臨床藥代動力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗的設(shè)計和實施

.,臨床藥代動力學(xué)及其臨床試驗的設(shè)計和實施,江驥北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中ijiang,.,臨床藥代動力學(xué)ClinicalPharmacokinetics,PK定義：是一門用時間函數(shù)來定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布，代謝和排泄的學(xué)科。ABSORPTION,DISTRIBUTION,METABOLISM,ELIMINATIONADME,.,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,.,PK/PDPharmacokinetics/Pharmacodynamics,藥物,機體,PD,PK,.,PK的基本假設(shè)：藥物的藥效或毒性是與該藥物在機體內(nèi)作用部位的濃度相關(guān)的，通常藥物在體循環(huán)（血）中的濃度與作用部位的濃度是相關(guān)的。,.,意義：用于新藥設(shè)計與評價（包括生物等效性）；改進劑型設(shè)計合理的給藥方案（劑量和給藥頻度），以提高治療的有效性與安全性；估價藥物相互作用量體裁衣式個體化治療橋接研究&中藥現(xiàn)代化,.,ReasonforFailure,Incidence,Pharmacokinetics,40%,LackofEfficacy,30%,AnimalToxicity,11%,AdverseEffectsinMan,10%,CommercialReasons,5%,Miscellaneous,4%,PMA/FDAPreclinicalMeetingMay21,1991,MRLIncidence,1992-2001*,18%,14%,36%,7%,12%,13%,*n=56,ReasonswhyCompoundsFailinDevelopment,.,體外PK/PD,動物PK/PD,動物試驗,I期,II期,III期,正常人體PK劑量遞增,安全評價,臨床前試驗,患者的變異,劑量（濃度）/效應(yīng)的評價劑量選擇,在廣泛療效評價的基礎(chǔ)上進行群體PK/PD研究,特殊人群的PK/PD,上市后檢測,人體試驗,.,藥代動力學(xué)研究方法、藥效動力學(xué)研究方法、臨床研究方法、體外研究方法。,生物等效性試驗（BE）generic_drug.ppt,.,假設(shè)：同一受試者、相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能產(chǎn)生相同的藥物濃度，從而產(chǎn)生相同的療效，便可以用藥代數(shù)據(jù)作為終點指標來代替治療結(jié)果終點來建立等效性，即生物等效性。,PK&BE,.,在臨床試驗不同階段的PK（為了藥物使用的有效性和安全性）I期:決定給藥方案,用法,用量,給藥間隔，驗證速釋,緩釋,控釋特征.飲食的影響，藥物與代謝產(chǎn)物II期/III期:肝腎功能不全，特殊人群，病人，老人等等，種族,對藥物的相互作用（藥酶的干擾）,.,藥代動力學(xué)試驗設(shè)計：目的明確定量分析的方法學(xué)（Validation）設(shè)計合理：PK參數(shù)能滿足評價的要求對試驗結(jié)果的綜合、合理的分析和評價不能僅以滿足申報資料的基本要求為目的,.,藥代動力學(xué)研究的過程,血藥濃度分析,藥代參數(shù)的計算,藥代動力學(xué)模型確定,總結(jié),CTP,EC等,SOPsQC/QAAnalyticalskilletc,.,給藥途徑：,1靜脈注射給藥2靜脈內(nèi)恒速給藥3血管外給藥給藥途徑的不同，藥/時曲線的形態(tài)也不同。,.,藥代試驗中的注意事項：1住院條件：病房、飲食、食物習(xí)慣、飲料、其他藥物,依從性2環(huán)境:活動和臥床,情緒，心理，緊張,出汗,嘔吐,腹瀉3不良反應(yīng)：藥代動力學(xué)試驗時,應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng),.,藥時曲線及藥物濃度作用關(guān)系,Conc.,Cmax,tmax,作用強度,作用濃度范圍,有效濃度,Time,持續(xù)作用時間,中毒濃度,AUC,.,AUCareaunderconcentration-timecurve血藥濃度時間曲線下面積Tmaxtimeafterdosingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached給藥后達到最大血藥濃度的時間Cmaxmaximumplasmaconcentrationattained一次給藥后最高血藥濃度Csssteadystateconcentration穩(wěn)態(tài)血藥濃度,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,.,t1/2biologicalhalf-life生物半衰期Vdapparentvolumeofdistribution表觀分布容積CLtotalbodyclearanceofdrug藥物的總體清除率Fbioavailability生物利用度zeliminationrateconstantofdrug藥物的消除速率常數(shù)(Kel),藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,F=AUC(oral)/AUC(iv)x100%,.,生物半衰期C=C0e-ketLn(C/C0)=-ket當C=(1/2)C0時，t1/2=0.693/Kelc,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,.,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,表觀分布體積（Vd)A(體內(nèi)藥量)=VdxC(藥物濃度)Vd=D(mg/kg)/C0(mg/kg)Vd=D(mg/kg)/AUCxKel(mg/kg)D=給藥劑量Vd=平衡時藥物在體內(nèi)的量/血漿中藥物的濃度,.,表觀分布容積是對一種分布容量的測定。但并不等于真正的容積（如血漿容量3L，細胞外液16L）。藥物可能分布于某一組織或多個組織，也可能分布于總體液內(nèi)。另外，藥物可能與機體某一組織成份結(jié)合，導(dǎo)致分布容積數(shù)倍于機體的總液體量。,某藥物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中，99%的藥物與活性碳結(jié)合?；钚蕴汲恋硪院?，此藥物在水中的濃度為1mg/L，按照公式計算：V=A/C分布體積位為100L，比實際上的體積大了100倍。,表觀分布容積,.,藥代動力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,清除率定義：單位時間內(nèi)藥物被從中消除的體液的容積，或單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的Vd的部分。計算：CL=D/AUC,CL=fxD/AUCAUC=D/VdxKelCL=VdxKel=0.693xVd/t1/2,.,藥物的吸收：Ka,AUC,Cmax,Tmax,BioavailabilityAUC反映吸收程度Ka反映吸收速度藥物的分布：Vd,Vss(穩(wěn)態(tài)分布體積，根據(jù)TBW計算為42L，大于此值表示該藥物的血管外分布）藥物的代謝：Ke，Tmax,Cmax藥物的排泄：T1/2，Ke，CL（肝中血漿流量為50L/hr，CL大于此值表示藥物可能有其它代謝途徑）尿中藥物的排泄：CLr（肌酐清除率80ml/min)過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時，過小者,提示經(jīng)代謝消除為主,肝功不全時慎用，該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意!,必要時，臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)整。,.,藥代動力學(xué)參數(shù)的計算,WinNonlin藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件3P87/97藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件TopfitNOMEN,其它注意軟件使用的合法性,.,房室模型：(Compartment)非房室模型：(Nonecompartment)統(tǒng)計矩（Statisticalmoment）,藥代動力學(xué)模型,.,房室模型：描述某種藥物的PK特性最常見的方法是將人體看成是由1數(shù)個房室(Compartment)組成。通常這些房室并沒有什么生理或解剖學(xué)的意義，只代表PK的幾個藥物“儲存庫”，只要攝取或消除的速率常數(shù)相似均可歸在同一房室內(nèi)。房室的成份取決于器官的血流量，膜的通透性以及組織對藥物的親和性。如果藥物僅在各房室之間運轉(zhuǎn)，并不被代謝或排泄，稱為“封閉系統(tǒng)”，如果藥物可從機體不可逆地被排泄或轉(zhuǎn)運，稱為“開放系統(tǒng)”。“開放系統(tǒng)”適用于絕大多數(shù)藥物的體內(nèi)PK過程。一室模型，二室模型，三室模型,.,房室模型,.,ka-吸收速率常數(shù)ke,k10-消除速率常數(shù)k12-1室到2室的kk21-2室到1室的kVd-表觀分布容積V1-1室的分布容積,k10,k21,k12,V1,V2,二室模型,ka,.,房室模型與PK參數(shù)血樣靜注:零時血濃(C0)KeT1/2VdClAUC非靜注:CmaxTmaxKaKeT1/2VdClAUC符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2T1/2尿樣排出累加曲線,尿排總量,尿排率,.,非房室模型：(Nonecompartment)非房室模型分析不需要預(yù)先設(shè)定藥物或其代謝物屬于何種房室模型。不受房室數(shù)的限制,客觀性強,信息量少該方法在藥代動力學(xué)分析中普遍使用。,.,統(tǒng)計矩（Statisticalmoment）血藥濃度的時程曲線通?？煽闯墒且环N統(tǒng)計分布曲線，不論何種給藥途徑，其中開始三個統(tǒng)計矩（零階至二階），可定義為：,式中MRT為藥物在體內(nèi)的平均駐留時間（meanresidencetime）,VRT為平均駐留時間的方差(varianceofmeanresidencetime)。,.,臨床給藥方案的制定(治療窗）(1)根據(jù)耐受性試驗及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量(2)根據(jù)藥代動力學(xué),確定用藥間隔時間.注意藥效與血濃并不一定相平行(3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時重點觀察的項目和檢測頻率(4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標準,排除標準,對肝,腎,心,血尿常規(guī)等功能情況的。,.,藥物劑量吸收部位的量+機體內(nèi)的量+排泄的量+體內(nèi)的代謝物量+排泄的代謝物量,藥物在機體內(nèi)的變化率吸收率+排出率,藥物吸收和處置的基本模型,.,藥代動力學(xué)過程,一級動力學(xué)過程或線性過程零級動力學(xué)過程或非線性過程Michaelis-Mentens飽和動力學(xué)過程,.,一級或線性藥代動力學(xué)：藥物濃度的變化速率與藥物濃度成比例，決大多數(shù)藥物的攝取、分布（擴散、滲透）即消除均可用此來描述。特點：1.T1/2與劑量無關(guān)2.排泄的代謝產(chǎn)物與劑量無關(guān)3.在一次給藥情況下，AUC與劑量成正比4.在一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比5.在一次給藥后，時間從T=0到T=無窮大，尿排泄量隨血漿AUC的變化而變化。6.在劑量較寬的范圍內(nèi)，平均穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量成正比。7.在兩次劑量間隔內(nèi)，當達到穩(wěn)態(tài)以及給藥間隔相同時，在尿中得到原型藥物含量隨劑量和平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度而改變。8.如果按照相同時間間隔給予相同劑量的藥物，則達到穩(wěn)態(tài)濃度的某一百分率所需的給藥次數(shù)取決于藥物的T1/2以及吸收和排泄速率。9.Css與T1/2成正比，與體重成反比。10.無論是否采用負荷劑量（primingdose，loadingdose）達到Css的值是相同的，但采用后者，可加速達到穩(wěn)態(tài)的時間。,.,零級動力學(xué)過程或非線性過程藥物在體內(nèi)的消除速率不與藥物濃度成比例，藥物的轉(zhuǎn)運速率在任何時間都是恒定的，與濃度無關(guān)。這種速率過程稱之為零級速率過程。dC/dt=-K,C=C0-Kxt,藥代動力學(xué)過程,0級：不管有多少藥物，每單位時間內(nèi)只排出固定的量一級：不管有多少藥物，每隔一定時間就排出一半,.,零級動力學(xué)過程或非線性過程特點：1.t1/2隨劑量增加而增加2.AUC與藥物的吸收量不成比例關(guān)系3.藥物的排泄受藥物的劑量和劑型的影響4.可能存在其他藥物對酶活力限制速率過程的競爭性抑制作用5.在維持治療時，維持劑量稍有增加就可能引起穩(wěn)態(tài)濃度的很大變化，有時可增加幾倍,藥代動力學(xué)過程,.,人體藥物代謝動力學(xué)總結(jié)PK主要參數(shù)血樣靜注者:零時血藥濃度(C0),V,Cl非靜注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2,T1/2尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率)藥代動力學(xué)特性：線性或非線性動力學(xué)線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比非線性大劑量時,T1/2明顯延長AUCCmax與劑量呈超比例增加,.,口服給予試驗藥物XXX以后血漿中XXX的藥/時曲線,.,藥時曲線及藥物濃度作用關(guān)系,.,治療失敗,治療失敗,治療成功,.,目的：使血藥濃度保持在有效濃度以上，毒性濃度以下。,.,首次劑量是維持劑量的1-3倍,給藥間隔等于T1/2,.,試驗成本的考慮：試驗本身的成本：藥物、儀器設(shè)備、水電、人員、受試者補償、管理由于技術(shù)和管理的缺陷造成的其他成本：試驗設(shè)計不合理，分析方法不過關(guān)，管理不健全,試驗周期的延長，費用的增加，信譽的損失，,.,速釋和常釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計緩釋釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設(shè)計,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,可能出現(xiàn)的其它設(shè)計方案在進行兩種以上劑型比較時，也可以進行多周期試驗設(shè)計。在試驗藥物的半衰期過長時，應(yīng)該進行平行試驗設(shè)計。,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,受試者的數(shù)目SDA指導(dǎo)原則：18-24例根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的把握度進行計算,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,如果試驗藥物是前藥怎么辦？原則上以原藥為基礎(chǔ)進行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進行等效性研究。,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,如何確定標準參比藥物？原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標準參比藥物。以市場上公認的主導(dǎo)產(chǎn)品為標準參比藥物。國內(nèi)沒有國外市場上公認的主導(dǎo)產(chǎn)品作為標準參比藥物時怎么辦？,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,入選標準：男性健康受試者，1840周歲。體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在正常范圍（1925）內(nèi)。簽署知情同意書.,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,剔除標準：通過直接提問和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過敏史者。經(jīng)研究前全面體檢和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。在此研究給第一劑的日期前4個月內(nèi)接受過任何試驗性藥物者。喝酒每周超過28單位酒精（1單位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸煙超過10支或相等量的煙草者。有證據(jù)表明其為藥物濫用者。在研究前一個月獻過血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個月內(nèi)獻血或血液成分者。血清學(xué)檢查、實驗室檢查或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。研究者認為受試者有任何原因可能不會完成本研究者。,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,為什么受試者盡量選擇男性？消除性別間的差異。避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,為什么要做血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時的生物等效性比較？觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗可否使用同一組受試者？取決于試驗藥物的半衰期，即試驗周期的長短。,生物等效性臨床試驗的設(shè)計,.,藥代動力學(xué)試驗的類別,藥代動力學(xué)試驗的歸類：I期臨床試驗有些II期臨床試驗和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動力學(xué)試驗橋接試驗,.,線性藥代動力學(xué)研究開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計開放、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計雙盲、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計,藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計,.,穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計,藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計,.,藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計,食物對藥代動力學(xué)的影響開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)