHP量為0.2至0.7毫克(Kambia等人，2001年)；經(jīng)給藥管輸注乳液11小時(shí)之后，EVA塑料袋和PVC給藥裝置釋放的DEHP量為0.8至2毫克。假設(shè)管口釋放的最大DEHP量來自于含最高濃度DEHP的乳液，則按照每天給藥11小時(shí)計(jì)算，給藥管釋放出的DEHP量為0.6至1.3毫克/天?；谏鲜鰯?shù)值，經(jīng)24小時(shí)輸注之后，給藥管釋放出的DEHP量可能高達(dá)2.8毫克；經(jīng)過24小時(shí)之后，DEHP的總攝入量(EVA塑料袋+給藥管)可能高達(dá)4.

40、4毫克(等同于70千克成人0.06毫克/千克/天)。與成人或較大兒童不同的是，新生兒通常經(jīng)注射灌注器接受全腸外營(yíng)養(yǎng)治療。Loff等人(2000年)報(bào)告指出，如果PVC管被用于全腸外營(yíng)養(yǎng)給藥，則經(jīng)過24小時(shí)之后，嬰兒可能攝入的DEHP量超過10毫克(等同于4千克新生兒2.5毫克/千克/天)。第13頁然而，可通過Kambia等人(2001年)報(bào)告的數(shù)據(jù)推算出新生兒的DEHP攝入劑量上界：1600納克/毫升(PVC管出口最大DEHP測(cè)量濃度)x150毫升/千克/天(新生兒全腸外營(yíng)養(yǎng)給藥劑量上界)=0.24毫克/千克/天。2.1.4血液和血液制品輸注由于這些生物體液和細(xì)胞的脂質(zhì)性質(zhì)，因此DEHP會(huì)從P

41、VC儲(chǔ)存袋中釋出，并進(jìn)入血液和血液制品(血小板、血漿、濃縮紅細(xì)胞)。為了推算出適當(dāng)?shù)目赡褪軘z入量/劑量安全比率，將DEHP上界濃度用于推算給藥劑量估算值。在給藥劑量估算值的推算過程中，對(duì)輸血醫(yī)學(xué)的現(xiàn)行臨床慣例給予了考慮。例如：極少在臨床情況下輸注全血。一般給患者輸注紅細(xì)胞、血小板、新鮮冰凍血漿(FFP)或這些制品的混合液。在估算接受血液或血液制品輸注患者的DEHP攝入劑量時(shí)，有必要對(duì)以下兩種情況加以區(qū)分：1)在短時(shí)間內(nèi)輸注大量血液或血液制品；和2)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢輸注少量血液。在治療外傷患者、手術(shù)患者、胃腸急性出血患者和交換輸血新生兒過程中出現(xiàn)急性失血情況時(shí)，需要進(jìn)行急性、大量血液輸注。在治療

42、化療貧血、白血病和再生障礙性貧血等血液紊亂癥和凝血障礙等患者過程中，一般需要少量緩慢輸注血液或血液制品。根據(jù)其他研究人員報(bào)告的結(jié)果，Sjoberg等人(1985年)估計(jì)，接受2.5升血液(經(jīng)21天儲(chǔ)存)輸注的成年人將攝入1.3至2.6毫克/千克的DEHP。當(dāng)大量失血并輸注大量血液時(shí)，患者接觸到的DEHP可能大大增多。例如：Jaeger和Rubin(1972年)估算發(fā)現(xiàn)，1名接受63個(gè)單位血液輸注的槍傷患者攝入了約8.5毫克/千克的DEHP。此項(xiàng)數(shù)值代表短時(shí)間內(nèi)輸血情況下DEHP攝入劑量的上界估算值。有必要認(rèn)識(shí)到，接受輸血治療的重傷患者攝入的實(shí)際DEHP量遠(yuǎn)低于上界值。接受體外膜肺氧合治療的患者

43、需要輸注紅細(xì)胞，以改善貧血癥狀。為了治療凝血障礙癥，這些患者還需要輸注血小板濃縮液、新鮮冰凍血漿和冷沉淀液。在體外膜肺氧合治療和住院期間，成人患者可能接受超過600個(gè)單位的血液制品的輸注?；谘汉脱褐破分械腄EHP濃度，對(duì)于接受體外膜肺氧合治療的患者，僅通過改善貧血癥和凝血障礙輸注的血液，就可能攝入3毫克/千克/天或更大劑量的DEHP。根據(jù)Plonait等人(1993年)的研究，接受交換輸血治療的嬰兒可能攝入高達(dá)22.6毫克/千克的DEHP。然而，在Sjoberg等人(1985年)的研究中，嬰兒攝入的DEHP劑量被確定為0.84至4.22毫克/千克。應(yīng)當(dāng)注意的是，交換輸血療法曾經(jīng)被普遍用于

44、治療高膽紅素血癥，但目前極少使用。重癥新生兒需要重復(fù)進(jìn)行靜脈切開術(shù)，從而可能導(dǎo)致血量減少。同時(shí)，嬰兒還容易患上早熟性貧血癥。因此，重癥新生兒通常需要接受輸血治療。Levy等人(1993年)報(bào)告指出，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)中的新生兒在治療第一個(gè)14天之內(nèi)平均輸注33.6毫升紅細(xì)胞和2.4毫升新鮮冰凍血漿。在此項(xiàng)研究中，嬰兒體重約為1千克。接受濃縮紅細(xì)胞置換輸血治療的新生兒攝入的DEHP劑量參見表2-4。第14頁表2-4：接受置換輸血治療的新生兒攝入的DEHP劑量血液制品量1(毫升)DEHP的估算濃度2(微克/毫升)DEHP劑量3(毫克/千克/天)紅細(xì)胞33.6123.10.3新鮮冰凍血漿

45、2.426.70.0041兩個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中的一個(gè)在14天中輸注的平均量2Plonait等人(1993年)針對(duì)濃縮細(xì)胞報(bào)告的上界濃度；Shintani(1985年)針對(duì)新鮮冰凍血漿報(bào)告的上界濃度3Ringer等人(1998年)確定的平均體重為1.073千克由于用于置換輸血治療的血液通常用注射器從儲(chǔ)存袋中提取，并被注射入患者體內(nèi)，因此DEHP不會(huì)由輸注裝置釋放。然而，如果血液制品經(jīng)輸液泵輸送，則兒科患者的DEHP攝入量將大大增加。例如：Loff等人(2000年)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PVC輸液管灌注新鮮冰凍血漿1小時(shí)之后，輸液管釋出的DEHP高達(dá)8.1毫克。這將造成4千克兒童的DEHP攝入劑量約為2毫克

46、/千克/天。某些慢性病患者和接受抗腫瘤化療的患者通常會(huì)患上貧血癥，需要進(jìn)行輸血治療。Jacobson等人(1977年)的研究確定，按照平均時(shí)間劑量計(jì)算，接受紅細(xì)胞、全血和血小板輸注的白色病和再生障礙性貧血患者攝入的DEHP劑量為0.006至0.08毫克/千克/天。鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者通常每隔2-4周就需要輸注1-2個(gè)單位的濃縮細(xì)胞。如果將Plonait等人(1993年)的研究數(shù)據(jù)用作濃縮紅細(xì)胞中DEHP濃度(174微克/毫升)的上界值，則鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者攝入的DEHP劑量約為0.09毫克/千克/天。貧血癥是接受腫瘤化療患者的常見癥狀之一。如Barrett-Lee等人(2000年)所述，33

47、%的化療患者在治療期間需要接受輸血治療。Estrin等人(1999年)報(bào)告指出，每名化療患者平均輸注的紅細(xì)胞為5.1個(gè)單位。在這種情況下，DEHP接觸上界估算值為約0.03毫克/千克/天。對(duì)凝血障礙患者一般需要輸送含凝血因子的冷沉淀液。Marcel(1973年)發(fā)現(xiàn)，冷沉淀液含有0.8至1.9毫克的DEHP。由于凝血障礙患者可能在一年之內(nèi)需要輸注400袋冷沉淀液，因此這些患者每天攝入的DEHP劑量為0.03毫克/千克/天。接受常規(guī)選擇性外科手術(shù)的患者通常會(huì)輸注約2個(gè)單位的血液或血液制品(Mallett等人，2000年)。假設(shè)濃縮細(xì)胞的平均DEHP濃度為44.8微克/毫升(Plonait等人，1

48、993年)，且濃縮細(xì)胞量為350毫升，則典型外科手術(shù)中輸血將導(dǎo)致攝入的DEHP劑量為0.5毫克/千克/天。2.1.5體外循環(huán)與體外膜肺氧合體外循環(huán)術(shù)在多種心臟外科手術(shù)(例如：心瓣膜置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、心臟移植術(shù)、先天缺陷矯正術(shù))中被使用，并且還被作為心力衰竭或肺功能衰竭的血液氧合方法。將體外循環(huán)術(shù)用作血液氧合的補(bǔ)充方法被定義為體外膜肺氧合(ECMO)。由于大量PVC管被用于心肺分流管路(即：將600厘米PVC管用于體外膜肺氧合管路)，因此接受這些療法治療的患者可能接觸到DEHP。第15頁Barry等人(1989年)證明，DEHP和MEHP的水平在心臟手術(shù)期間接受體外循環(huán)術(shù)的患者體內(nèi)會(huì)大大增

49、加。盡管未對(duì)上述患者通過體外循環(huán)器械和PVC塑料管攝入的DEHP或MEHP劑量進(jìn)行計(jì)算，但估算出了從所有來源(即：管路、輸液裝置)攝取的鄰苯二甲酸酯化合物總劑量(參見表2-5)。表2-5：心臟手術(shù)期間攝入的DEHP劑量(Barry等人，1989年)手術(shù)DEHP劑量(毫克/天)1MEHP劑量(毫克/天)1冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)原位心臟移植術(shù)心臟移植術(shù)15.4至72.92.3至213.8至167.92.2至8.00.45至2.50.25至18.81術(shù)后24小時(shí)之內(nèi)兩組研究人員Shneider等人(1989年)和Karle等人(1997年)分別對(duì)接受體外膜肺氧合治療的嬰兒攝入的DEHP劑量進(jìn)行了

50、估算(參見表2-6)。表2-6：接受體外膜肺氧合治療的嬰兒攝入的DEHP劑量DEHP劑量范圍(毫克/千克)體外膜肺氧合治療期間血液中的DEHP濃度(微克/毫升)研究4.7至34.90至34.91Karle等人(1997年)42至140226.8333.54Shneider等人(1989年)1視所用管路而定，嬰兒體重為4千克2治療療程3至10天3體外膜肺氧合治療14天后4體外膜肺氧合治療24天后由于接觸期為時(shí)間范圍(3至10天)，因此無法以毫克/千克/天為單位對(duì)上述患者攝入的DEHP劑量進(jìn)行準(zhǔn)確估算。然而，如何我們假設(shè)患者接受為期10天的上述療法治療，并攝入了較大劑量的DEHP，則可推算出這些新

51、生兒攝入的DEHP平均時(shí)間劑量為3.5至14毫克/千克/天。Karle等人(1997年)推算出的DEHP估算劑量是基于從體外循環(huán)血液的體外膜肺氧合管路中瀝出的DEHP數(shù)值。應(yīng)當(dāng)注意的是，Karle等人(1997年)證實(shí)，PVC肝素抗凝管釋出的DEHP極少或不釋出DEHP。盡管沒有關(guān)于接受體外膜肺氧合(使用肝素涂覆管路)治療患者的DEHP攝入量數(shù)據(jù)，但根據(jù)Karle等人(1997年)的研究結(jié)果，可預(yù)期目前接受這種方法治療的許多患者不會(huì)攝入從體外膜肺氧合管路中釋出的DEHP，或僅會(huì)攝入極少量的DEHP。盡管肝素涂覆管已經(jīng)在美國(guó)境內(nèi)上市銷售，但美國(guó)食品藥品管理局尚未批準(zhǔn)將其用作體外膜肺氧合肝素抗凝管

52、。第16頁根據(jù)Roy等人(2000年)獲得的數(shù)據(jù)認(rèn)定，每年在美國(guó)境內(nèi)接受這種方法治療的嬰兒數(shù)量不超過1000人。2.1.6血液透析血液透析是一種可能造成患者大量接觸DEHP的醫(yī)療方法。例如：Faouzi等人(1999年)報(bào)告指出，單個(gè)透析療程瀝出的DEHP平均劑量為75.2毫克(44.3至197.1毫克)。然而，F(xiàn)aouzi等人(1999年)指出并不是所有輸注的DEHP都會(huì)被患者攝入。這些研究人員估計(jì)，單個(gè)透析療程的DEHP攝入量為3.6至59.6毫克。假設(shè)每周進(jìn)行三次透析，則70千克患者的平均時(shí)間攝入劑量等同于0.02至0.36毫克/千克/天。2.1.7腹膜透析由于腹膜透析液屬于晶體溶液，因

53、此在這種治療方法中只會(huì)釋出極少量的DEHP。Nassburger等人(1987年)在腹膜透析溶液中測(cè)出的DEHP水平為4至11微克/升。與此類似，Sugimura等人(2001年)在腹膜透析液中測(cè)出的DEHP濃度為1.1至3.7微克/升。然而，Mettang等人(1996年)發(fā)現(xiàn)，透析液中的DEHP水平為21至130微克/升。假設(shè)接受持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的患者每天進(jìn)行8升溶液透析，則每天輸入腹膜的DEHP上界估算劑量為1毫克/天(0.13微克/毫升x8000毫升/天x0.001毫克/微克)。由于大部分腹腔內(nèi)注射的DEHP劑量不會(huì)被吸收(Rhodes等人，1983年)，因此1毫克

54、/天的估算攝入劑量高于被吸收的劑量。此外，對(duì)灌流液進(jìn)行腹膜引流期間，大量輸注的DEHP將被導(dǎo)出。盡管與其他治療方法相比，接受持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的患者經(jīng)腹膜吸收的DEHP或MEHP劑量較低，但對(duì)于因接受持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)治療造成DEHP和MEHP接觸的患者來說，關(guān)注終點(diǎn)可能是“局部”病變-腹膜硬化。該終點(diǎn)不受全身吸收劑量的影響。該問題將在第3.0部分中予以更詳細(xì)論述。2.1.8血液分離術(shù)目前，尚無關(guān)于接受血液分離術(shù)捐血者攝入DEHP劑量方面的數(shù)據(jù)。然而，Doull等人(1999年)使用兩種假設(shè)推算出了這些人員攝入DEHP的估算劑量：1)將血液透析期間釋出的DEHP

55、估算數(shù)值作為這種方法的DEHP上界估算劑量；和2)PVC血液分離管瀝出的DEHP具有時(shí)間線性特點(diǎn)。如果5小時(shí)血液透析期間釋放出的DEHP為74毫克(該數(shù)值與Fauozi等人1999年的報(bào)告一致)，則Doull等人(1999年)認(rèn)為，持續(xù)1小時(shí)的單次血液分離術(shù)期間可能釋放出14.8毫克DEHP。如果進(jìn)一步假設(shè)每月進(jìn)行一次血小板/血漿捐獻(xiàn)，則捐血者攝入的DEHP平均時(shí)間劑量約為0.5毫克/天。美國(guó)食品藥品管理局法規(guī)規(guī)定，患者每月捐獻(xiàn)血小板的次數(shù)不得超過兩次。同時(shí)，2小時(shí)是血液分離術(shù)的實(shí)際持續(xù)時(shí)間。因此，接受血液分離術(shù)的捐血人假設(shè)攝入的DEHP劑量可能超過1.97毫克/天。該劑量等同于70千克捐血者

56、0.03毫克/千克/天。然而，應(yīng)當(dāng)指出的是，此項(xiàng)估算值存在很大不確定性。2.2口服接觸在醫(yī)療器械使用條件下，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸液袋和管路或(用于吸出胃含物和胃減壓)鼻飼管釋放出鄰苯二甲酸酯化合物之后，可能發(fā)生口服接觸DEHP?？诜佑|鄰苯二甲酸酯化合物的另一個(gè)來源是牙科材料。盡管在牙科復(fù)合材料的瀝出物中檢出了DEHP(Lee等人，1998年)，但這種情況下，通常是將鄰苯二甲酸酯化合物用作增塑劑，而非DEHP。第17頁2.2.1腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸注與腸外營(yíng)養(yǎng)相比，首選將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)用于向重癥患者提供營(yíng)養(yǎng)(Sigurdsson，1997年)。對(duì)于某些患者，尤其是在家中或護(hù)理機(jī)構(gòu)中接受治療的患者，將提供腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持(經(jīng)

57、胃腸道)，而非腸外營(yíng)養(yǎng)。如果使用PVC塑料袋儲(chǔ)存腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)溶液，或使用鼻飼管輸送營(yíng)養(yǎng)溶液，則可能接觸到DEHP。目前，尚無關(guān)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存袋DEHP釋放水平的數(shù)據(jù)。然而，可假設(shè)這種儲(chǔ)存袋的DEHP釋放率與用于全腸外營(yíng)養(yǎng)外加劑的儲(chǔ)存袋相同。接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的患者攝入的DEHP總量可通過儲(chǔ)存袋和輸送管路的釋出劑量總和進(jìn)行估算。根據(jù)Mazur等人(1989年)的研究數(shù)據(jù)，并假設(shè)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)外加劑與腸外外加劑含有同量脂質(zhì)，則劑量上界估算值為9.47毫克/天，或0.14毫克/千克/天。更典型的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)每日劑量為0.04毫克/千克/天。相比之下，一般人群經(jīng)食物攝入的DEHP估算量為：典型人群約0.3毫克/天；高

58、接觸人群約2毫克/天。2.2.2哺乳哺乳女性向受乳嬰兒提供母乳是一種被廣泛忽視的DEHP和MEHP接觸途徑。一些鼠類動(dòng)物研究(例如：Parmar等人(1985年)；Dabholkar(1988年)；Cimini等人(1994年)對(duì)幼仔從接觸DEHP母體攝入母乳之后的不良影響進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明攝入足量的DEHP或MEHP之后會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)。目前，已有部分關(guān)于健康母體分泌母乳中DEHP水平的數(shù)據(jù)，并且KEMI(2000年)估算出經(jīng)哺乳導(dǎo)致的DEHP每日平均攝入量對(duì)于0-3個(gè)月的嬰兒為0.021毫克/千克/天；對(duì)于3-12個(gè)月的嬰兒為0.008毫克/千克/天。然而，目前還沒有關(guān)于已接受或正在接受醫(yī)

59、學(xué)治療(例如：血液透析)母體分泌母乳中DEHP水平的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。在不考慮這些患者數(shù)據(jù)的情況下，通過Dostal等人(1987年)報(bào)告確定的血漿中或接受血液透析治療患者體內(nèi)的DEHP水平和針對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)推算出的奶:血漿分配系數(shù)，或通過Begg和Atkinson(1993年)確定的理論分配模型，可初步推算出母乳中的DEHP和MEHP濃度。通過上述方法，可估算出接受血液透析治療的哺乳嬰兒女性(接觸了DEHP)攝入的DEHP劑量為90毫克/千克/天(詳情參見附件A)。然而，該數(shù)值具有很大不確定性。由于該估算數(shù)值的不確定性，不能針對(duì)這種DEHP接觸情況推算出可耐受攝入量/劑量比率。使用吸奶器擠出的母乳通常被

60、儲(chǔ)存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龍制成的袋內(nèi)。此外，上述母乳預(yù)期不會(huì)與吸奶器的柔韌PVC組件發(fā)生接觸。因此，預(yù)期嬰兒不會(huì)接觸到吸奶器或儲(chǔ)奶袋釋出的DEHP。2.3呼吸接觸由于PVC管路被用于呼吸器，因此從理論上講，部分增塑劑會(huì)從管路釋放進(jìn)入呼吸氣流，從而導(dǎo)致與患者發(fā)生接觸。根據(jù)Hill(1997年)對(duì)經(jīng)過PVC呼吸管路氣流中的DEHP濃度進(jìn)行的測(cè)量，估算出接受呼吸治療的患者每天攝入的DEHP劑量為28.4至94.6微克，等同于70千克成人攝入劑量為0.0004至0.001毫克/千克/天。第18頁2.4皮膚/粘膜接觸皮膚表面或粘膜接觸尿路導(dǎo)管、藥物傳輸補(bǔ)片、密封包帶、氧氣面罩和氣管插管等PVC器械可