執(zhí)業(yè)藥師-皮質(zhì)激素.ppt

1、正確認(rèn)識(shí)與合理使用糖皮質(zhì)激素The accurate comprehension and application of glucocorticoids (GCs),重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室 孫文娟,概述,糖皮質(zhì)激素(GCs) 是強(qiáng)大的免疫抑制劑、抗炎藥。 也是“雙刃劍”：改變病理過(guò)程的同時(shí)，也會(huì) 導(dǎo)致新的病變。 對(duì)GCs的病理、生理作用認(rèn)識(shí)不夠或不恰當(dāng) 的使用，其不良后果將會(huì)超過(guò)原發(fā)病本身。,一、GCs的藥理作用、作用機(jī)制和對(duì)代謝及系統(tǒng)的影響,（一）、藥理作用和作用機(jī)制： 產(chǎn)生部位：腎上腺皮質(zhì)束狀帶,釋放調(diào)節(jié)：圖： HPA軸：下丘腦（CRH） 垂體（ACTH） 腎上腺（GCs）,作用： 生

2、理劑量：三大代謝，尤其糖代謝 超生理劑量：藥理作用： 強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎（抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克） 近年來(lái)有研究顯示GCs亦具有增強(qiáng)炎癥和免疫效應(yīng)與GCs的不良反應(yīng)有關(guān)。,作用機(jī)制：GCs與GCs受體結(jié)合作用于 轉(zhuǎn)錄過(guò)程 轉(zhuǎn)錄后抑制：是GCs的主要藥理作用。 轉(zhuǎn)錄后激活：是GCs的促炎作用相關(guān)。 GCs的促炎作用：促炎和刺激免疫功能，表 現(xiàn)：,促進(jìn)炎癥因子表達(dá)： 減少抑制因子的表達(dá)：,促進(jìn)白介素（IL）-1/Toll信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中IL-1/受體相關(guān)激酶（IRAK）表達(dá) 促進(jìn)趨化因子受體（CCR）如CCR1、CCR2基因表達(dá) 促進(jìn)補(bǔ)體中的促炎成分（C1q,C3、C5）及其受體基因表達(dá),C

3、1酯酶抑制物C1-INH、C4結(jié)合蛋白C4bp,影響免疫應(yīng)答：誘導(dǎo)天然免疫應(yīng)答：,增加Toll樣受體(TLR)4和(TLR)2表達(dá) 抑制抗原提呈細(xì)胞（PAC） 減少(TLR)3的表達(dá) 使宿主對(duì)病原體反應(yīng)增強(qiáng) 抑制獲得性然免疫應(yīng)答： 抑制抗原提呈細(xì)胞（PAC） 誘導(dǎo)生成Th3,（二）、對(duì)代謝和系統(tǒng)的影響,1糖代謝：升高血塘、降低糖耐量、導(dǎo)致激素性 糖尿病。 2蛋白質(zhì)代謝：減少合成、增加分解、導(dǎo)致負(fù)氮 平衡，增加尿鈣排泄。 低蛋白血癥、皮膚變薄、肌 肉萎縮、兒童生長(zhǎng)發(fā)育障 礙、骨質(zhì)疏松。 3脂肪代謝：促進(jìn)分解，某些部位合成增加 脂肪異常分布。 4水鹽代謝：,利尿：增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率。 潴鈉

4、、排鉀：與醛固酮結(jié)構(gòu)相似 高血鈉低血鉀。 5心血管系統(tǒng)： 功能增強(qiáng)：心肌收縮功能、傳導(dǎo)系統(tǒng)功 能、血管對(duì)兒茶酚胺的敏感 性，改善循環(huán)。 功能減弱：長(zhǎng)期大量應(yīng)用：心肌退行性變 和損害：心肌收縮力降低、心 功能不全。,6消化系統(tǒng)：增加胃蛋白酶分泌 胃、十二指腸潰瘍。 7血液系統(tǒng)：,紅細(xì)胞：延長(zhǎng)壽命。 中性粒細(xì)胞：外周血白細(xì)胞增加。 嗜酸粒細(xì)胞：抑制釋放、加速破壞。 淋巴組織和淋巴細(xì)胞：抑制淋巴組織增生、 溶解淋巴細(xì)胞。 巨核細(xì)胞：活躍。 血小板：數(shù)量增加。,8內(nèi)分泌系統(tǒng)：抑制HPA軸： 久用：腎上腺皮質(zhì)萎縮； 應(yīng)激：易發(fā)生腎上腺危象。,9中樞神經(jīng)系統(tǒng)：,解熱：阻止內(nèi)生致熱原對(duì)體溫調(diào)節(jié)中樞的作用。

5、降低顱內(nèi)壓：使顱內(nèi)血管通透性降低，減輕腦水腫。 中樞興奮：提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性： 欣快、多食、肥胖；失眠、精神癥狀 腦內(nèi)有GCs特異性受體。,10皮膚：長(zhǎng)期應(yīng)用：創(chuàng)口愈合延遲、痤 瘡、毛囊炎、皮膚變薄、毛細(xì) 血管擴(kuò)張。,二、GCs的效應(yīng)、劑量劃分及劑量換算（一）、GCs的效應(yīng)：見(jiàn)表1：,（二）、劑量的劃分：根據(jù)“基因組效應(yīng)”劃分，以潑尼松為例：見(jiàn)表2：,“超大劑量”：“非基因效應(yīng)”增強(qiáng)， 100mg/d和100mg/d療效有別; 對(duì)“沖擊療法”的爭(zhēng)議： 250mg/d潑尼松命名為“沖擊療法”是否合適，因?yàn)橛盟帞?shù)天就減量或停藥 此劑量的“非基因效應(yīng)”如何體現(xiàn)？,（三）、劑量換算：見(jiàn)表3：,三

6、、長(zhǎng)期應(yīng)用停藥后的不良反應(yīng)及應(yīng)用中存在的誤區(qū)：,（一）、不良反應(yīng) 1反跳現(xiàn)象： 2虛弱征群： 3應(yīng)激危象： 4其他常見(jiàn)的反應(yīng)：,醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥 激素性糖尿病 骨質(zhì)疏松和股骨頭無(wú)菌性壞死 肌無(wú)力（潑尼松10-20mg/d）和肌萎縮 電解質(zhì)紊亂 低蛋白血癥 誘發(fā)和加重感染（潑尼松0.3mg.kg.d）：尤其是真菌和結(jié)核菌。 誘發(fā)或加重消化道潰瘍（潑尼松0.3mg/d） 誘發(fā)精神癥狀（潑尼松30mg/d） 生長(zhǎng)抑制（潑尼松0.5mg.kg.d較輕） 眼部并發(fā)癥：青光眼、白內(nèi)障、真菌性角膜炎 致畸,注意認(rèn)真鑒別的情況： 應(yīng)用大劑量GCs數(shù)周或出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咳嗽癥狀：是原發(fā)病引起還是感染？ 接受大

7、劑量GCs特別是“地塞米松”治療數(shù)天后出現(xiàn)精神癥狀:是原發(fā)病腦累積還是GCs所致？ “可逆性腦后部白質(zhì)腦?。≧PLS）”GCs所致，易與紅斑狼瘡腦病混淆。,（二）、GCs應(yīng)用中的誤區(qū),1無(wú)指征地使用超大劑量和“沖擊療法”： 依據(jù)：臨床研究結(jié)果： 40年代：建議用GCS嚴(yán)重全身感染治療。 1951：Hahn等報(bào)道氫化可的松對(duì)嚴(yán)重全身感染有理想的治療作用。 1976年：Schumer等報(bào)道大劑量強(qiáng)的松龍和地塞米松可顯著降低感染性休克的病死率 90年代初研究發(fā)現(xiàn)：小劑量GCS可明顯改善血管活性藥物依賴性感染性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高逆轉(zhuǎn)率。,1995年：Lefering和Cronin經(jīng)過(guò)薈萃分

8、析不支持大劑量GCS嚴(yán)重全身感染治療 1998年：Bollaert等發(fā)表了重新評(píng)價(jià)GCS在嚴(yán)重全身感染治療中的研究報(bào)告：應(yīng)用小劑量GCS （氫化可的松100mg/次，1d3次，連用5d ），可顯著改善血管活性藥物依賴性感染性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高逆轉(zhuǎn)率（68%：21）。 2002年：Annane等報(bào)道小劑量（氫化可的松50mg，6h一次，聯(lián)合氫化可的松50g，每日一次）、長(zhǎng)療程（7d）補(bǔ)充CGS可以降低對(duì)血管活性藥物的依賴性和死亡率（比對(duì)照組降低50%）。,2004年：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）和Cochrane協(xié)作網(wǎng)等著名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)薈萃分析，結(jié)論：GCS的劑量

9、與存或率呈線性關(guān)系，少量、長(zhǎng)程GCS替代治療能降低死亡率。,新進(jìn)展：治療全身性感染由超大劑量和 “沖擊療法”轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧韯┝刻娲煼ā?理論依據(jù)： 感染性休克的病理生理變化中，功能性或相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（functional or relative adrenal insufficiency, RAI）和GCs抵抗綜合征（glucocorticosteroids resistance syndrom，GRS ）扮演著重要角色。,腎上腺皮質(zhì)激素的分泌量與病情的關(guān)系： 正常：276-552mol/d，（10-20mg/d） 血漿中皮質(zhì)醇有游離（10%）和結(jié)合（90%）二種形式。 應(yīng)激時(shí)（疼痛

10、、發(fā)熱、低血容量、外科手術(shù)）分泌增加，為正常的3-5倍，游離型為主，持續(xù)24-48小時(shí)。 如病因持續(xù)存在，其升高程度與疾病的嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性，皮質(zhì)醇濃度愈高，病情愈重，病死率亦愈高。,腎上腺皮質(zhì)功能測(cè)定方法： a.測(cè)定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度 b.ACTH刺激實(shí)驗(yàn)：基礎(chǔ)ACTH測(cè)定：反映 HPA軸的功能； 持續(xù)滴注ACTH2d：測(cè)定 血漿皮質(zhì)醇和17-羥皮 質(zhì)醇 ACTH正常10pmol/L,早晨8時(shí)最高，午后 4時(shí)逐漸降至最低。,表4：ACTH與腎上腺皮質(zhì)功能之關(guān)系：,HPA軸：下丘腦（CRH） 垂體（ACTH） 腎上腺（GCs）,.全身感染時(shí)外周GCs抵抗現(xiàn)象： 全身感染、急性呼吸窘迫癥（AR

11、DS）時(shí)，ACTH和皮質(zhì)醇的血漿濃度顯著增加，甚至可達(dá)正常的10倍，但患者的全身炎癥反應(yīng)并沒(méi)有顯著改善，皮質(zhì)醇的血漿濃度甚至與預(yù)后的關(guān)系呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，說(shuō)明GCs的保護(hù)作用未必有效，提示機(jī)體可能存在GCs抵抗現(xiàn)象（GRS）。,GCs抵抗的概念：以外周血淋巴細(xì)胞GR親和 力下降為特點(diǎn)，以高皮質(zhì) 醇血癥為主要表現(xiàn)的綜合 征。 GCs抵抗的原因：在高皮質(zhì)醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 上任何環(huán)節(jié)障礙都可導(dǎo)致 GCs抵抗現(xiàn)象（GRS）。,a.體前水平：皮質(zhì)醇在炎癥部位的轉(zhuǎn)運(yùn) 障礙和代謝障礙。 b.受體水平：GR數(shù)量減少 GR功能障礙 GR亞型改變： GR基因變異 是傳統(tǒng)疾病發(fā)生GCs抵抗的主要原因。,GR：具備與皮質(zhì)醇結(jié)

12、合的能力 GR：抑制或拮抗GR的活性,GCs抵抗的分類：原發(fā)性 是傳統(tǒng)疾病為主 繼發(fā)性 危重癥為主見(jiàn)表：,表6：GCs抵抗的分類、診斷及治療,功能性或相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（functional or relative adrenal insufficency，RAI） 概念：全身性感染和感染性休克時(shí)體內(nèi)高 濃度的皮質(zhì)醇仍然不足以代償全身 性炎癥反應(yīng)。,機(jī)制：a .GRS b .RAI：盡管炎癥時(shí)機(jī)體皮質(zhì)醇濃度 增加（可能已經(jīng)達(dá)到機(jī)體的 最大代償水平），但增加程 度仍落后于疾病的發(fā)展程 度，并且這種高水平的代償 不能有效而持續(xù)地保持 最終導(dǎo)致“代償不足” 或“代 償耗竭”. 這種繼發(fā)于嚴(yán)重疾

13、 病的腎上腺皮質(zhì)醇合成或分泌的非 正常狀態(tài)為RAI。,腎上腺皮質(zhì)功能不全的流行病學(xué)資料：表7：,危重患者發(fā)生RAI的原因： a.腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的破壞：炎癥、 感染或出血。 b.藥物不合理使用：依托咪酯、酮康唑 干擾GCS合成與代謝。,RAI的診斷：感染性休克患者給予足夠體 液復(fù)蘇及血管活性藥物治療 后，仍存在頑固性低血壓或 伴有不明原因的電解質(zhì)紊亂 （低鈉、高鉀、低血糖時(shí)） 應(yīng)考慮RAI的可能。,臨床上RAI最典型的表現(xiàn)： 治療無(wú)效的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 不明原因高熱,腎上腺皮質(zhì)功能不全的實(shí)驗(yàn)室檢查：圖3：,隨機(jī)皮質(zhì)醇測(cè)定,250g ACTH試驗(yàn),大于938nmol/L,497-938nmo

14、l/L,小于497-938nmol/L,RAI或PAI,GRS可能,max938nmol/L,max248nmol/L,增加激素用量？,激素替代治療,全身感染時(shí)GCS替代治療的理論基礎(chǔ)：,RAI的發(fā)病機(jī)理： a.感染時(shí)炎癥介質(zhì)濃度升高 皮質(zhì)醇與GR的親和力降低GCS抵抗。 b.抑制CRH和ACTH對(duì)垂體和腎上腺皮質(zhì)的刺激作 用，誘發(fā)RAI。 補(bǔ)充外源性GCS可以彌補(bǔ)周圍組織對(duì)GCS失去 的反應(yīng)能力，有助于機(jī)體恢復(fù)HPA軸的功能。 恢復(fù)腎上腺素能受體敏感性，改善血流動(dòng)力 學(xué)，提高機(jī)體的應(yīng)激能力。,感染性休克的GCS治療：,2004年之后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）和Co

15、chrane協(xié)作網(wǎng)先后發(fā)表了小劑量GCS替代治療系統(tǒng)綜述或會(huì)萃分析，觀點(diǎn)： GCS的劑量與存活率呈線性關(guān)系：劑量增加，則死亡風(fēng)險(xiǎn)增大。 少量且長(zhǎng)程的GCS替代治療能降低住院率和遠(yuǎn)期病死率。,2004發(fā)表的拯救全身性感染運(yùn)動(dòng)治療指南：,感染性休克不推薦使用大劑量GCS，每日氫化可的松的劑量不高于300mg（推薦級(jí)別：A級(jí)） 對(duì)于經(jīng)過(guò)足夠液體復(fù)蘇治療仍需升壓藥來(lái)維持血壓的感染性休克患者，推薦靜脈使用氫化可的松200300mg/d，分34次或持續(xù)給藥，共7d（推薦級(jí)別：C級(jí)）。 ACTH刺激試驗(yàn)有助于判斷感染性休克患者的腎上腺皮質(zhì)功能，但臨床醫(yī)生不應(yīng)該等待ACTH刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果再給予GCS治療（推薦級(jí)

16、別：B級(jí)）。 無(wú)休克的全身感染患者，不推薦使用GCS，但對(duì)于長(zhǎng)期服用GCS或有內(nèi)分泌疾病的患者，則繼續(xù)使用維持量或沖擊量（推薦級(jí)別：B級(jí)）。,注：現(xiàn)有證據(jù)表明，并非所有全身性感染患者均可接受小劑量GCS替代治療，該療法只適用于：,經(jīng)足夠液體復(fù)蘇治療仍需升壓藥來(lái)維持血流動(dòng) 力學(xué)穩(wěn)定的感染性休克患者。 經(jīng)ACTH刺激試驗(yàn)診斷為RAI的患者。 Annane：GCS替代治療對(duì)非RAI患者目前并無(wú)益處。,2治療“自身抗體”： 器官非特異性自身免疫性疾?。喝鏢LE中，器官非特異的自身抗體如抗核抗體和其中的 雙鏈DNA（ds-DNA）、sm、RNP和SS-A（R0）、SS-B（La）抗體等均是診斷疾病的標(biāo)志

17、，但其滴度與疾病的嚴(yán)重程度往往無(wú)相關(guān)性。 即使在器官特異性自身免疫性疾?。喝鏟V中，抗PV抗原（PVA）抗體是器官特異性的、致病性自身抗體，但其滴度與疾病的嚴(yán)重程度在某些情況下會(huì)呈無(wú)相關(guān)性。 在PV患者的某些正常親屬和與PV主要組織相溶性復(fù)合體（MHC）相匹配的正常人中也可檢測(cè)到PVA抗體（多為IgG1型）。,為追求抗體滴度降低和“轉(zhuǎn)陰”而一味加大GCS的劑量，其結(jié)果適得其反。所以： a “自身抗體陽(yáng)性”不是使用GCS的指征。 b “自身抗體陰性”也不是使用GCS的治療目標(biāo)。 c GCS的用量亦不能根據(jù)“自身抗體滴度”而定。,3重視皮膚表現(xiàn)，忽視系統(tǒng)影響： 雖然GCS可以改變炎癥的病理過(guò)程，縮短 病程，但長(zhǎng)期大劑量使用后會(huì)對(duì)各系統(tǒng)、各器官產(chǎn)生影響，尤其是引起病理改變。 在GCS使用前后均需要對(duì)患者的各器官尤其是心血管、消化道、內(nèi)分泌系統(tǒng)的狀況進(jìn)行了解，盡可能地減少并發(fā)癥，不留后遺癥。,4。GCs制劑選擇不當(dāng) 曲安西龍triamcinolone 倍他米松betamathasone 地塞米松dixamisone含氟，易引起“激素性肌病”，有肌炎的患者應(yīng)避免使用，以免當(dāng)肌力恢復(fù)不