單基因遺與單基因遺傳病醫(yī)學PPTVIP

(single-gene disorders),單基因病,掌握：單基因遺傳病 單基因遺傳病各種 遺傳方式的系譜特點、傳遞規(guī)律及發(fā)病風險 的估算方法 不完全顯性 共顯性 不規(guī)則顯性 延遲顯性、攜帶者、外顯率、表現(xiàn)度、 親緣系數(shù) 交叉遺傳 遺傳背景 基因多效性 遺傳異質性 基因組印記 遺傳早現(xiàn) 限性遺傳 從性遺傳,單基因遺傳：指某種性狀的遺傳受一對等位基因控制。單基因遺傳病：指某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制。它們的遺傳方式符合孟德爾定律。,從基因的水平看，人類遺傳病分為,單基因遺傳病多基因遺傳病,根據(jù)致病基因所在染色體及性質的不同，可分為：,常染色體顯性遺傳病常染色體遺傳病 常染色體隱性遺傳病 X連鎖顯性遺傳病性連鎖遺傳病 X連鎖隱性遺傳病 Y連鎖遺傳病線粒體遺傳病,單基因遺傳病,一 遺傳學中幾個常用的基本概念,第一節(jié) 單基因遺傳的基本概念與研究方法,同源染色體等位基因性狀與相對性狀純合子與雜合子顯性基因隱性基因顯性性狀隱性性狀基因型與表現(xiàn)型,(homologous chromosome) ,同源染色體,形態(tài)大小相同、結構相似、一條來自父方一條來自母方，上面載有等位基因的一對染色體。,等位基因 位于一對同源染色體上的相同位置、控制相對 性狀的一對基因。 基因在染色體上的位置稱為基因座位。,等位基因(allele) ,系譜分析(pedigree analysis)：是判斷某種遺傳病遺 傳方式最常用的方法。,第一節(jié) 單基因遺傳的基本概念與研究方法,二 單基因遺傳的研究方法,系譜(pedigree)：是指從先證者入手，追溯調查其所有家庭 成員（直系和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關系及 某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一 定格式將這些資料繪制成的一個圖解。先證者：是指某個家族中臨床上第一個被發(fā)現(xiàn)的遺傳病患 者或具有某種性狀的成員。系譜分析法：根據(jù)系譜圖，分析疾病傳遞規(guī)律，確定傳遞方 式，以及遺傳因素的作用,為診斷、治療和預防 同類遺傳病提供依據(jù)。,常用系譜符號,控制一種遺傳性狀或疾病有關的基因位于1-22號常染色體上，其性質是顯性的，這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳。 由這種致病基因導致的疾病稱為AD遺傳病?，F(xiàn)已知有4458種，占絕大多數(shù)。,一 常染色體顯性遺傳（ autosomal dominant，AD）,第二節(jié) 單基因遺傳病,人類耳垂 AA、Aa:有耳垂； aa:無耳垂,舉例：常染色體顯性遺傳,常染色體顯性基因的遺傳病,軟骨發(fā)育不全癥,是指雜合子Aa與顯性純合子AA的表型完全相同。,（一）完全顯性(complete dominance),如：短指（趾）癥 家族性結腸息肉 并指（趾）癥,短指癥為一種較常見的手足部畸形，由于指骨或掌骨變短，或指骨缺如，致使手指變短。,首先理解為什么實際上大多數(shù)患者的基因型為Aa ？,婚配類型和子代發(fā)病風險的估計,假設短指的基因為顯性基因B，正常指為隱性基因b，則患者基因型應為BB或Bb。但實際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb。原因: 只有當父母都是短指癥患者時，才有可能生出BB型子女，而這種婚配機會在實際生活中很少。 AD致病基因在群體中的頻率(p)很低，約為1/1001/1 000; BB的頻率(p2)則更低。顯性純合子致死。故絕大多數(shù)短指癥患者為Bb。,例:短指癥,患者親代,正常親代,若AD雜合子患者與正常人婚配，其子女發(fā)病風險為：,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,患者,正常,1/2,1/2,1:1,患者親代,患者親代,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,嚴重患者（AA一般致死）,正常（aa）,1/4,2/4,1 : 2 : 1,患者(Aa),1/4,3,若AD雜合子患者相互婚配，其子女發(fā)病風險為：,一例并指癥的系譜,常染色體完全顯性遺傳的遺傳特征,男女患病的機會均等?；颊叩碾p親中必有一個為患者，且多為雜合子?；颊叩耐⒆优屑s有1/2的發(fā)病風險。系譜中，可見本病的連續(xù)傳遞。（5）雙親無病時，子女一般不會患病（除非發(fā)生新的基因突變）。,指雜合子Aa的表現(xiàn)介于顯性純合子AA和隱性純合子aa的表現(xiàn)型之間，也稱半顯性(semidominance)。,如：,-地中海貧血,0為致病基因， 0/ 0病情嚴重患者，未成年即死亡 0/ A病情較輕，可出現(xiàn)輕度溶血 A/ A正常,（二）不完全顯性(incomplete dominance),由于某些因素的影響，雜合子(Aa)顯性致病基因的作用沒能表達，或在表達的前提下，不同個體表達的程度有差異的現(xiàn)象。,如：,（三）不規(guī)則顯性(irregular dominance),多 趾 癥Marfan綜合征成骨不全癥,人類多指,如： 10名雜合體（Aa）中（1）均表現(xiàn)A的表型外顯率為100%完全外顯（2）8名表現(xiàn)A的表型外顯率80%不完全外顯或外顯不全完全外顯：外顯率100%；不完全外顯：外顯率100%；一般為7080；完全不外顯：外顯率為。 由于外顯不完全，在一些顯性遺傳病的系譜中，可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。,外顯率(penetrance),指帶有顯性致病基因的全部雜合子（Aa）個體中表現(xiàn)相應病理表型的個體所占的百分率。,例：軸后型多指癥,一例軸后型多指的系譜 （P30 圖4-5）,未外顯,顯現(xiàn)， 致病基因來源于誰？,1,2,1,2,3,4,1,2,3,4,1,2,3,4,5,3未發(fā)病，其子女患多指癥的可能性為多少？,答：1/2,例：指關節(jié)僵直癥（AD） 外顯率為75 雜合子與正常人結婚后生下患者的可能性是（ ） A.1 B.1/8 C.1/4 D.3/8 E.1/2 F.1/4,D,表現(xiàn)度：具有特定基因型（Aa）而又表現(xiàn)出該基因型所控制的性狀的個體，對于該性狀的表現(xiàn)程度，即個體間基因表達的變化程度。,例:多指是由顯性基因(A)控制的，帶有一個有害基因(A)的人都會出現(xiàn)多指，但多出的這一手指有的很長，有的很短，甚至有的僅有一個小小突起，表明都有一定的表型效應，但變異程度不同。,表現(xiàn)度(expressivity) ,湖南某福利院收養(yǎng)的棄嬰,外顯率與表現(xiàn)度,外顯率：雜合子致病基因有無表現(xiàn)，基因表 達與否；質的概念；表現(xiàn)度：雜合子致病基因表現(xiàn)程度有差異， 在表達的前提下，表現(xiàn)程度有輕重 的差異；量的概念。,為什么會出現(xiàn)不規(guī)則顯性呢？ 遺傳背景：等位基因、非等位基因，如修飾基因 可增強或減 弱主基因的作用環(huán)境因素：細胞內(nèi)環(huán)境 如 PH值、金屬離子、溫度等 細胞外環(huán)境 如 陽光、溫度等,是指一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時，兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。,(四)共顯性(codominance),人類的血型,人類的血型,如：,ABO血型的基因已定位于9q34，在這一座位上，由IA、IB、i組成復等位基因，其中IA、IB對i為顯性， IA、IB共顯性。,人類的ABO血型,人類ABO血型決定于一組復等位基因。 復等位基因：是指一對基因座位上在群體中有三個或三個以上的等位基因，而每個個體只有其中的任何兩個，是基因突變多向性的表現(xiàn)。,由IA、IB和i組成的基因型如下：,IAIA、IAi,A型,IBIB、IBi,B型,ii,O型,IAIB,AB型,根據(jù)孟德爾分離律的原理，已知雙親血型，就可以估計出子女中可能出現(xiàn)的血型和不可能出現(xiàn)的血型，這在法醫(yī)學上的親子鑒定中有一定的意義。,例：父親為A型血，母親為AB型血，其子女中可能出現(xiàn)的血型是？不可能出現(xiàn)的血型？ 見書P31 表4-1,要求： 根據(jù)親本的血型，能判斷出子代可能的血型。,指某些帶有顯性致病基因的雜合子，在生命的早期不表現(xiàn)出相應癥狀，當達到一定年齡時，致病基因的作用才表達出來。,此病致病基因位于6p21-25，雜合子（Aa）在30歲以前，一般并無臨床癥狀，35-40歲以后才逐漸發(fā)病。,（五）延遲顯性(delayed dominant inheritance),如 遺傳性小腦共濟失調,控制一種遺傳性狀或疾病有關的基因位于1-22號常染色體上，其性質是隱性的，這種遺傳方式稱為常染色體隱性遺傳（ AR ）。,二 常染色體隱性遺傳（ autosomal recessive，AR ）,顯性純合子 雜合子 隱性純合子 AA Aa aa 正常個體 攜帶者 患者,這種表型正常而帶有致病基因的雜合子，稱為攜帶者,白化病,(一) 常染色體隱性遺傳病舉例,先天性高度近視,先天性聾啞,(二)婚配類型和子代發(fā)病風險,雜合子親代,雜合子親代,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,正常,攜帶者,1/4,2/4,1 : 2 : 1,患者,1/4,3,在AR遺傳病家系中最常見的是兩個雜合子(AaAa)的婚配,雜合子親代,正常親代,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,正常,攜帶者,1/2,1/2,1:1,在實際人群中最常見的是雜合子和正常人(AAAa)的婚配,(三)常染色體隱性遺傳的遺傳特征,常染色體隱性遺傳的遺傳特征,男女患病的機會均等。系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，呈隔代傳遞，有時 在整個系譜中甚至只有先證者一個患者?；颊叩碾p親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶 者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同 胞中有2/3 的可能性為攜帶者。近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親 婚配者高得多，這是由于他們來自共同的祖先，往往 具有某種共同的基因,幾個有關常染色體隱顯遺傳的問題,當一對夫婦都是致病基因的攜帶者，如果他們只生一個表面看正常（雜合子）的孩子，這個孩子就不會到醫(yī)院來就診，所以不會被醫(yī)生列入統(tǒng)計中；只有當這個孩子是患者時 才會找醫(yī)生診治或者咨詢，從而被列入統(tǒng)計中。因此在醫(yī)師的統(tǒng)計中那些只生一個孩子的家庭中，夫婦都沒有病，子女卻 100% 的發(fā)病。,( 1 ) 患者同胞的發(fā)病比例偏高的問題？,只生一個孩子的情況,A 兩個孩子都沒有病的概率： 3/4 3/4 = 9/16（不會就診）B 第一個孩子無病第二個孩子有病的概率： 3/4 1/4 = 3/16C 第一個孩子有病第二個孩子無病的概率： 1/4 3/4 = 3/16D 兩個孩子都患病的概率 ：1/4 1/4 = 1/16 將B、C、D 三項相加得到 7/16，這樣在生兩個孩子的家庭中AR 的比例就接近 1/2。, 的正常人； 為患者； 的為攜帶者,只生兩個孩子時有以下幾種的情況,1）近親：3-4代內(nèi)有共同祖先的個體。2）近親婚配：近親個體之間的婚配。3）血親：在遺傳學上的含意是指具有或多或少有 共同遺傳基礎的個體（或具有共同的祖先）。4）直系血親：指父母與子女，祖父母、外祖父 母與孫子女、外孫子女。5）旁系血親：指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以 及叔、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他們都有三 代以內(nèi)的共同長輩。,近親婚配相關概念,( 2 ) 為什么近親結婚子女中的發(fā)病率高,6）親緣系數(shù)：指2個有共同祖先的個體在同一個基因座位上 具有相同等位基因的概率。一級親屬：父母、子女、同胞。親緣系數(shù)1/2。二級親屬：父母的父母、子女的子女、父母的 同胞、同胞的子女等。親緣系數(shù)1/4。三級親屬：與某個二級親屬的一級親屬之間。親緣系數(shù)1/8。 7）血親和姻親：血親不等于姻親。 如： 哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血親。 嫂、 姐夫、弟媳、妹夫是親屬。 又如： 姑媽、姨媽、舅舅、叔伯是血親。 姑父、姨父、舅媽、嬸嬸是親屬,親屬級別,( 2 ) 為什么近親結婚子女中的發(fā)病率高,人群中，致病基因的頻率非常低 ，約為 0.01 0.001 ，群體中攜帶者的頻率為僅為 0.02 0.002，即 1/50 1/500。,近親婚配與隨機婚配的比較（見書 p40-41）,1和2都是攜帶者： 2和4是攜帶者的可能性均為2/3。 1和2是攜帶者的可能性均為2/31/2 = 1/3。 1發(fā)病的可能性為：1/31/31/4=1/36。,家庭有AR病患者：,近親婚配：,設群體中該病： 致病基因頻率為0.01 正?；蝾l率則為：1-0.01=0.99攜帶者頻率為： 20.010.99=0.0198，約1/50 子女的發(fā)病風險： 1/501/31/4=1/600 相對風險： (1/36)(1/600 )17,隨機婚配,家庭有AR病患者：,三 性連鎖遺傳,概念：一些遺傳性狀的基因位于性染色體（XY）上，這些基因在上下代之間隨著性（X/Y）染色體而傳遞。 包括 X連鎖遺傳 Y連鎖遺傳。,交叉遺傳：（criss-cross inheritance）,X連鎖基因的遺傳，男性的X連鎖基因只能隨X染 色體從母親傳來，將來只能傳給女兒，不可能傳遞給兒子。,X連鎖顯性遺傳X連鎖隱性遺傳,X連鎖遺傳,返回,（一）X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance，XD）,此類疾病目前已知不足20種。,XD 概念：X染色體上的顯性基因所控制的性狀或疾病 的遺傳,X連鎖顯性遺傳（?。?男性：XY;只有1條X染色體，致病基因只有1個， XAY患??；-半合子 女性：XX；2條X染色體， XAXA：患者，很少 三種基因型 XAXa：大多數(shù)患者 XaXa：正常,即低磷酸鹽血癥。腎小管對磷的重吸收降低引起，使血磷降低，尿磷增 加，腸對鈣、磷的吸收不良。一周歲發(fā)病，開始為型腿表現(xiàn) 男性嚴重，下肢出現(xiàn)畸形，女性骨骼畸形多不嚴重 大劑量VitD不能糾正發(fā)育異常。,例：抗維生素D性佝僂病,遺傳學病因：XD病，致病基因位于Xp22,抗維生素D性佝僂病,婚配類型和子代發(fā)病風險,正常男性,雜合子女性患者,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,正常女性,雜合女性患者,1/4,1 : 1 : 1 : 1,半合子男性患者,1/4,雜合子女性和正常男性婚配,正常男性,1/4,1/4,半合子男性患者,正常女性,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,雜合女性患者,1 : 1,半合子男性患者和正常女性婚配,正常男性,2/4,2/4,X伴性顯性遺傳的遺傳特征,X伴性顯性遺傳的遺傳特征,人群中女患者多于男患者，但女患 者病情較男患者輕；男患者的母親是患者，女患者的雙 親之一是患者；男患者的女兒都患病，兒子都正 常，女患者的子女1/2患?。幌底V中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象， 這點與AD遺傳一致。,（二）X伴性隱性遺傳（X-linked recessive，XR）,1.概念：X染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳。 男性：XY;只有1條X染色體， 致病基因只有1個，XhY患?。?女性：XX；2條X染色體， XHXH：正常 三種基因組合 XHXh：攜帶者 XhXh：患者,男性有一個致病基因就發(fā)病，所以發(fā)病率比女性高，往往只有男性發(fā)病。,皇家病,1840年2月，21歲的維多利亞女王和她的表哥(舅舅的兒子)阿爾伯特結婚，他們一共生下了9個孩子，四男五女，4個男孩子有3個患有遺傳病-血友病，女孩子也是血友病基因的攜帶者。她的3位王子都是兩歲左右發(fā)病。這是一種稍有碰撞即出血不止的疾病。當時的醫(yī)學界對此毫無辦法，連最高明的醫(yī)生也束手無策，結果一個個都短命早夭。所幸的是5位公主卻都美麗健康聰明，于是不少國家的王子都前來求婚。然而當她們先后嫁到了西班牙、俄國和歐洲的其他王室后，她們所生下的小王子也都患上了血友病。這件事把歐洲許多王室都攪得惶恐不安，所以當時把血友病稱為皇室病。,例1：血友病,例2 Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥,注：假肥大型肌營養(yǎng)不良；腓腸肌假性肥大；下肢無力，上樓梯和起立困難，走路搖幌，呈鴨行步狀態(tài)，易摔跤；患兒從仰臥位站起時需先轉身俯臥，然后雙手必須支撐腿、膝等部位才能站起（Gower征）。,Gower征：,例3 紅綠色盲,見書p35-36,2.婚配類型和子代發(fā)病風險,正常男性,雜合子攜帶者女性,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,正常女性,攜帶者女性,1/4,1 : 1 : 1 : 1,半合子男性患者,1/4,雜合子攜帶者女性 和 正常男性婚配：,正常男性,1/4,1/4,半合子男性患者,正常女性,子代表現(xiàn)型,概率,概率比,攜帶者女性,1 : 1,半合子男性患者和正常女性婚配,正常男性,2/4,2/4,3.X連鎖隱性遺傳的遺傳特征,X伴性隱性遺傳的遺傳特征,人群中男性患者遠較女性患者多，系譜 中往往只有男性患者；雙親無病，兒子可能發(fā)病，女兒不會發(fā) ?。粌鹤拥闹虏』騺碜杂跀y帶者母親；男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外 甥等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者， 母親也一定是攜帶者,（三）連鎖遺傳(Y-linked inheritance),概念：是指致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體傳 遞,稱為Y連鎖遺傳。 只有男性才出現(xiàn)癥狀，父傳子，子傳孫，又稱全 男性遺傳。,人類的耳道長毛癥,系譜特點：（1）家族中只有男性患??； （2）呈連續(xù)遺傳。,外耳道多毛癥的系譜,第三節(jié) 影響單基因遺傳病分析的因素,一、遺傳異質性（多因一效）二、基因多效性（一因多效）三、基因組印記四、限性遺傳五、從性遺傳六、表型模擬（擬表型）七、X染色體失活,等位基因異質性位點（基因座）異質性,一 遺傳異質性（genetic heterogeneity）（多因一效）,概念：指表型相似而基因型不同的現(xiàn)象，又稱為多因一效。,分為,概念：指同一基因位點發(fā)生不同的突變，導致同一類疾病的不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差異較大；遺傳方式可能是顯性，也可能是隱性。多因一效 例如：珠蛋白基因突變（點突變、移碼突變等）導致地 中海貧血 127谷氨酰胺脯氨酸，-Houston-地中海貧血，AD 26谷氨酸賴氨酸，-E-地中海貧血, AR,1.等位基因異質性,概念：指不同基因座上的突變作用于同一器官發(fā)育，產(chǎn)生相同或相似的表型效應。多因一效,2.位點（基因座）異質性,例：先天性聾啞 多對基因控制 AD：6個基因座位 病因 AR： XR：4個基因座位,I型：35個基因座位 II型：6個基因座位,例如 先天性聾啞（大多為AR）,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起兩個個體聾啞的基因型不同，分別為不同基因座致病基因的純合子。,概念：是指一個基因可以決定或影響多個性狀。,二 基因的多效性(pleiotropy)一因多效,個體發(fā)育過程中，很多生理生化過程都是相互聯(lián)系、相互依賴的。一個或一對基因異常常常會直接影響以該基因為主的