ARBs—強效降壓-全面保護PPT課件

血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)強效降壓,全面保護,1,-,目錄,ARB治療高血壓的作用機制ARB的分類及藥代動力學特點ARB對循環(huán)及代謝的影響ARB在高血壓治療中的臨床應用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化,2,-,目錄,ARB治療高血壓的作用機制ARB的分類及藥代動力學特點ARB對循環(huán)及代謝的影響ARB在高血壓治療中的臨床應用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化,3,-,ARB治療高血壓的作用機制,血管緊張素II(AngII),已知的作用最強的血管收縮物質,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,分布在人體血管、心臟、腎臟、腦、肺及腎上腺皮質,介導血管和心肌收縮、垂體激素和醛固酮分泌、水鈉重吸收及細胞增殖肥大等,分布在人體胚胎組織，少量分布于成人的心、腦、腎、腎上腺、生殖器官,其生理效應與AT1相反，有調節(jié)細胞凋亡、血管擴張、生長抑制作用,4,-,ARB治療高血壓的作用機制,腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）,糜蛋白酶組織蛋白酶G,5,-,目錄,ARB治療高血壓的作用機制ARB的分類及藥代動力學特點ARB對循環(huán)及代謝的影響ARB在高血壓治療中的臨床應用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化,6,-,ARB的分類,ARB可分為三類：二苯四咪唑類：以氯沙坦(losartan)為代表還有厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)等非二苯四咪唑類：以Arbesartan為代表，還有B1AR-2771等非雜環(huán)類：以纈沙坦(vasartan)為代表,7,-,ARB的藥代動力學特點,8,-,不同的ARB對AT1受體的選擇性不同,9,-,目錄,ARB治療高血壓的作用機制ARB的分類及藥代動力學特點ARB對循環(huán)及代謝的影響ARB在高血壓治療中的臨床應用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化,10,-,ARB對心血管肥厚的作用,RAS是涉及內環(huán)境穩(wěn)定，調控機體血壓，影響原發(fā)性高血壓病理生理學改變的重要心血管調節(jié)系統(tǒng)當AngII水平升高時，一方面，它與AT1受體結合，促進動脈血管的收縮及血管平滑肌的增殖，使血管張力增加，血壓升高；另一方面，它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些必需的轉錄因子磷酸化，促發(fā)轉錄和合成新的收縮蛋白，促使心肌肥厚AngII有促生長因子作用，能使心血管細胞增生，組織重塑，導致靶器官功能障礙ARBs選擇性阻滯了AngII與AT1受體的結合，可阻斷上述的病理生理過程，抑制心血管細胞增生，防止血管和心室肥厚,11,-,ARB逆轉左室肥厚,Ref：JNuclMed.2003Jun44(6):884-90Ref：Cardiology,1999,91(suppl1):3-7,12,-,ARB對血管重構和內皮功能的影響,動物實驗發(fā)現(xiàn)，ARBs可逆轉動脈的內皮功能障礙、改善冠脈血流并防止粥樣硬化斑塊形成。AngII與AT1受體結合后，引起血管收縮，這一過程被ARBs阻斷后，AngII與AT2受體結合，引起內皮細胞釋放一氧化氮(NO)，而NO的釋放可抗粥樣硬化此外，AngII與AT2受體結合還可刺激超氧化離子產生而起保護作用,13,-,ARB對內源性纖溶活性和凝血系統(tǒng)的影響,內源性纖溶系統(tǒng)活性主要反映循環(huán)中的組織性纖溶酶原激活因子(t-PA)和纖溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的水平。t-PA和PAI-1主要來源于血管內皮細胞高血壓是損害動脈內皮功能的重要因素之一。有研究表明，t-PA和PAI-1的血漿水平與收縮壓和舒張壓的程度相關，隨血壓升高，t-PA活性下降，PAI-1活性升高。說明原發(fā)性高血壓患者存在內源性纖溶活性降低，增加了血栓形成的危險性,14,-,ARB可以改善內源性纖溶活性,*與治療前對比P0.05+與治療前對比P0.01,Ref：臨床心血管病雜志2002，18（5）211-212,AU/ml,纈沙坦治療,15,-,ARB對高血壓患者胰島素抵抗的影響,胰島素抵抗是冠心病、原發(fā)高血壓的獨立危險因子，是構成心腦血管疾病的重要危險因素，高胰島素血癥是導致動脈粥樣硬化及高血壓等心血管并發(fā)癥的重要因子研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療后胰島素水平下降，胰島素敏感指數升高，外周胰島素敏感性升高，其機制可能是擴張微血管和使新血管床開放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰島素介導骨骼肌葡萄糖攝取和利用增加，胰島素水平降低,16,-,ARB可以提高高血壓患者胰島素敏感性,HOMA-IR（胰島素抵抗指數）=空腹胰島素（IU/ml）空腹血糖（mmol/l）/22.5,Ref:JIntMedRes.2002Jan-Feb;3(1):15-20,纈沙坦治療,17,-,目錄,ARB治療高血壓的作用機制ARB的分類及藥代動力學特點ARB對循環(huán)及代謝的影響ARB在高血壓治療中的臨床應用強效平穩(wěn)長效安全ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化,18,-,ARB強效降壓,反映降壓強效的指標為血壓降低的幅度有研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦80mg的降壓幅度在治療8周時相當于依那普利4倍劑量(20mg)的降壓幅度替米沙坦80mg和纈沙坦80mg，24小時平均的血壓下降幅度不論是收縮壓還是舒張壓，均達到氨氯地平5-10mg的治療效果,19,-,纈沙坦vs.ACEI,活性藥物治療與安慰劑相比P0.01,纈沙坦n=137依那普利n=69安慰劑n=142,一項在348例輕中度高血壓患者中開展的為期8周的研究結果第4周纈沙坦或依那普利治療有效的患者中，90%在第8周時仍有效,纈沙坦80mg與依那普利20mg降壓療效相當,Holwerdaetal.JHypertens1996;14(9):1147-1151,20,-,纈沙坦vs.ACEI,以纈沙坦為主的治療方案*,以賴諾普利為主的治療方案*,1年BP治療反應率*,81%,87%,-20.3,-14.4,-20.2,-15.4,501例老年原發(fā)性高血壓患者(年齡65)為期1年的研究結果,纈沙坦遠期降壓療效與賴諾普利相當,P=NS,P=NS,*纈沙坦40mg或賴諾普利2.5mg，1次/d,依據治療反應情況，劑量可上調至纈沙坦80mg，賴諾普利10、20mg，1次/d。*坐位DBP90mmHg或與基線相比下降10mmHg,SBP,SBP,DBP,DBP,Bremneretal.ClinExpHypertens1997;19(8):1263-1285,21,-,纈沙坦vs.CCB,SBP,DBP,SBP,DBP,以纈沙坦為主的降壓方案控制血壓的療效與以氨氯地平為主的方案相當,-19.5,-20.2,-26.4,-26.4,-10.1,-10.3,-14.3,-13.8,纈沙坦80mg（n=342）氨氯地平5mg（n=348）,纈沙坦/氫氯噻嗪80/12.5mg*氨氯地平5-10mg*,342例接受纈沙坦治療的患者中，42.6%(纈沙坦治療無效者)接受了纈沙坦/氫氯噻嗪的治療，348例接受氨氯地平5mg治療的患者中，38.1%(氨氯地平5mg治療無效者)接受了氨氯地平10mg治療，治療組間P=NS,Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696,22,-,纈沙坦vs.其他ARB：優(yōu)于氯沙坦、替米沙坦,與基線相比血壓的變化值（mmHg）,-10.1*+,-8.1*,-7.5*,-7.5*,-7.5*,-9.3*+,數值為與安慰劑組的差值，*與安慰劑組相比，所有ARB的P值均0.001+和替米沙坦和氯沙坦比P1)，降壓越平穩(wěn),JournalofHypertension2005,23(suppl1):S19S25,0,4,8,12,16,20,23,-15,-10,-5,0,H=8.5SD=4.8,BP(mmHg),1.方差s2=(x1-x)2+(x2-x)2+.(xn-x)2/n2.標準差SD=方差的算術平方根,25,-,平滑指數,平滑指數是評價藥物平穩(wěn)性最具臨床意義的標準直接反應臨床血壓變化，不需推算各種藥代動力學間接影響平滑指數越高藥物作用平穩(wěn)性越好24小時血壓變化的均值和變化幅度(標準差)的比值；幅度越小，平穩(wěn)性越好高平穩(wěn)性是高品質降壓的必須平穩(wěn)降壓是保護血管及心、腦、腎等靶器官的必須要求,26,-,不同ARB平滑指數比較,SBP,DBP,*P0.5才可Qd,28,-,ARB與其他降壓藥物T/P比較,29,-,ARB安全不良反應發(fā)生率低,發(fā)生不良反應的患者比例與安慰劑相當,發(fā)生不良反應的患者比例,纈沙坦(n=2316)安慰劑(n=888),30,-,ARB安全不良反應發(fā)生率低,纈沙坦組(n=553),賴諾普利組(n=547),P0.001,纈沙坦咳嗽發(fā)生率顯著低于ACEI,隨機、雙盲、平行組研究，1100例原發(fā)性高血壓患者，接受纈沙坦或賴諾普利治療，隨訪16周,31,-,ARB安全不良反應發(fā)生率低,纈沙坦組n=208,氨氯地平組n=213,P0.001,隨機、雙盲、對照、平行組研究，421例原發(fā)高血壓患者分別接受纈沙坦或氨氯地平治療24周,纈沙坦外周水腫發(fā)生率顯著低于氨氯地平,32,-,小結,ARBs,已被公認為有效的一線或初始降壓藥物,ARBs,具有長效、平穩(wěn)、強效的特征,ARBs,有更好的安全性和治療的順從性,33,-,目錄,ARB治療高血壓的作用機制ARB的分類及藥代動力學特點ARB對循環(huán)及代謝的影響ARB在高血壓治療中的臨床應用ARB降壓以外的臨床獲益ARB在指南中適用范圍的變化,34,-,ARBs降壓之外的臨床獲益,逆轉左室重構延緩腎功能惡化減少心衰的住院率和死亡率減少心梗的住院率和死亡率減少新發(fā)房顫減少新發(fā)糖尿病,35,-,ARBs逆轉左室重構,JournalofMilitarySurgeoninSouthwestChinaMar.2009;11(2):172174,*,*,*,*,*P0.01,mm,g/m2,一項纈沙坦逆轉左室重構的研究顯示：,36,-,ARBs延緩腎功能惡化,已有大量證據表明，ARBs對糖尿病腎病的進展具有明顯的延緩作用這種有益于腎臟保護的作用，不論是在采取強化的積極控制血壓治療或一般降壓治療的基礎上，以及在其他藥物治療基礎上加用ARBs，均顯示出其對糖尿病腎病強大的臨床獲益,37,-,MALVAL試驗的主要結果,與基線相比24周平均BP變化,mmHg,平均血壓降低,SBP,DBP,兩組降壓效果相同,纈沙坦顯著降低尿白蛋白排泄率（UAER）,纈沙坦氨氯地平,38,-,MALVAL試驗主要結果,纈沙坦組有更多患者恢復至正常尿白蛋白水平（UAER20ug/min）,29.9%,14.5%,39,-,MALVAL試驗證實,常規(guī)劑量的纈沙坦在降壓同時擁有降低白蛋白尿的作用,纈沙坦降低白蛋白尿的作用獨立于降壓作用之外,40,-,ARBs減少心衰的住院率和死亡率,VALUE研究證實：纈沙坦顯著降低充血性心衰發(fā)生率37%JIKEIHEART研究證實：纈沙坦組顯著降低心衰所致入院46%Val-HeFT證實：纈沙坦可降低病死率/發(fā)病率聯(lián)合終點，降低心衰住院,41,-,VALUE研究：纈沙坦顯著降低充血性心衰發(fā)生率37%,42,-,JIKEIHEART研究：纈沙坦組顯著降低心衰所致入院46%,43,-,Val-HeFT證實纈沙坦可降低病死率/發(fā)病率聯(lián)合終點，降低心衰住院,Val-HeFT:5010例患者18歲;EF40%;NYHAIIIV;接受基礎治療（利尿劑，地高辛，-阻滯劑，ACEI）,44,-,Val-HeFT試驗證實,應用纈沙坦治療對心衰所致病殘率和病死率均有益處,纈沙坦在標準抗心力衰竭治療基礎上，與安慰劑組相比各種原因死亡率及病殘率的聯(lián)合終點下降13.2，具有顯著性意義，降低心力衰竭患者首次住院率27.5，明顯延緩心力衰竭進展，改善患者生活質量,45,-,ARBs減少心梗的住院率和死亡率VALIANT-迄今最大規(guī)模的心肌梗死生存研究,24個國家,931個中心,14,703位患者,46,-,非劣效性成立,纈沙坦優(yōu)于卡托普利,卡托普利優(yōu)于纈沙坦,非劣效性不成立,VALIANT研究：纈沙坦降低心血管死亡和主要心血管事件危險與ACEI相當,0.8,1,1.2,危險比(97.5%可信區(qū)間),1.13,P值(非劣效性),非劣效性檢驗界值,心血管死亡率和并發(fā)癥率,47,-,VALIANT研究：纈沙坦可降低心肌梗死高?；颊咚劳雎蔬_25%,死亡率危險比,利于有效藥物,利于安慰劑,Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349,三項研究的聯(lián)合死亡率,纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,48,-,VALIANT研究提供了新的循證醫(yī)學證據,纈沙坦可以和卡托普利等ACE抑制劑一樣，作為一線藥物，應用于急性心肌梗死后合并心衰或左室功能不全的高危患者，具有同等的降低死亡率和心血管事件的效益。,VALIANT研究為所有心功能不全的患者帶來了福音,VALIANT研究意義就在于對心梗后治療，纈沙坦和ACEI取得了同樣的地位,49,-,ARBs減少新發(fā)房顫,VALUE研究證實：纈沙坦降低房顫發(fā)生率Val-HeFt研究證實：纈沙坦顯著降低新發(fā)房顫的發(fā)生率37%,50,-,VALUE研究：纈沙坦降低房顫發(fā)生率,10%,5%,0%,基線期,新發(fā)房顫,持續(xù)性房顫,2.60%,2.60%,4.34%,3.67%,1.97%,1.35%,發(fā)生率,P=0.044,P=0.005,以氨氯地平為基礎的治療方案,以纈沙坦為基礎的治療方案,我們可看到在治療期所有新發(fā)房顫和新發(fā)持續(xù)性房顫的發(fā)生率都顯著低于氨氯地平，纈沙坦組新發(fā)房顫降低16%，持續(xù)性房顫降低32%。,16%,32%,51,-,Val-HeFt研究：纈沙坦顯著降低新發(fā)房顫的發(fā)生率37%,52,-,ARBs減少新發(fā)糖尿病,VALUE研究：纈沙坦較氨氯地平新發(fā)糖尿病風險降低23%NAVIGATOR研究：纈沙坦顯著降低新發(fā)糖尿病14%,53,-,VALUE研究：纈沙坦較氨氯地平新發(fā)糖尿病風險降低23%,13.1%,16.4%,新發(fā)糖尿?。ㄖ委熃M中病人比例）,纈沙坦為基礎治療組n=7649,氨氯地平為基礎治療組n=7596,風險降低23%,P0.0001,54,-,NAVIGATOR研究:,迄今規(guī)模最大的糖尿病預防研究歷時8年5大洲，718個中心，9,306例患者參加早期干預，從治到防的里程碑驗證單藥干預兩種疾病的突破性研究,55,-,試驗目的,NAVIGATOR研究將在IGT合并心血管危險因素或心血管疾病人群中驗證纈沙坦或那格列奈是否能減少或延緩2型糖尿病的發(fā)生和降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。此研究結果將為早期全面干預策略提供證據。,56,-,試驗設計,57,-,試驗結果,58,-