晚期乳腺癌一線治療策略優(yōu)化和探討PPT課件

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療策略優(yōu)化和探討,目錄,晚期乳腺癌很難治愈，延長生存是主要治療目標(biāo),4%-6%的乳腺癌患者診斷時即為晚期乳腺癌1接受輔助治療的早期患者中30%-40%會發(fā)展為晚期乳腺癌2根據(jù)預(yù)后因素，最多30%的淋巴結(jié)陰性和70%的淋巴結(jié)陽性患者會復(fù)發(fā)1晚期乳腺癌自診斷起的中位生存期2-3年，只有約5-10%的患者可生存超過5年2,1.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.,晚期乳腺癌作為慢性病的治療目的,/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.,對患者的生活質(zhì)量有嚴(yán)重的不利影響造成過早死亡對家庭、社區(qū)和整個社會產(chǎn)生巨大的負面、并且被低估的經(jīng)濟影響,晚期乳腺癌,ER和/或PR陽性,ER和或PR陰性,HER2陽性化療+靶向治療,HER2陰性化療（+靶向？）,疾病發(fā)展緩慢、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,對內(nèi)分泌治療無效,內(nèi)分泌治療,化療,1.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver32013.,疾病進展或內(nèi)分泌失敗后,晚期乳腺癌的治療策略,化療是晚期乳腺癌一線治療的主要手段,化療,晚期乳腺癌患者,上世紀(jì)治療藥物的發(fā)展,70-90年代復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌5年OS逐漸提高,隨著治療水平的進步晚期乳腺癌的生存率已經(jīng)獲得提高,SharonH,etal.Cancer2004;100:4452.,研究數(shù)據(jù)來源于美國排名第一的癌癥?？漆t(yī)院德州大學(xué)M.D.安德森腫瘤中心研究目的是探討1974-2000年女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834,晚期乳腺癌一線化療方案需關(guān)注的因素,蒽環(huán)類藥物的累積劑量,心臟損害狀況,紫杉類藥物的使用狀況,長期毒副反應(yīng),療效如何,患者依從性長期使用,長期毒副反應(yīng),2002-2009年蒽環(huán)類在晚期乳腺癌一線選擇中明顯下降，從41到21；紫杉類保持在50%新型化療藥物中，卡培他濱在晚期乳腺癌中一線治療比例明顯提高，從3到20長春瑞濱比例下降，從15%到10%；吉西他濱一直保持在2.5%的低水平,S.Verma,etal.ESMO2010Abst282.AnnalsofOncology2010;21(Suppl8):viii98.,5EU（西班牙，意大利，德國，英國，法國）,蒽環(huán)類,紫杉類,蒽環(huán)類,紫杉類,卡培他濱,晚期乳腺癌,5EU（西班牙，意大利，德國，英國，法國）,早期乳腺癌,蒽環(huán)紫杉類在（新）輔助治療中廣泛應(yīng)用使希羅達在晚期乳腺癌一線治療中比例大幅提高,心臟毒性是蒽環(huán)類藥物的最主要副作用蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性往往呈進展性與不可逆性第1次使用蒽環(huán)類藥物就可能對心臟造成損傷,蒽環(huán)類心臟毒性是其應(yīng)用受限的主要原因,1.第三屆NCCN亞洲學(xué)術(shù)會議乳腺癌專題訪問.腫瘤時訊2010;7(7):4.2.臨床腫瘤學(xué)雜志2013;18(10):925-934.,業(yè)內(nèi)專家對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的擔(dān)憂,2013年開始，NCCN指南不再推薦蒽環(huán)類+紫杉類聯(lián)合方案用于晚期乳腺癌,晚期乳腺癌化療方案推薦：XT方案（Docetaxel/capecitabin)仍是指南推薦優(yōu)選方案,NCCN乳腺癌指南.Ver1201223:8322-8330.,隨機,注：可以納入既往蒽環(huán)治療史患者，但累積劑量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星400mg/m2,EP組vs.EC組：PFS及OS無顯著差異,RuthE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.,PFS,OS,該研究對同類研究進行了薈萃分析蒽環(huán)+紫杉方案未顯示出生存優(yōu)勢,RuthE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.,OS,PFS,蒽環(huán)+紫杉方案顯著增加3/4級不良事件發(fā)生率,RuthE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.,p=0.02,p=0.09,p=0.60,p=0.02,p=0.0006,p0.0001,3/4級不良事件發(fā)生率（%）,蒽環(huán)+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考,蒽環(huán)類由于在早期乳腺癌中的廣泛使用及其心臟毒性問題，在晚期乳腺癌中的越來越少蒽環(huán)+紫杉方案在同類研究中未顯示生存優(yōu)勢，同時顯著增加3/4級不良事件發(fā)生率2013年NCCN指南已經(jīng)明確提出，不在推薦蒽環(huán)+紫杉傳統(tǒng)方案。,2010年：希臘腫瘤研究組,2013年：德國婦科腫瘤學(xué)會,2項紫杉類一線聯(lián)合卡培他濱對比紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的研究,AC:環(huán)磷酰胺,表阿霉素,晚期乳腺癌一線化療多西他賽聯(lián)合卡培他濱vs.聯(lián)合表柔比星,希臘腫瘤研究組（HellenicOncologyResearchGroup）,XTvs.ET（n=272），前瞻性，多中心，隨機對照期臨床研究1,未進展或無嚴(yán)重毒性患者治療6周期，緩解患者可繼續(xù)治療主要終點：TTP；次要終點：OS，RR，反應(yīng)時間，安全性,D.Mavroudis,etal.AnnalsofOncology2010;21:4854.,患者基線基本特征70%左右患者有蒽環(huán)類治療史,XTvs.ET:TTP及OS均無顯著差異,TTP（至腫瘤進展時間）,OS（總生存期）,D.Mavroudis,etal.AnnalsofOncology2010;21:4854.,p=0.735,ET（n=136）XT（n=136）,p=0.744,ET（n=136）XT（n=136）,生存概率（%）,生存概率（%）,ET10.6,XT11,TTP（月）,OS（月）,ET37.6,XT35.7,XT方案血液學(xué)不良事件發(fā)生率更低,不良事件發(fā)生率（%）,*,*,*統(tǒng)計的為3-4級不良事件，其余為2-3級,p=0.001,血液學(xué)不良事件,非血液學(xué)不良事件,D.Mavroudis,etal.AnnalsofOncology2010;21:4854.,p=0.069,p=0.409,p=0.176,不良事件發(fā)生率（%）,*,p=0.024,NS,NS,NS,NS,NS,NS,NS,XT方案心臟不良事件發(fā)生率更低,D.Mavroudis,etal.AnnalsofOncology2010;21:4854.,晚期乳腺癌一線化療紫杉醇聯(lián)合卡培他濱vs.聯(lián)合表柔比星,XPvs.EP（n=340），前瞻性，多中心，隨機對照期臨床研究2,治療6周期主要終點：PFS；次要終點：OS，緩解率，安全性，生活質(zhì)量,LckH,etal.BreastCancerResTreat2013;139:779787.,德國婦科腫瘤學(xué)會乳腺癌研究組（AGOBreastCancerStudyGroup）,患者基線基本特征20%左右患者有蒽環(huán)類治療史,XPvs.EP:PFS及OS無顯著差異,PFS,OS,LckH,etal.BreastCancerResTreat2013;139:779787.,XP（n=168）EP（n=165）,生存概率（%）,生存概率（%）,9.2,10.4,PFS（月）,OS（月）,26.1,22,XPvs.EPHR:1.01295%CI（0.7851.304）*,XP（n=168）EP（n=165）,XPvs.EPHR:1.02795%CI0.7401.424,*非劣效性上限：1.205,XP方案血液學(xué)不良事件發(fā)生率更低,1-4級不良事件發(fā)生率（%）,p0.001,p=0.011,p=0.009,p=0.014,LckH,etal.BreastCancerResTreat2013;139:779787.,1-4級不良事件發(fā)生率（%）,p0.001,p0.001,p0.001,p=0.011,NS,NS,血液學(xué)不良事件,非血液學(xué)不良事件,XP方案未報道發(fā)生心臟不良事件,LckH,etal.2006ASCOAnnualMeeting,JournalofClinicalOncology2006;24(18S):517.,紫杉類+卡培他濱較其他紫杉類為基礎(chǔ)方案ORR更高,紫杉醇+吉西他濱,多西他賽+吉西他濱,單藥多西他賽,多西他賽卡培他濱,單藥紫杉醇,ORR(%),紫杉醇+卡培他濱,1.JonesSE,etal.JClinOncol2005;23:554251;2.AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.3.OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:28122823;4.DorteL,etal.JClinOncol2011;29:4748-4754.5.LckH,etal.BreastCancerResTreat2013;139:779787.6.D.Mavroudis,etal.AnnalsofOncology2010;21:4854.7.A.D.Seidman,etal.AnnalsofOncology2011:22:10941101.,卡培他濱+紫杉類方案的思考,在晚期乳腺癌一線化療中，紫杉類+卡培他濱療效確切（PFS和OS與蒽環(huán)+紫杉方案相當(dāng)）較其他紫杉類為基礎(chǔ)方案ORR更高血液學(xué)不良事件發(fā)生率更低，心臟不良事件更少,1.D.Mavroudis,etal.AnnalsofOncology2010;21:4854.2.LckH,etal.BreastCancerResTreat2013;139:779787.,卡培他濱+紫杉聯(lián)合方案可作為晚期乳腺癌一線化療的優(yōu)選方案,MarwanGhosn,etal.AnticancerRes,2006;26:2451-2456.,晚期乳腺癌一線治療XN方案臨床獲益率達90%,發(fā)生率(%),中位時間（月）,CR：完全緩解PR：部分緩解SD：疾病穩(wěn)定臨床獲益：CR+PR+SD6月,卡培他濱+長春瑞濱方案的思考,晚期乳腺癌一線化療中，卡培他濱+長春瑞濱方案：療效確切，臨床獲益率高達90%，安全性好,卡培他濱+長春瑞濱方案可作為紫杉治療史晚期一線化療的優(yōu)選方案,小結(jié)1：晚期乳腺癌一線優(yōu)選化療方案,蒽環(huán)類由于在早期乳腺癌中的廣泛使用及其心臟毒性問題，在晚期乳腺癌中的越來越少蒽環(huán)+紫杉聯(lián)合方案在同類研究中未顯示生存優(yōu)勢，同時顯著增加3/4級不良事件發(fā)生率，2013年NCCN指南已經(jīng)不再推薦蒽環(huán)+紫杉聯(lián)合方案卡培他濱+紫杉聯(lián)合方案可作為晚期乳腺癌一線化療的優(yōu)選方案卡培他濱+長春瑞濱方案可作為紫杉治療史晚期一線化療的優(yōu)選方案,單克隆抗體的誕生宣告乳腺癌治療跨入靶向治療時代,抗HER2治療,HER2是乳腺癌靶向治療的重要靶點,25一30乳腺癌患者HER2基因過度表達1HER2受體屬于人類表皮生長因子受體家族，是一個跨膜受體酪氨酸激酶，可激活胞內(nèi)信號通路的下游分子，參與腫瘤發(fā)生、腫瘤細胞增殖和抗凋亡,1.WongNS,et,al.Lancet.2009,;374(9701):1567.2.MoasserMM.Oncogene.2007;26(46):6577-6592.,1=基因拷貝數(shù)2=mRNA轉(zhuǎn)錄3=細胞表面受體蛋白表達4=細胞外受體功能域釋放,HER2基因過度表達,1,2,3,4,HER2陽性晚期乳腺癌紫杉類+曲妥珠單抗抗HER2治療顯著延長TTP,H0648g1Slamon2001紫杉醇曲妥珠單抗,M770012Marty2005多西他賽曲妥珠單抗,能否進一步改善?,Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783792.MichelMarty,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.,H0648g1Slamon2001紫杉醇曲妥珠單抗,M770012Marty2005多西他賽曲妥珠單抗,TTP(月),7.4,4.6,11.7,6.1,CHAT研究探討HT方案加用卡培他濱一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌療效安全性,國際多中心、開放、隨機對照期臨床研究,主要終點：ORR次要終點：PFS、TTP、OS、安全性,AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983.,HTXvs.HTPFS及TTP獲益顯著,AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983.,HTX方案（曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱）vs.HT方案（曲妥珠單抗+多西他賽）PFS：17.9個月vs.12.8個月（p=0.0449）；TTP：18.6個月vs.13.6個月(p=0.0328),時間（月）,時間（月）,HTX組與HT組相比顯示出改善OS趨勢,截止研究分析，兩組OS均未達到，仍有61.3%患者存活，隨訪2年數(shù)據(jù)表明HTX組生存概率高于HT組，顯示出改善OS的趨勢。,AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983.,HTXvs.HTORR相似但CR更高，且較少患者出現(xiàn)疾病進展,AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983.,CR：完全緩解PR：部分緩解SD：疾病穩(wěn)定PD：疾病進展ORR：CR+PR,P=0.717,HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療HTX方案在療效更佳的基礎(chǔ)上安全性良好,HTX組與HT組相比，血液學(xué)不良事件發(fā)生率未見增加,AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983.,HTXvs.HT：心臟安全性相似，沒有患者因心臟不良事件死亡,AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983.,CHAT研究小結(jié),HTX方案較HT方案顯著改善患者PFS及TTP，OS有改善趨勢；HTX方案安全性良好，血液學(xué)不良事件發(fā)生率低于HT方案，且未增加心臟不良事件發(fā)生率。,HTX方案一線方案ORR較高,曲妥珠單抗+卡培他濱,曲妥珠單抗+長春瑞濱,曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑,曲妥珠單抗+紫杉醇,曲妥珠單抗+多西他賽,曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱,客觀緩解率（%）,Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783792.MichelM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.NicholasR,etal.JClinOncol2006;24:2786-2792.PAPALDOP,etal.AnnOncol,2006,17(4):630-636.SCHALLERG,etal.JClinOncol,2007,25(22):3246-3250.AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983,HER2陽性晚期乳腺癌一線治療,vs.紫杉醇單藥17%,vs.多西他賽單藥34%,vs.長春瑞濱單藥27.3%,vs.HT72.7%,數(shù)項大型靶向治療研究均選擇卡培他濱作為基礎(chǔ)化療方案,L：拉帕替尼；H：曲妥珠單抗；X：卡培他濱,HTX顯著延緩患者疾病進展,H0648g1Slamon2001紫杉醇曲妥珠單抗,M770012Marty2005多西他賽曲妥珠單抗,CHAT研究HTX方案明顯改善TTP,Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783792.MichelMarty,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.AndrewMW,etal.JClinOncol2010;28:976-983,TTP(月),7.4,4.6,11.7,6.1,18.6,13.6,VEGF抑制劑,HER2陰性患者的靶向治療:目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療VEGF抑制劑貝伐單抗尚在不斷探索中,血管生成是惡性腫瘤生長中的一個重要過程VEGF為腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)控者1,2，是唯一的表達于整個腫瘤生命周期的血管生成因子3,4貝伐單抗直接抑制VEGF可阻斷血管生成級聯(lián)反應(yīng)1-4貝伐單抗2008年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陰性晚期乳腺癌一線治療,1.FerraraN.EndocrRev2004;25:581611.2.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol2005;23:10111027.3.FolkmanJ.In:DeVitaVT,HellmanSMD,RosenbergSA,editors.Cancer:principlesandpracticeofoncology.7thed.Philadelphia:LippincottWilliams57:963969.,三項關(guān)鍵研究的薈萃分析：貝伐單抗一線治療HER2陰性晚期乳腺癌可改善PFS,一項薈萃分析，對3項（E2100、AVADO和RIBBON-1）貝伐單抗一線治療HER2陰性早期乳腺癌的關(guān)鍵性隨機對照期臨床研究進行薈萃分析（MetaAnalysis）加用貝伐單抗PFS獲益顯著，但未轉(zhuǎn)化成OS獲益,RossariJR,etal.JOncol2012;2012:417673.,匯集分析結(jié)果與薈萃分析相同,一項研究對這3項貝伐單抗一線治療HER2陰性晚期乳腺癌患者的隨機對照期臨床研究（E2100、AVADO和RIBBON-1）的數(shù)據(jù)進行匯集分析（PooledAnalysis），共納入2447例患者，其中1439例接受了貝伐單抗治療，對照組1008例未接受貝伐單抗治療，匯集分析結(jié)果證實貝伐單抗治療顯著改善PFS，OS無顯著獲益。,PFS,生存概率,（月）,（月）,HR：0.64(95%CI0.570.71),HR：0.98(95%CI0.871.09）,mPFS6.7m9.2m,mOS26.4m26.7m,MilesDW,etal.AnnOncol.2013;24(11):2773-2780.,卡培他濱是貝伐單抗關(guān)鍵性研究RIBBON1選擇的基礎(chǔ)化療方案,Bev：貝伐單抗；P：紫杉醇；T：多西他賽；Pla：安慰劑,HER2陰性乳腺癌：有待進一步探討,HER2陰性乳腺癌的靶向治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案貝伐單抗一線治療HER2陰性晚期乳腺癌可改善PFS，但尚未轉(zhuǎn)化為OS，仍需進一步探索。卡培他濱是貝伐單抗關(guān)鍵性研究RIBBON1選擇的基礎(chǔ)化療方案,卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案已成為越來越多靶向治療研究的選擇,小結(jié)2：卡培他濱是靶向治療優(yōu)選的基礎(chǔ)化療藥物,HER2陽性晚期乳腺癌：HTX方案療效優(yōu)于HT方案多項HER2靶向藥物研究選擇X作為基礎(chǔ)化療藥物HER2陰性晚期乳腺癌：貝伐單抗關(guān)鍵性研究RIBBON1選擇卡培他濱作為基礎(chǔ)化療藥物X-based化療仍為HER2陰性乳腺癌主要治療方式，是否需要聯(lián)合貝伐單抗有待進一步研究越來越多的靶向治療研究選擇了以卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案,靶向治療時代化療藥物的發(fā)展并未停下腳步,靶向治療,化療,1998年,艾日布林美國上市,2010年,艾日布林新加坡，歐州，日本上市首次獲NCCN指南推薦,2011年,靶向治療時代的開始,2013年,艾日布林中國發(fā)臨床批件,新型化療藥艾日布林是否能證實優(yōu)于經(jīng)典藥物？,？,III期研究對比了艾日布林與卡培他濱在蒽環(huán)紫杉治療史晚期乳腺癌中的療效,研究主要終點:總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)研究次要終點:生活質(zhì)量,，總緩解率(ORR)，緩解持續(xù)時間，1,2,3年生存率，腫瘤相關(guān)癥狀評估，安全性參數(shù)，不同人群對比（僅艾日布林組）研究分層因素：地理位置，HER2狀態(tài),艾日布林(n=554)1.4mg/m2for2-5min(IV)*d1AbstractS6-6.,OS及PFS均無顯著差異（ITT）,HR：1.07995%CI：0.932-1.250p=0.305,生存概率,時間（月）,OS,PFS,血液學(xué)不良事件（安全集）：卡培他濱血液學(xué)毒性更低,艾日布林（n=544）,卡培他濱（n=546）,小結(jié)3：艾日布林未能證實OS或PFS優(yōu)于卡培他濱,研究未能證實艾日布林的OS或PFS顯著優(yōu)于卡培他濱艾日布林血液學(xué)不良事件遠高于希羅達,希羅達仍然是晚期乳腺癌化療的經(jīng)典藥物！,除了藥物的開發(fā)學(xué)者們對晚期乳腺癌治療模式也進行了探索,靶向治療,化療,2006年,2008年,2012年,慢性病,維持治療,全程管理,2008年：晚期乳腺癌“維持化療”理念正式提出,標(biāo)準(zhǔn)初始化療（6-8療程，一般指一線化療）未進展（CR、PR、SD）患者繼續(xù)化療，從而延長TTP達到緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存時間的目的,Snchez-Muoz,etal.ExpertRevAnticancerTher.2008;8(12):1907-1912.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.,診斷,CRPRSD,維持化療延緩進展,標(biāo)準(zhǔn)初始化療(一線）,2-3線化療,PD患者,PD,注：一線化療進展后改用其它藥物治療，不叫維持化療，而叫二線化療,2011年晚期乳腺癌化療基本原則指出晚期乳腺癌可進行單藥維持化療,“聯(lián)合化療有效的患者，如果因為不良反應(yīng)不能繼續(xù)耐受聯(lián)合化療者，可以考慮原先聯(lián)合方案中其中一個單藥進行維持治療，以盡量延長疾病控制時間?！?中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則,晚期乳腺癌的全程管理：一線聯(lián)合+維持單藥,WHO：癌癥屬于慢性病2SABCS會議明確指出：晚期乳腺癌應(yīng)作為慢性病管理3,全程管理理念下的晚期乳腺癌一線化療模式：一線聯(lián)合+維持單藥晚期乳腺癌化療方案的選擇應(yīng)考慮：療效，安全性，依從性,維持化療：標(biāo)準(zhǔn)初始化療（6