抗菌藥物PK-PD

1、抗菌藥物的PK/PD 海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部 林慧 2009.4,內(nèi)容簡(jiǎn)介 一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) ( Pharmacokinetics, PK ) 二、抗菌藥物的藥效學(xué) ( Pharmacodynamics, PD ) 三、抗菌藥物的PK/PD綜合參數(shù) 四、PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案 的指導(dǎo)意義,一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、 血藥峰濃度(Cmax)等。 2.分布： 表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。 3.代謝： 肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排

2、泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2) 消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率(CL)。,二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù) 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來(lái)表示 MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。 2、累積抑菌百分率 以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度。 ,二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),3、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。 曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長(zhǎng)期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速

3、度和持續(xù)時(shí)間。,抗生素殺菌曲線,二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),B 藥,4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC） （Fractional inhibitory concentration index） FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用 FIC0.5-1 相加效應(yīng) FIC1-2 無(wú)關(guān)效應(yīng) FIC2 拮抗效應(yīng),二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。,5. 抗生素后效應(yīng)（PAE）,二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)

4、參數(shù),6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE） 指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識(shí)別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時(shí)間較長(zhǎng)的主要機(jī)制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,服藥后時(shí)間,MIC,MPC,血清或組織中藥物濃度,MSW,7、 MPC-防細(xì)菌變異濃度 （mutant prevention concentration，MPC）,抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不

5、僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、PAE等為指導(dǎo)。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程。 抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一 。,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B

6、等。 其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。可以通過(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。 用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等,SBA或FBA,指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)

7、，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams 11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,時(shí)間依賴性藥物,-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。 抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為: TMIC AUCMIC 時(shí)間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨

8、床療效較好。,時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽(yáng)菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),給藥方案設(shè)計(jì) 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅霉素、克

9、林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,四. PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究,氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)PK/PD研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測(cè)研究的進(jìn)步，開(kāi)創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷

10、類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。 在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量。 2、降低耐藥性發(fā)生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. 3、降低腎毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,圖 環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線,時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。,不同濃度的頭孢曲松對(duì)肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線,3、-內(nèi)酰胺類抗生素,4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌曲線 結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時(shí)間依