生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測工作指南

1、生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測工作指南為加強(qiáng)上市后藥品安全性監(jiān)測與評價(jià)工作，指導(dǎo)企業(yè)開展藥品重點(diǎn)監(jiān)測工作，保障重點(diǎn)監(jiān)測制度的順利實(shí)施，根據(jù)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法（衛(wèi)生部部令第81號），制定本指南。本指南適用于在中華人民共和國境內(nèi)開展藥品重點(diǎn)監(jiān)測的藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括境外藥品生產(chǎn)企業(yè)）及相關(guān)單位。一、重點(diǎn)監(jiān)測的概念和內(nèi)容藥品重點(diǎn)監(jiān)測，是指為進(jìn)一步了解藥品的臨床使用和不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究不良反應(yīng)的發(fā)生特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生率等，開展的藥品安全性監(jiān)測活動(dòng)。藥品重點(diǎn)監(jiān)測主要是觀察上市后藥品在廣泛人群使用情況下的不良反應(yīng)，具體內(nèi)容包括：1.研究已知不良反應(yīng)的發(fā)生率。2.觀察新的不良反應(yīng)的發(fā)生情況。3.研究靶

2、向不良反應(yīng)/事件的關(guān)聯(lián)性、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、風(fēng)險(xiǎn)因素等。靶向不良反應(yīng)/事件包括：a)臨床前研究、臨床研究、常規(guī)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的藥品安全性信號；b)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度、發(fā)生率、風(fēng)險(xiǎn)因素等仍不明確的；c)同類產(chǎn)品（相同活性成份/組方、相同作用機(jī)理）存在的嚴(yán)重類反應(yīng)，且重點(diǎn)監(jiān)測藥品也可能存在的；d)省以上藥監(jiān)部門或藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的其他不良反應(yīng)/事件。4.特殊人群用藥的不良反應(yīng)發(fā)生情況。特殊人群包括孕婦、兒童、老年人、肝腎功能損害患者、特殊種族/有基因傾向或某種合并癥的患者，以及上市前臨床試驗(yàn)缺乏安全性數(shù)據(jù)的其他人群。5.觀察到的可能與藥品使用、包裝、質(zhì)量等相關(guān)的其他安全性問題。6.對于藥品監(jiān)督管

3、理部門要求開展的重點(diǎn)監(jiān)測，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)針對管理部門提出的要求來確定重點(diǎn)監(jiān)測的具體內(nèi)容。二、重點(diǎn)監(jiān)測的技術(shù)要求重點(diǎn)監(jiān)測主要采用主動(dòng)監(jiān)測的方法，即通過制定系統(tǒng)的監(jiān)測方案和信息收集計(jì)劃，主動(dòng)收集與重點(diǎn)監(jiān)測藥品的使用相關(guān)的安全性信息，并對收集的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和評述的方法。重點(diǎn)監(jiān)測一般在不干預(yù)診療的情況下進(jìn)行。1.監(jiān)測人群重點(diǎn)監(jiān)測應(yīng)建立在收集中國境內(nèi)人群使用藥品數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上。根據(jù)監(jiān)測對像的不同，又可分為：(1)普遍人群監(jiān)測：監(jiān)測對象為使用重點(diǎn)監(jiān)測藥品的患者，對患者基本無篩選條件。(2)特定人群監(jiān)測：監(jiān)測對象為具有某些特定條件的用藥人群，如老人、兒童、孕婦、肝腎功能損害患者、長期用藥患者。在無特殊原因

4、（如藥品監(jiān)督管理部門要求或許可）的情況下，應(yīng)采用普遍人群監(jiān)測。特定人群監(jiān)測可同時(shí)進(jìn)行，并可共享普遍人群監(jiān)測的數(shù)據(jù)。2.病例數(shù)量病例數(shù)量應(yīng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)、監(jiān)測目標(biāo)以及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（必要的分析最終所需的病例數(shù)）來設(shè)定，并需考慮失訪和終止的病例。原則上納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)量不應(yīng)少于3000例，罕見病、特殊病種的病例數(shù)量達(dá)不到3000例的，應(yīng)收集監(jiān)測期內(nèi)或進(jìn)口五年內(nèi)的所有病例（不少于使用人數(shù)的80%）的信息。3.信息收集收集信息的地點(diǎn)包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)（如醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)）、藥店、計(jì)生站、戒毒所等相關(guān)藥品使用單位。一般情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)作為信息收集的主要渠道，一個(gè)重點(diǎn)監(jiān)測項(xiàng)目可在多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)（多中心

5、）同時(shí)開展。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的選取應(yīng)考慮信息收集的有效性和真實(shí)性，在保證有效性和真實(shí)性的前提下，依次考慮選取以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展重點(diǎn)監(jiān)測：(1)省級以上藥監(jiān)部門和衛(wèi)生行政部門指定的監(jiān)測點(diǎn)；(2)具備二級以上資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；(3)藥品使用的“真實(shí)世界”。根據(jù)信息收集的形式的不同，重點(diǎn)監(jiān)測可采用住院患者集中監(jiān)測、登記-回訪和問卷調(diào)查等方法，具體如下表所示。方法信息收集地點(diǎn)監(jiān)測人群信息收集形式適用藥品住院患者集中監(jiān)測醫(yī)院住院患者由醫(yī)生、藥師或經(jīng)培訓(xùn)的護(hù)士通過查房、詢問等形式對使用重點(diǎn)監(jiān)測藥品的患者進(jìn)行調(diào)查，收集藥品使用、不良反應(yīng)及其他相關(guān)信息。住院患者用藥登記-回訪醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店或其他用藥機(jī)構(gòu)（如計(jì)生站、戒毒所

6、等）醫(yī)院門診患者、藥店購藥人群、部分特殊用藥人群（如孕婦）對準(zhǔn)備使用或已經(jīng)使用重點(diǎn)監(jiān)測藥品的患者進(jìn)行登記，并通過電話等方式進(jìn)行回訪，追蹤獲取藥品使用、不良反應(yīng)及其他相關(guān)信息。門診用藥、長期用藥、非處方藥問卷調(diào)查同上同上通過向患者或醫(yī)生發(fā)放調(diào)查問卷等形式，收集藥品使用、不良反應(yīng)或其他相關(guān)安全性信息。門診用藥、短期用藥、非處方藥為避免信息收集的偏倚，病例選取應(yīng)有連續(xù)性，如收集固定醫(yī)療機(jī)構(gòu)某一時(shí)間段內(nèi)所有用藥患者的信息。其他偏倚因素也應(yīng)在制定方案時(shí)加以考慮。信息收集的項(xiàng)目應(yīng)根據(jù)監(jiān)測目標(biāo)詳細(xì)確定，并能確保監(jiān)測目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。隨訪期間失訪患者的信息也應(yīng)盡力調(diào)查，明確失訪原因等。4.研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)重點(diǎn)

7、監(jiān)測的目標(biāo)、藥品使用特點(diǎn)和不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)來確定。常用的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)均可作為重點(diǎn)監(jiān)測的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊(duì)列研究、病例對照研究等，也可以在整體的設(shè)計(jì)中嵌入一些子研究作為其組成部分。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回顧性研究，藥品重點(diǎn)監(jiān)測推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合。文獻(xiàn)研究可作為重點(diǎn)監(jiān)測手段的必要補(bǔ)充，但不應(yīng)作為主要的研究方法。5.監(jiān)測期限重點(diǎn)監(jiān)測開展時(shí)間的長短應(yīng)根據(jù)監(jiān)測研究設(shè)計(jì)的需要來確定，新藥監(jiān)測期內(nèi)和首次進(jìn)口五年內(nèi)的藥品，原則上應(yīng)在監(jiān)測期內(nèi)和進(jìn)口五年內(nèi)完成。6.不良反應(yīng)/事件報(bào)告重點(diǎn)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的個(gè)例

8、藥品不良反應(yīng)/事件、藥品群體不良事件，應(yīng)按照藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法的要求報(bào)告。三、藥品重點(diǎn)監(jiān)測方案藥品重點(diǎn)監(jiān)測方案由持有藥品批準(zhǔn)證明文件的單位組織制定，并按要求向省級或國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報(bào)備。原則上，每個(gè)批準(zhǔn)文號的藥品制定一個(gè)重點(diǎn)監(jiān)測方案，相同劑型不同規(guī)格的藥品可整合制定一個(gè)監(jiān)測方案。（一）初步安全性評估在制定重點(diǎn)監(jiān)測方案前，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對擬開展重點(diǎn)監(jiān)測的藥品進(jìn)行初步安全性評估，為重點(diǎn)監(jiān)測方案的制定以及科學(xué)、有效地開展重點(diǎn)監(jiān)測提供參考依據(jù)。評估的資料包括：（1）本企業(yè)已開展的各類研究（臨床前、臨床研究）的安全性數(shù)據(jù)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)；（2）國內(nèi)外科學(xué)文獻(xiàn)中有關(guān)藥品不良反應(yīng)、

9、藥源性損害、相互作用、毒性作用等的研究和報(bào)道；（3）國內(nèi)外藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的藥品安全性信息；（4）同類產(chǎn)品報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件相關(guān)資料。評估的內(nèi)容包括：已知的不良反應(yīng)及估算的發(fā)生率，動(dòng)物試驗(yàn)、臨床研究中發(fā)現(xiàn)的潛在安全性信號，同類產(chǎn)品出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（尤其是類反應(yīng)），其他需要進(jìn)一步明確的嚴(yán)重不良反應(yīng)，缺失上市前研究數(shù)據(jù)的特殊人群，潛在的藥物相互作用，藥品不良反應(yīng)的可能影響因素，藥物過量的毒性反應(yīng)，需要進(jìn)一步明確的其他安全性問題。對于藥品監(jiān)督管理部門要求開展重點(diǎn)監(jiān)測的藥品，如藥品監(jiān)督管理部門在通知中已明確了需要關(guān)注的安全性問題，企業(yè)則應(yīng)針對此安全性問題進(jìn)行重點(diǎn)評估。（二）重點(diǎn)監(jiān)測方案的格

10、式及內(nèi)容重點(diǎn)監(jiān)測方案應(yīng)包括以下部分：1.封面：包括名稱（如：通用名藥品重點(diǎn)監(jiān)測方案），版本號，方案完成日期，藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱，聲明，單位簽章等；2.目錄：包括2級以上目錄；3.摘要表：詳見附錄1，未完成的部分不填 ；4.藥品的初步安全性評估情況：包括評估資料的范圍和評估結(jié)果，應(yīng)附評估報(bào)告；5.重點(diǎn)監(jiān)測的目標(biāo)：列出重點(diǎn)監(jiān)測的具體目標(biāo)，應(yīng)有相應(yīng)的研究方案支持目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)；6.研究設(shè)計(jì)：包括監(jiān)測對象的選取、樣本量及設(shè)定的依據(jù)、開展研究的地點(diǎn)、機(jī)構(gòu)及數(shù)量、重點(diǎn)監(jiān)測的期限、信息收集方法和抽樣方式、操作流程、統(tǒng)計(jì)方法、潛在的偏倚、相關(guān)文件資料（如預(yù)先設(shè)計(jì)的調(diào)查表及操作指南）等；7.質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)管理；8.應(yīng)

11、急處置措施：監(jiān)測過程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件或藥品群體事件的應(yīng)急處置和報(bào)告措施；9.重點(diǎn)監(jiān)測時(shí)間表：包括重點(diǎn)監(jiān)測實(shí)施階段各時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以及擬向藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提交各項(xiàng)資料的時(shí)間；10.附錄：藥品說明書、初步安全性評估報(bào)告、監(jiān)測方案專家論證意見、其他相關(guān)資料。四、總結(jié)報(bào)告重點(diǎn)監(jiān)測結(jié)束后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照監(jiān)測方案中既定的時(shí)間表向藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提交重點(diǎn)監(jiān)測總結(jié)報(bào)告。重點(diǎn)監(jiān)測總結(jié)報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：1.封面：包括名稱（如：通用名藥品重點(diǎn)監(jiān)測總結(jié)報(bào)告），版本號，報(bào)告的完成日期，藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱，聲明，單位簽章等；2.目錄：包括2級以上目錄；3.摘要表：詳見附錄1；4.重點(diǎn)監(jiān)測實(shí)施情況概述；

12、5.數(shù)據(jù)分析及研究結(jié)果以及對研究結(jié)果的偏倚、局限性等的討論（可單獨(dú)附研究報(bào)告）；6.根據(jù)結(jié)果擬采取的風(fēng)險(xiǎn)管理措施；7.附錄：藥品說明書、藥品重點(diǎn)監(jiān)測方案、研究報(bào)告、其他相關(guān)資料等。五、其他要求1.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對藥品重點(diǎn)監(jiān)測的全過程進(jìn)行質(zhì)量控制，確保其設(shè)計(jì)的科學(xué)性、數(shù)據(jù)的真實(shí)性、結(jié)果的準(zhǔn)確性和客觀性。質(zhì)量控制也可委托項(xiàng)目實(shí)施方以外的第三方進(jìn)行。第三方應(yīng)參與重點(diǎn)監(jiān)測的實(shí)施過程，并定期向藥品生產(chǎn)企業(yè)匯報(bào)質(zhì)控結(jié)果。2.參加重點(diǎn)監(jiān)測方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、質(zhì)量控制、結(jié)果分析的人員應(yīng)具有相關(guān)的專業(yè)知識背景，如流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等。3.藥品重點(diǎn)監(jiān)測方案的設(shè)計(jì)應(yīng)能有效達(dá)到重點(diǎn)監(jiān)測的既定目標(biāo)，具備操作的

13、可行性。企業(yè)應(yīng)組織專家對重點(diǎn)監(jiān)測方案進(jìn)行論證，并將專家論證意見與監(jiān)測方案一并提交。4.重點(diǎn)監(jiān)測的實(shí)施應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)操作流程，所有參與重點(diǎn)監(jiān)測的人員必須經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)操作流程的培訓(xùn)。5.重點(diǎn)監(jiān)測實(shí)施過程中，應(yīng)保護(hù)患者權(quán)益及其隱私，遵守涉及人類受試者研究和患者隱私的相關(guān)法規(guī)要求。6.藥品重點(diǎn)監(jiān)測涉及的所有相關(guān)資料，包括原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、形成的文件均需妥善保存。重點(diǎn)監(jiān)測資料應(yīng)該保留至少十年。附錄1藥品重點(diǎn)監(jiān)測摘要表藥品通用名：藥品商品名：劑型及規(guī)格：成分/組方：國內(nèi)首次批準(zhǔn)日期：新藥監(jiān)測期起止日：國內(nèi)上市日期：國際誕生日：重點(diǎn)監(jiān)測原因：新藥監(jiān)測期內(nèi)藥品、首次進(jìn)口五年內(nèi)藥、監(jiān)管部門要求實(shí)施省份：重點(diǎn)監(jiān)測（擬）開始日期：重點(diǎn)監(jiān)測結(jié)束日期：經(jīng)費(fèi)支持：總支出費(fèi)用：責(zé)任方相關(guān)信息：（企業(yè)名稱