金屬-有機(jī)框架材料在藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用

1、文獻(xiàn)綜述 專(zhuān)業(yè)：化學(xué)工程與技術(shù) 姓名：蘇方方 學(xué)號(hào)：3金屬-有機(jī)框架材料在藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用摘要：近年來(lái)，金屬-有機(jī)骨架材料(MOFs)作為一種新型多孔材料，由于具有晶體的有序結(jié)構(gòu)、可調(diào)孔道尺寸、高比表面積、結(jié)構(gòu)新穎并且具有潛在的優(yōu)良性能等特點(diǎn)，越來(lái)越引起人們的關(guān)注。MOFs 材料經(jīng)常被用在催化、氣體分離、藥物傳輸、影像和傳感、光電子和能量?jī)?chǔ)存等領(lǐng)域。本文以金屬-有機(jī)框架在藥物傳輸系統(tǒng)方面的應(yīng)用為重點(diǎn)進(jìn)行綜述，并對(duì)其未來(lái)的研究加以展望。關(guān)鍵詞：金屬-有機(jī)骨架材料(MOFs)、藥物傳輸、應(yīng)用金屬-有機(jī)框架( MOFs) 是指由金屬離子/團(tuán)簇與具有一定剛性的有機(jī)配體分子所形成的一維、 二維或三維

2、等多孔晶態(tài)化合物 。由于 MOFs 的孔道常可在脫除其客體溶劑分子后保持穩(wěn)定， 在 MOFs 材料的研究初期，將研究的重點(diǎn)主要集中在氣體吸附和對(duì)分子的自組裝過(guò)程的研究; 隨著對(duì)MOFs 研究的深入，研究的重點(diǎn)逐漸由氣體吸附擴(kuò)展到磁學(xué)、光學(xué)、分離科學(xué)、催化及藥物傳送等熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。目前， 制約藥物傳遞系統(tǒng)發(fā)展的困難之一就是載藥量低， 而 MOFs 由于具有高度的多孔性和其內(nèi)部的親水親油基團(tuán)，而實(shí)現(xiàn)較高的載藥量。此外，MOFs 可在非常廣的范圍內(nèi)選擇不同金屬離子與各種有機(jī)配體進(jìn)行絡(luò)合，因此，將其用于藥物載體時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)，設(shè)計(jì)出具有不同孔道結(jié)構(gòu)和化學(xué)特性的金屬有機(jī)骨架。這種材料與這種材料與其

3、他載體相比，除具有載藥量高外，還具有種類(lèi)多樣性、 結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)性與可調(diào)控性等優(yōu)點(diǎn)。1、 MOFs材料的基本特性MOFs又名配位聚合物或雜合化合物，是利用有機(jī)配體與金屬離子間的金屬配體的絡(luò)合作用自組裝形成的具有超分子微孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的類(lèi)沸石（有機(jī)沸石類(lèi)似物）材料。1.1多孔性MOFs 大多數(shù)都具有永久性的孔隙，孔徑約3.8-28.8nm，較小孔直徑的Cu2( PZDC )2( DPYG)與典型的沸石的直徑相當(dāng)，大孔直徑的代表性 MOFs是Zn4O( TPDC)。通過(guò)選擇適宜結(jié)構(gòu)和形狀的有機(jī)配體就可以控制合成的 MOFs 孔的結(jié)構(gòu)和大小，從而控制骨架的孔隙率和比表面積，得到適合于不同應(yīng)用要求的多孔材料。

4、1.2 有較大的比表面積藥物的載藥過(guò)程主要由載體的吸附性決定，表面積是吸附藥物總量的決定性因素。表面積大的載體利于容納大量藥物并可選擇性的包裹高劑量或低劑量的藥物。報(bào)道合成的晶體 Zn4O( BTB )2(MOF-177),比表面積4.5103 m2g 1，有超大空隙，能鍵合多環(huán)有機(jī)大分子。新一代多孔、大比表面積的 MOFs 將會(huì)有效提高載藥量，給現(xiàn)代載藥系統(tǒng)帶來(lái)新的方向。1.3 具有不飽和金屬配位點(diǎn)MOFs 在制備過(guò)程中，由于空間位阻等原因，金屬離子除了與大的有機(jī)配體配位以外，還會(huì)結(jié)合一些小的溶劑分子來(lái)滿足其配位數(shù)的要求，如水、乙醇、甲醇、DMF 等。另外，這些小分子有時(shí)還以弱相互作用( 多

5、為氫鍵) 的形式與有機(jī)配體結(jié)合。當(dāng)合成的 MOFs 在高真空下加熱一段時(shí)間后，這些小分子就會(huì)從骨架中排出，金屬離子的配位就成不飽和狀態(tài)，有機(jī)配體也具有了結(jié)合其它分子的能力，整個(gè)骨架就具有了堿性和酸性位。因此，排空了小分子物質(zhì)的 MOFs 就具有了催化或載藥等多種性能。1.4 結(jié)構(gòu)的多樣性金屬離子和有機(jī)配體配位能力的多樣性決定了MOFs 的結(jié)構(gòu)多樣性; MOFs 的結(jié)構(gòu)還受到很多因素的影響，選擇不同的制備條件也可能會(huì)獲得不同結(jié)構(gòu)的骨架; 因此，研究者們制備了各種各樣的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的 MOFs，如立正方體形、磚壁形、金剛石形、石英形、梯狀、格子形等結(jié)構(gòu)。從空間維數(shù)上看，MOFs以有一維、二維和三維結(jié)構(gòu)

6、，其中以二維和三維結(jié)構(gòu)居多。2、 MOFs 的制備羧酸以及含氮雜環(huán)配體與金屬離子的反應(yīng)活性很高，因此， MOFs 的合成多采用一步法， 將金屬離子和有機(jī)配體自組裝即成。常用的 MOFs 合成方法有兩種: 擴(kuò)散法和溶劑熱法。 2.1 擴(kuò)散法擴(kuò)散法是指將金屬鹽、 有機(jī)配體和溶劑按一定的比例混合成溶液置一小玻璃瓶中， 再將小瓶置一加入去質(zhì)子化溶劑的大瓶中，封住大瓶口，靜置一段時(shí)間后即有晶體生成。該法的優(yōu)點(diǎn)是條件溫和、 操作簡(jiǎn)單、 容易得到質(zhì)量較高的晶體用于測(cè)定; 缺點(diǎn)是過(guò)程耗時(shí)較長(zhǎng)。 2.2 溶劑熱法 溶劑熱法是指有機(jī)配體與金屬離子在溶劑中于適當(dāng)?shù)臏囟群妥陨鷫毫ο掳l(fā)生的配位反應(yīng)。該方法具有設(shè)備簡(jiǎn)單、

7、 晶體生長(zhǎng)完美等優(yōu)點(diǎn)，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。此外還有表面活性劑法1 、 模板法2 、 離子液體熱、 微波和超聲波等方法。目前，絕大多數(shù)文獻(xiàn)還是采用溶劑熱法3 ，且多采用芳香羧酸， 如吡啶二羧酸、對(duì)苯二甲酸，或咪唑、 三氮唑等具有共軛結(jié)構(gòu)的配體和過(guò)渡金屬( 主要為第一過(guò)渡金屬離子) 配位體進(jìn)行合成。反應(yīng)條件包括濃度、溫度、 pH 等對(duì) MOFs的組成和結(jié)構(gòu)有著重要的影響， 甚至可能在 MOFs 的形成過(guò)程中起到?jīng)Q定性的作用。3、MOFs 在載藥中的應(yīng)用用作藥物載體的材料首先需要滿足其在機(jī)體內(nèi)的低毒性，其次還要保證良好的生物兼容性。MOFs材料由于具有高的藥物負(fù)載量、生物兼容性以及功能多樣性，因此成

8、為可以廣泛應(yīng)用的藥物載體。法國(guó) Frey 研究小組4在2006年首次報(bào)道了 MIL-100 和 MIL-101作為藥物布洛芬載體的應(yīng)用，每克MOFs 材料分別可以負(fù)載0.347g和1.376g布洛芬，兩者的負(fù)載量的差異主要是由于材料的孔尺寸不同導(dǎo)致的。MIL-101 具有更大的五邊形和六邊形的孔徑，因而更適合布洛芬分子的進(jìn)入; 而 MIL-100的孔徑較小阻礙了藥物的進(jìn)入。MIL-100的起始緩釋時(shí)間為2 h，完全緩釋時(shí)間為3d，而MIL-101為8 h和6 d，優(yōu)于MIL-100。但由于材料的金屬中心為鉻元素，因此限制了它的應(yīng)用范圍，也許可以以MIL- 101( Fe) 作為替代，從而具有更

9、廣闊的應(yīng)用前景。2008年，他們5還報(bào)道了MIL- 53( Cr，F(xiàn)e) 作為布洛芬藥物載體的應(yīng)用，它們均可吸附 20% ( 質(zhì)量分?jǐn)?shù)) 布洛芬，表明負(fù)載藥物量與材料的金屬中心無(wú)關(guān)。在生理?xiàng)l件下，由于材料框架在高溫下的擴(kuò)展性使得材料的孔徑與藥物間進(jìn)行了最優(yōu)匹配與作用，因而不但滿足零級(jí)藥物釋放動(dòng)力學(xué)，并且藥物的完全緩釋時(shí)間也長(zhǎng)達(dá)3周，說(shuō)明 MIL-53表現(xiàn)出了良好的藥物負(fù)載性能。多數(shù) MOFs 材料的尺寸均不符合使藥物在生物機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)更好的運(yùn)輸?shù)囊螅?因此設(shè)計(jì)納米級(jí) MOFs 材料既可以滿足以上需求，又可以提高藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性能。2010年,制成了無(wú)毒的納米范圍的 Fe-MIL-100和

10、Fe- MIL-101-NH2等一系列鐵羧酸化物合成的MOFs，并應(yīng)用于載藥和成像6。在生物學(xué)應(yīng)用方面，為防止粒子間的相互聚集，將納米范圍的 MOFs粒子用多種聚合物包衣( 如 PEG) 。Fe-MIL-100經(jīng)過(guò)體37、7d 孵化后發(fā)生降解。Fe- MIL-100 在雌性小鼠的體外急性毒性試驗(yàn)中，最大劑量為 220 mgkg1 時(shí)表現(xiàn)為低毒。其低毒性為免疫和炎性反應(yīng)伴有的可逆行的體重增加， 并可在注射 13 個(gè)月內(nèi)自行恢復(fù)。兩親性抗腫瘤藥物白消安( Bu) 的載入是通過(guò)簡(jiǎn)單的浸泡法，即將 Fe-MIL-100浸泡在飽和的藥物溶液中，其載藥量高達(dá)25% ，并可避免毒性有機(jī)溶劑在化療中的使用，從

11、而降到了小劑量藥物產(chǎn)生的肝毒性。孔道中分子狀態(tài)的白消安的活性與未包裹的相同。用相似的方法，F(xiàn)e-MIL-100也可作為齊多夫定( AZT-TP) 、西多福韋( CDV) 和多柔比星( Doxo) 的載體材料并因其分子具有海綿狀而達(dá)到高載藥量。MIL-53 由于孔徑比 AZT-TP 小， 易產(chǎn)生突釋現(xiàn)象， 而AZT-TP、CDV 和 doxo 在 Fe-MIL-100中的釋放有顯著改善。在體外抗 HIV 實(shí)驗(yàn)中，與 200 nmolL 1 AZT 或AZT-TP 相比，包裹的 AZT-TP 表現(xiàn)出明顯的抗HIV 活性。在所有情況下，F(xiàn)e-MIL-100在載藥能力和控制藥物釋放能力方面勝過(guò)其他多孔

12、鐵羧酸類(lèi)MOFs。2009年，將Fe-MIL-101-NH2 用于載藥和成像，粒子中氨基組份的存在允許生物相關(guān)組份產(chǎn)生共價(jià)鍵的連接7 。其將含有 NH2 基功能團(tuán)的MIL-101( Fe) 納米粒子作為 ESCP( 順鉑的前藥) 前藥的載體，其最高載藥量達(dá)到 12.8% 。然而，這種納米粒子在37 的 PBS 緩沖液中不穩(wěn)定且降解過(guò)快，為控制藥物的釋放，在其外面包裹一層薄薄的硅層。由此，BODY 和 ESCP 的載藥粒子在37 的PBS 緩沖液中的半衰期分別降至 16、14 h，而未包衣的半衰期分別為2.5 h。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明其有效性與順鉑相同，對(duì)癌細(xì)胞 HT-29有一定的毒性。近年來(lái)，MO

13、Fs 在傳統(tǒng)的 MIL 系列基礎(chǔ)上，產(chǎn)生了多種新型結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)8 用溶劑熱法制備3 個(gè)同分異構(gòu)體的納米管網(wǎng)狀 MOFs 結(jié)構(gòu)Mg3 ( H2O) 4( 5-aip) 2 ( 5-Haip) 2 4DMA，并將5-氟尿嘧啶( 5-FU) 和布洛芬( IBU) 作為模型藥物， 其載藥量分別為 21.06% 、16.49% 。體外釋放性試驗(yàn)表明:載 5-FU 的載體在 6 h 內(nèi)最初的快速釋放率為83.8% ，IBU 在 8 h 內(nèi)的 釋放率為87.77% 。與MOFs( 如 MIL-53 和 MIL-1015c) 作為載體相比，具有更高的釋放速率。4、 展望金屬-有機(jī)框架作為一種新型的藥物載體， 在

14、生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。但尚存一些不足: 如生物相容性的不確定性; 制備過(guò)程中采用有機(jī)溶劑易造成殘留; 有的釋藥過(guò)程存在突釋現(xiàn)象; 影響載藥量的因素較多( 包括粒子的孔徑、 表面積和孔體積等不能精確控制等) ; 與其他載體材料相比， 還處于起步階段，目前研究多集中在體外，在體內(nèi)的研究還有待加強(qiáng)。參考文獻(xiàn)1 Taylor K， Jin A， Lin W Surfactant-assisted synthesis of nanoscale gadolinium metal-organic frameworks for potential multimodal imaging J .Ange

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